本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及酰胺吡咯類化合物及其在藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、乙型肝炎病毒(hbv)屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續(xù)漸進(jìn)的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征——尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細(xì)胞的癌變。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球有20億人感染過hbv，約有3.5億的慢性感染者，每年大約有100萬人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular?carcinoma，hcc)。

2、目前對于慢性乙型肝炎(chronic?hepatitis?b，chb)的治療主要為抗病毒治療。干擾素α(ifn-α)和聚乙二醇化ifn-α及5種核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)用于臨床治療。干擾素是最早通過fda批準(zhǔn)的抗hbv藥物，其主要通過直接抗病毒作用及誘導(dǎo)機體的免疫反應(yīng)以達(dá)到清除病毒的效果，但因其應(yīng)答率低，具有多種副作用，價格昂貴且治療對象局限等原因，其應(yīng)用受到很多限制。核苷(酸)類藥物抗hbv共同點是特異性作用于病毒dna聚合酶，具有強大的抑制病毒復(fù)制的效果，患者對藥物的耐受性比干擾素好。但是核苷(酸)類藥物的廣泛長期使用，可誘導(dǎo)dna聚合酶突變形成耐藥性，導(dǎo)致耐藥株的不斷出現(xiàn)，使治療遠(yuǎn)不能達(dá)到理想療效。

3、因此，目前仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預(yù)防乙型肝炎的藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及新型酰胺吡咯類化合物和其在制備用于治療與預(yù)防hbv感染的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明涉及一種新型酰胺吡咯類化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，該類化合物具有較好的抗hbv活性和較小或基本無細(xì)胞毒性，并且該類化合物的溶解性好、穩(wěn)定性好、對肝藥酶基本無誘導(dǎo)作用和具有非常好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物可以有效抑制hbv感染，其在抗hbv方面有很好的應(yīng)用前景。

2、一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，

3、

4、其中，各r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r2和r3獨立地為氫、氘、f、cl、br、i、-cn、sf5、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、c1-4鹵代烷基、三氟甲氧基、甲氧基或乙氧基；

5、環(huán)a為

6、各r3a、r3b、r3c、r3d、r4a、r4b、r4c和r4d獨立地為氫、氘、f、cl、br、-cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)oc1-6烷基、氨基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或5-6個環(huán)原子組成的雜芳基，其中，所述的c3-6環(huán)烷基、c6-10芳基和5-6個環(huán)原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個rw2所取代；

7、各r2a、r2b、r2c、r2d和r6獨立地為-cn、-cooh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nhr6b、-c(＝o)r7a、-c(＝o)nhch2r7b或5-6個環(huán)原子組成的雜芳基，其中所述5-6個環(huán)原子組成的雜芳基未被取代或被1、2、3或4個rw3所取代；

8、各r6a和r6b獨立地為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或c1-4鹵代烷基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和c1-4鹵代烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個rw4所取代；

9、各r7a和r7b獨立地為n,n-二甲基氨基、5-6個環(huán)原子組成的雜芳基或5-6個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，其中所述5-6個環(huán)原子組成的雜芳基和5-6個環(huán)原子組成的雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個rw5所取代；

10、各r1a、r1b、r1、r4、ra和rb獨立地為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基或c1-4鹵代烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基正丙基、羥基正丁基或c1-4鹵代烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個rw6所取代；

11、l1為一個單鍵、-ch2nra-、-nrb-或-ch2chr6nra-，其中所述-ch2nra-中的ch2和-ch2chr6nra-中的ch2各自獨立地未被取代或被1或2個rw7所取代；

12、各rw2、rw3、rw4、rw5、rw6和rw7獨立地為氘、f、cl、br、-cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)oc1-6烷基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6烷氧基。

13、在一些實施例中，各r3a、r3b、r3c、r4a、r4b和r4c獨立地為氫、氘、f、cl、br、-cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)o甲基、c(＝o)o乙基、c(＝o)o正丙基、c(＝o)o異丙基、c(＝o)o正丁基、c(＝o)o異丁基、c(＝o)o仲丁基、c(＝o)o叔丁基、氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個rw2所取代，其中，各rw2具有本發(fā)明所述的含義。

14、在一些實施例中，各r2a、r2b、r2c、r2d和r6獨立地為-cn、-cooh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nhr6b、-c(＝o)r7a、-c(＝o)nhch2r7b、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中所述吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4個rw3所取代，其中，各rw3具有本發(fā)明所述的含義。

15、在一些實施例中，各r7a和r7b獨立地為n,n-二甲基氨基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中所述吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基未被取代或被1、2、3或4個rw5所取代，其中，各rw5具有本發(fā)明所述的含義。

16、在一些實施例中，各rw2、rw3、rw4、rw5、rw6和rw7獨立地為氘、f、cl、br、-cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)oc1-4烷基、氨基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基。

17、在一些實施例中，各rw2、rw3、rw4、rw5、rw6和rw7獨立地為氘、f、cl、br、-cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o異丙基、-c(＝o)o叔丁基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羧基c1-3烷基、2-丁氧基、-ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基或2-甲基-l-丙氧基。

18、在一些實施例中，本發(fā)明化合物包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

19、

20、

21、

22、

23、

24、

25、

26、

27、

28、

29、

30、

31、

32、

33、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。

34、另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物。在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含其它抗hbv藥物。

