本發(fā)明屬于藥物化學，具體涉及一種香豆素硒醚噻唑腙類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、活性氧(reactive?oxygen?species，ros)是在線粒體氧化代謝過程中以及細胞對外來生物、細胞因子和細菌入侵的反應(yīng)中產(chǎn)生的，包括超氧陰離子、羥基自由基、過氧化氫、單線態(tài)分子氧等。生理條件下，體內(nèi)ros的水平較低，在宿主防御與炎癥、細胞信號傳導等方面具有重要意義，但當機體遭受損害性刺激或是在疾病狀態(tài)時，大量ros會迅速生成并在體內(nèi)蓄積，當生成量超過機體自身的抗氧化能力時，就會引起氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激時產(chǎn)生的ros會導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、dna等生物大分子的損傷，進而導致各種慢性和退行性疾病，如衰老、白內(nèi)障、癌癥、類風濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、心血管和神經(jīng)退行性疾病。人體的抗氧化防御系統(tǒng)可以對抗氧化應(yīng)激，抗氧化防御系統(tǒng)包括酶類抗氧化劑(內(nèi)源性抗氧化劑，人體內(nèi)自然產(chǎn)生的)和非酶類抗氧化劑(外源性抗氧化劑，通過食物或補充劑從外部獲得)。髓過氧化物酶(myeloperoxidase，mpo)是血紅素過氧化物酶，為酶類抗氧化劑，主要由中性粒細胞分泌，它能特異性地催化生成強氧化劑次氯酸，進而清除有害物質(zhì)；然而，在氧化應(yīng)激時，mpo催化生成過量的次氯酸，可能會改變蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導致其功能喪失。流行病學研究表明，mpo通常被認為是炎癥和心血管疾病的生物標志物之一，這引起了藥物化學家對于設(shè)計開發(fā)mpo抑制劑的興趣。

2、只有內(nèi)源性抗氧化劑是不完整的，人體的抗氧化防御系統(tǒng)還需要外源性抗氧化劑?？寡趸瘎┳鳛橹委煾鞣N與生活方式有關(guān)的疾病的藥物，正變得越來越重要。香豆素又稱1,2-苯并吡喃酮，從天然植物中提取分離得到。香豆素及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，具有多種藥理活性，如抗癌、抗凝、抗病毒、抗炎、抗菌、抗真菌、抗血栓、抗氧化、抗阿爾茨海默病。臨床上已經(jīng)應(yīng)用的香豆素類藥物有抗凝血劑華法林和苯丙香豆素、利膽解痙藥羥甲香豆素、抗菌藥新生霉素等。天然化合物具有低毒性及多種生物活性，由于天然香豆素類化合物抗氧化活性較弱及其生物利用度較低等缺陷，使其臨床應(yīng)用受到限制。因此，在天然產(chǎn)物香豆素骨架結(jié)構(gòu)上進行結(jié)構(gòu)修飾，期望得到抗氧化活性和生物利用度較好的先導化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種香豆素硒醚噻唑腙類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明基于藥物設(shè)計拼接原理，設(shè)計合成了一系列香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，共8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物，8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物均具有較好的自由基清除能力，香豆素硒醚噻唑腙類衍生物主要通過pi-h作用和氫鍵作用力與髓過氧化物酶結(jié)合，具有成為髓過氧化物酶抑制劑的潛力。

2、本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。

3、本發(fā)明的第一個目的是提供一種香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，具有如式i所示的化學結(jié)構(gòu)式：

4、

5、其中，r選自取代或未取代的苯基，苯基的取代基選自c1-c4烷基、烷氧基、羥基或鹵素。

6、進一步的，苯基的取代基選自甲基、甲氧基、羥基、氯或氟。

7、進一步的，r選自苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基或4-氟苯基。

8、本發(fā)明的第二個目的是提供上述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，包括以下步驟：

9、將中間體2a和氨基硫脲溶于乙醇中進行加成縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入溴代苯乙酮類化合物進行hantzch成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后依次進行減壓抽濾、洗滌、干燥、結(jié)晶得到得到香豆素硒醚噻唑腙類化合物；合成反應(yīng)式如下所示：

