本發(fā)明涉及一種苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制劑及其制備方法、藥物組合物與醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、人體內(nèi)的酪氨酸磷酸化水平是由蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinase,ptk)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein?tyrosine?phosphatases,ptps)精準(zhǔn)調(diào)控的。ptk-ptp平衡紊亂會導(dǎo)致酪氨酸磷酸化異常進而引起多種人類疾病,包括癌癥、代謝綜合征和自身免疫疾病等。

2、淋巴特異性酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific?tyrosine?phosphatase,lyp)作為ptp家族中的重要成員,是t細胞免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)控因子,通常認(rèn)為是多種自身免疫病的誘發(fā)因素。近期研究表明lyp與腫瘤發(fā)生也密切相關(guān)。2007年首個lyp抑制劑i-c11被報道，后續(xù)有研究表明i-c11對白血病細胞有一定程度的抑制作用；近期報道的lyp抑制劑l-1證明具有抑制實體瘤生長的作用。

3、目前，有關(guān)lyp抑制劑的抗癌作用的研究較少、抑制劑的結(jié)構(gòu)及類型有限以及選擇性有待提高，因此開發(fā)選擇性lyp抑制劑，對于豐富lyp抑制劑結(jié)構(gòu)類型以及癌癥治療具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制劑及制備方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明進一步還提供該化合物的藥物組合物及醫(yī)藥用途。

3、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

4、一、苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制劑

5、一種苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制劑，是具有通式i結(jié)構(gòu)的化合物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

6、

7、通式i中，x代表碳原子，氮原子，氧原子；

8、通式i中，r1代表氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、被1-3個取代基取代或者未被取代的c1-c10烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷氧基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基c1-c6烷基、c5-c15芳基、c5-c15芳基c1-c6烷基、c5-c15芳基氧基、c5-c15芳基氧基c1-c6烷基，含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基c1-c6烷基，所述雜原子獨立地選自o、s、n或氧化的s或n；所述的取代基選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、縮醛；

9、通式i中，r2代表氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、被1-3個取代基取代或者未被取代的c1-c10烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷氧基、取代仲胺基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基c1-c6烷基、c5-c15芳基、c5-c15芳基c1-c6烷基、c5-c15芳基氧基、c5-c15芳基氧基c1-c6烷基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基c1-c6烷基，所述的取代基選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基c1-c6烷基、c5-c15芳基、c5-c15芳基c1-c6烷基、c5-c15芳基氧基、c5-c15芳基氧基c1-c6烷基，含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基c1-c6烷基，所述雜原子獨立地選自o、s、n或氧化的s或n；

10、通式i中，r3代表氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、c1-c10烷基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷氧基；

11、通式i中，r4代表氫原子、c1-c10烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷氧基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基c1-c6烷基、-(ch2)n1-ar、-(ch2)n1-ph-ar、-(ch2)n1-ph-o-(ch2)n2-ar；

12、nl代表0-4的整數(shù)；

13、n2代表0-4的整數(shù)；

14、ph代表苯基；

15、ar代表1-2個取代基取代或者未被取代的c5-c15芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基或含有1-4個雜原子環(huán)原子數(shù)為8-15的雙雜環(huán)芳基，所述的取代基選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、胍基、c1-c10烷基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷氧基，所述雜原子獨立地選自o、s、n或氧化的s或n；

16、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通式i中：

17、x代表碳原子，氮原子，氧原子；

18、r1代表氫原子，鹵素原子，硝基；

19、r2代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、c1-c6鹵烷基、c1-c6烷基氧基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、取代仲胺基、c5-c6單環(huán)芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基，所述的取代基選自鹵素原子、羥基、c1-c6烷基、環(huán)丙基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的單雜環(huán)基、c5-c6單環(huán)芳基、c5-c6單環(huán)芳基氧基c1-c6烷基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基c1-c6烷基，所述雜原子獨立地選自o、s、n或氧化的s或n；