35、在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述其它抗hbv藥物包括hbv聚合酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、干擾素中的任意一種或多種。

36、在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述其它抗hbv藥物包括拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯，恩替卡韋、阿德福韋酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他濱、法普洛韋、干擾素、寶甘靈cp、因特芬、干擾素α-1b、干擾素α、干擾素α-2a、干擾素β-1a、干擾素α-2、白細(xì)胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干擾素α-2a、病毒唑、羅擾素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干擾素α-2b、左旋咪唑、丙帕鍺中的任意一種或多種。

37、在一些實施例中，本發(fā)明所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

38、另一方面，本發(fā)明還提供了所述化合物或所述藥物組合物在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途。

39、在一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

40、在另外一些實施方案中，本發(fā)明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝細(xì)胞癌變。

41、另一方面，本發(fā)明涉及所述的化合物或藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或減輕患者乙型肝炎疾病的藥物中的用途，包括給予有效治療劑量的本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物對患者進(jìn)行給藥。

42、本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防、治療或減輕患者h(yuǎn)bv病癥的方法，所述方法包含使用藥學(xué)上可接受的有效劑量的本發(fā)明的化合物對患者進(jìn)行給藥。

43、本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防、治療或減輕患者h(yuǎn)bv病癥的方法，所述方法包含使用藥學(xué)上可接受的有效劑量的含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物對患者進(jìn)行給藥。

44、本發(fā)明另一方面涉及使用一種本發(fā)明的化合物來制備用于預(yù)防或治療患者h(yuǎn)bv病癥，并減輕其嚴(yán)重程度的藥物的用途。

45、本發(fā)明另一方面涉及使用一種包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物來制備用于預(yù)防或治療患者h(yuǎn)bv病癥，并減輕其嚴(yán)重程度的藥物的用途。

46、本發(fā)明另一方面涉及所述的化合物或藥物組合物在制備抑制用于hbv感染藥物中的用途。

47、本發(fā)明另一方面涉及一種抑制hbv感染的方法，該方法包含將細(xì)胞與能有效抑制hbv的劑量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物接觸，該方法不涉及治療目的。另外一些實施例是，所述方法更進(jìn)一步地包含將細(xì)胞與其它抗hbv治療劑接觸。

48、本發(fā)明另一方面涉及對患者h(yuǎn)bv疾病的治療方法，該方法包含向需要治療的患者施用有效治療劑量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物。另外一些實施例是，所述方法更進(jìn)一步地包含向需要治療的患者施用有效治療劑量的其它抗hbv藥物。

49、本發(fā)明另一方面涉及一種抑制患者h(yuǎn)bv感染的方法，該方法包含向需要治療的患者施用有效治療劑量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物。另外一些實施例是，所述方法更進(jìn)一步地包含向需要治療的患者施用有效治療劑量的其它抗hbv藥物。

50、本發(fā)明另一方面涉及式(i)所述化合物的合成方法，包括如下步驟a：

51、化合物0或其鹽與化合物f進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式(i)所示化合物；

52、

53、其中，y為h、-ch2nhra、-nhrb或-ch2chr6nhra；

54、環(huán)a、r1、r2、r3、r4、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、ra、rb、r6和l1具有本發(fā)明所述的含義。

55、在一些實施例中，本發(fā)明所述的式(i)所述化合物的合成方法，其中，化合物0可以由以下步驟b得到：化合物0-1在酸性條件下脫保護得到化合物0或其鹽，

56、

57、其中，環(huán)a、y和l1具有本發(fā)明所述的含義，r0為保護基團，選自boc、cbz、fmoc、alloc或bn，r0與l1基團中的n連接；當(dāng)l1為一個單鍵時，則環(huán)a為在一些實施例中，本發(fā)明所述步驟b中的酸為有機酸或無機酸。在一些實施例中，本發(fā)明所述步驟b中的酸為鹽酸或者三氟乙酸等。

58、在一些實施例中，本發(fā)明所述的式(i)所述化合物的合成方法，其中，所述化合物0-1為化合物(a-4)所述式化合物(a-4)的合成方法包括如下步驟c：化合物(a-3)在ddq的條件下反應(yīng)，生成化合物(a-4)；

59、其中，r2c、r3c和r4c具有本發(fā)明所述的含義。

60、在一些實施例中，本發(fā)明所述的式(i)所述化合物的合成方法，其中，化合物(a-3)的合成方法包括如下步驟d：化合物(a-2)經(jīng)催化氫化反應(yīng)，再boc保護，生成化合物(a-3)；其中，r2c、r3c和r4c具有本發(fā)明所述的含義。在一些實施例中，本發(fā)明所述步驟d的催化氫化反應(yīng)條件為在h2和催化劑條件下進(jìn)行。

61、在一些實施例中，本發(fā)明所述的式(i)所述化合物的合成方法，其中，化合物(a-2)的合成方法包括如下步驟e：化合物(a-1)與疊氮化鈉反應(yīng)生成化合物(a-2)；其中，r2c、r3c和r4c具有本發(fā)明所述的含義。

62、本發(fā)明具有如下有益效果：1)本發(fā)明提供了一種新型的酰胺吡咯類化合物，該化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效抑制hbv感染，化合物對hbv具有較好的抑制活性，并且對細(xì)胞的毒性小；2)本發(fā)明合成方法新穎，產(chǎn)率高，合成步驟簡單易操作。