10、

11、進一步的，中間體2a、氨基硫脲和乙醇的摩爾體積比為0.3mmol：0.6～0.9mmol：5～10ml，加成縮合反應(yīng)的溫度為80℃，時間為24h；氨基硫脲和溴代苯乙酮類化合物的摩爾比為1:1，hantzch成環(huán)反應(yīng)的溫度為80℃，時間為12h。

12、進一步的，所述中間體2a的制備方法，包括以下步驟：

13、將中間體1a和乙酰乙酸乙酯溶于乙醇中，加入哌啶后進行knoevenagel縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后依次進行減壓抽濾、洗滌、干燥、層析分離得到中間體2a；合成反應(yīng)式如下所示：

14、

15、進一步的，中間體1a、乙酰乙酸乙酯、哌啶和乙醇的摩爾體積比為1mmol：2.5～3mmol：0.1～0.2mmol：3ml，knoevenagel縮合反應(yīng)的溫度為80℃，時間為1h。

16、進一步的，所述中間體1a的的制備方法，包括以下步驟：

17、將水楊醛和二氧化硒溶于鹽酸中進行硒化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后依次過濾、洗滌、溶解重結(jié)晶得到中間體1a；合成反應(yīng)式如下所示：

18、

19、進一步的，水楊醛、二氧化硒和鹽酸的摩爾體積比為1.5mmol:0.5mmol:2ml；鹽酸的質(zhì)量濃度為36～38％，硒化反應(yīng)的溫度為80℃，時間為50h。

20、本發(fā)明的第三個目的是提供上述香豆素硒醚噻唑腙類衍生物在制備抗氧化藥物中的應(yīng)用，所述抗氧化藥物用于抑制髓過氧化物酶。

21、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下有益效果：

22、1、本發(fā)明基于藥物設(shè)計拼接原理，設(shè)計合成了一系列香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，共8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物；合成的8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物均具有較好的自由基清除能力，其中化合物3a、3e和3f對三種自由基的清除能力均強于陽性對照l-抗壞血酸。

23、2、本發(fā)明合成香豆素硒醚噻唑腙類衍生物主要通過pi-h作用和氫鍵作用力與髓過氧化物酶結(jié)合，具有成為髓過氧化物酶抑制劑的潛力。

技術(shù)特征：

1.一種香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，其特征在于，具有如式i所示的化學結(jié)構(gòu)式：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，其特征在于，苯基的取代基選自甲基、甲氧基、羥基、氯或氟。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，其特征在于，r選自苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基或4-氟苯基。

4.一種權(quán)利要求1-3任一項所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，中間體2a、氨基硫脲和乙醇的摩爾體積比為0.3mmol：0.6～0.9mmol：5～10ml，加成縮合反應(yīng)的溫度為80℃，時間為24h；氨基硫脲和溴代苯乙酮類化合物的摩爾比為1:1，hantzch成環(huán)反應(yīng)的溫度為80℃，時間為12h。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，所述中間體2a的制備方法，包括以下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，中間體1a、乙酰乙酸乙酯、哌啶和乙醇的摩爾體積比為1mmol：2.5～4mmol：0.1～0.2mmol：3ml，knoevenagel縮合反應(yīng)的溫度為80℃，時間為1h。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，所述中間體1a的的制備方法，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物的制備方法，其特征在于，水楊醛、二氧化硒和鹽酸的摩爾體積比為1.5mmol:0.5mmol:2ml；

10.一種權(quán)利要求1所述的香豆素硒醚噻唑腙類衍生物在制備抗氧化藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述抗氧化藥物用于抑制髓過氧化物酶。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種香豆素硒醚噻唑腙類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述香豆素硒醚噻唑腙類衍生物具有如式I所示的化學結(jié)構(gòu)式。本發(fā)明基于藥物設(shè)計拼接原理，設(shè)計合成了一系列香豆素硒醚噻唑腙類衍生物，共8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物，8個香豆素硒醚噻唑腙類化合物均具有較好的自由基清除能力，香豆素硒醚噻唑腙類衍生物主要通過pi?H作用和氫鍵作用力與髓過氧化物酶結(jié)合，具有成為髓過氧化物酶抑制劑的潛力。

技術(shù)研發(fā)人員：郭孟萍,吝婷婷,付磊清
受保護的技術(shù)使用者：宜春學院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26