20、r3代表氫原子、鹵素原子；

21、r4代表氫原子、c1-c6烷基、-(ch2)n1-ar、-(ch2)n1-ph-ar、-(ch2)n1-ph-o-(ch2)n2-ar；

22、nl代表0-4的整數(shù)；

23、n2代表0-4的整數(shù)；

24、ph代表苯基；

25、ar代表1-2個取代基取代或者未被取代的c5-c6單環(huán)芳基、含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)芳基，所述的取代基選自鹵素原子、氰基、c1-c6烷氧基，所述雜原子獨立地選自o、s、n或氧化的s或n；

26、根據(jù)本發(fā)明進一步優(yōu)選的，通式i中：

27、x代表碳原子、氮原子；

28、r1代表氫原子、氯原子、硝基；

29、r2代表氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、取代仲胺基、n-甲基哌嗪基、1-3個取代基取代或者未被取代的苯基、噻吩基；所述的取代基選自氯原子、羥基、環(huán)丙基、乙基，正己基、1,3-二氧戊基、苯基、嗎啉基乙基、苯氧基乙基；

30、r3代表氫原子、氟原子；

31、r4代表氫原子、甲基、異丁基，-(ch2)n1-ar、-(ch2)n1-ph-ar、-(ch2)n1-ph-o-(ch2)n2-ar；

32、nl代表0-3的整數(shù)；

33、n2代表0-3的整數(shù)；

34、ph代表苯基；

35、ar代表1-2個取代基取代或者未被取代的苯基、呋喃基，所述的取代基選自氯原子、溴原子、氟原子、氰基、甲氧基；

36、根據(jù)本發(fā)明，更進一步優(yōu)選的，通式i中：

37、x代表碳原子、氮原子；

38、r1代表氫原子、氯原子、硝基；

39、r2代表氯原子、氟原子、溴原子、羥基、取代仲胺基、苯基、噻吩基，所述的取代基選自正己基、嗎啉基乙基、苯氧基乙基；

40、r3代表氫原子、氟原子；

41、r4代表氫原子、甲基、異丁基、-(ch2)n1-ar、-(ch2)n1-ph-ar、-(ch2)n1-ph-o-(ch2)n2-ar；

42、nl代表1；

43、n2代表0或1；

44、ph代表苯基；

45、ar代表1-2個取代基取代或者未被取代的苯基、呋喃基，所述的取代基選自氯原子、溴原子、甲氧基；

46、上述通式i化合物，最優(yōu)選為如下之一：

47、5-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(32)

48、5-((4-氯-n-甲基苯基)磺胺基)苯并呋喃-2-羧酸(33)

49、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4氯苯基)磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(34)

50、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(35)

51、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-6-氯吡啶)-3-磺胺基)苯并呋喃-2-羧酸(36)

52、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-(噻吩-2-基)苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(37)

53、5-((4-氯-n-異丁基-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(38)

54、5-((n-芐基-4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(39)

55、5-((4-氯-n-((4'-氯-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(40)

56、5-((4-氯-n-((4'-甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(41)

57、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(42)

58、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-羥基-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(43)

59、5-((4-氯-3-硝基-n-(4-苯氧基芐基)苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(44)

60、5-((4-氯-n-((2'，3'-二氯-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(45)

61、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-溴苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(46)

62、5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(47)

63、5-(n-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺胺基)苯并呋喃-2-羧酸(48)

64、5-(n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(49)

65、5-(n-([1,1'-聯(lián)苯]-3-基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(50)

66、5-(n-((4'-氯-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺胺)苯并呋喃-2-羧酸(51)

67、5-(n-((4'-甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺胺)苯并呋喃-2-羧酸(52)

68、5-(n-(4-(呋喃-2-基)芐基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(53)

69、5-(n-(4-(芐氧基)芐基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺胺基)苯并呋喃-2-羧酸(54)

70、5-(n-(4-苯氧基芐基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-磺胺基)苯并呋喃-2-羧酸(55)

71、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-3'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯])-4-磺胺)苯并呋喃-2-羧酸(56)

72、5-((n-芐基-4-(己基氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(57)

73、5-((n-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-(己基氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(58)

74、5-((n-甲基-4-((2-嗎啉乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(59)

75、5-((n-芐基-3-硝基-4-((2-苯氧基乙基)氨基)苯基)磺酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(60)

76、5-((n-(3-溴芐基)-3-硝基-4-((2-苯氧基乙基)氨基)苯基)磺酰胺)苯并呋喃-2-羧酸(61)

77、以上優(yōu)選化合物，后面的括號內(nèi)的編號是對應(yīng)于下面反應(yīng)路線及表1中的化合物結(jié)構(gòu)的編號。

78、發(fā)明詳述

79、本文中所用的術(shù)語和定義含義如下：

80、本發(fā)明所述的“鹵素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；

81、本發(fā)明所述“c1-10烷基”指含有1～10個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，壬基和癸基。優(yōu)選c1-c6烷基，術(shù)語“c1-c6烷基”指上述實例中的含有1～6個碳原子的具體實例；

82、本發(fā)明所述的“c3-8環(huán)烷基”是指3～8個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基；

83、本發(fā)明所述“單雜環(huán)基”是指含有1-3個雜原子的環(huán)原子數(shù)為3-6的環(huán)狀烷基或烯基如：環(huán)氧乙烷基、二氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、2h-氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)丙烷基、3h-二氮雜環(huán)丙烯基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,2-二氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,2-二硫雜環(huán)丁烯基、氮雜環(huán)丁烷基、1,2-二氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁二烯基、1,2-二氮雜環(huán)丁烯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、二氫吡咯基、吡咯烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基、1,2-二硫雜環(huán)戊烯基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、咪唑基、4,5-二氫咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4,5-二氫吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4,5-二氫噁唑基、異噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻唑基、4,5-二氫噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、2h-吡喃基、2h-吡喃-2-酮基、3,4-二氫-2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫吡喃基、4h-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1,4-二氧雜環(huán)己二烯基、1,4-二硫雜環(huán)己二烯基、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-氧硫雜環(huán)己烷基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、2h-1,3-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、2h-1,4-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、5,6-二氫-4h-1,3-噁嗪基、嗎啉基、2h-1,3-噻嗪基、4h-1,3-噻嗪基、5,6-二氫-4h-1,3-噻嗪基、6h-1,3-噻嗪基、2h-1,4-噻嗪基、4h-1,4-噻嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、1,4-二氧雜環(huán)辛三烯基、氮雜環(huán)庚三烯基、1,2-二氮雜環(huán)庚三烯基、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯基、1,4-二氮雜環(huán)庚三烯基、氮雜環(huán)辛四烯基、1,4-二氫-1,4-二氮雜環(huán)辛三烯基等。優(yōu)選含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6的單雜環(huán)基；

84、本發(fā)明所述的“芳基”是指含有芳香環(huán)的取代基，如苯基或芐基，其可選地與環(huán)烷基稠合。優(yōu)選的芳基含有5-15個碳原子；

85、本發(fā)明所述的“雜芳基”是芳香雜環(huán)，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團。他們含有芳雜基含有一個或多個雜原子，優(yōu)選1-2個雜原子，所述雜原子獨立地選自o、s和n；

86、本發(fā)明所述的“芳基烷基”是指c1-c6亞烷基連接的芳基；

87、本發(fā)明所述的“烷氧基”、“芳基氧基”分別表示基團―o―烷基、―o―芳基；

88、本發(fā)明所述的“鹵烷基”表示被一個或多個鹵素原子取代的烷基；

89、本發(fā)明所述“0-4的整數(shù)”是指0、1、2、3、4；

90、本發(fā)明的通式i所示化合物可以通過公知的方法制成藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽是指式i所示化合物與酸或堿混合制成的鹽；

91、適宜的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成。具有代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、碳酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽(picrate)、三甲基乙酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及十一酸鹽；

92、堿加成鹽可在化合物的最后分離和純化過程中，通過使含有羧酸的部分與適當(dāng)?shù)膲A(如但不限于藥用可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)原位制備。藥用可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，如但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及非毒性季氨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等；

93、本文中的“立體異構(gòu)體”是指本發(fā)明化合物或其生理上的抗腫瘤化合物所有可能的立體異構(gòu)體的形式。除非特別指出，本發(fā)明中涉及的化合物的化學(xué)命名包括所有可能的立體化學(xué)形式的混合物，所屬混合物包含基本結(jié)構(gòu)分子的所有對映體和非對映體，以及基本純凈的化合物單個異構(gòu)體形式，即其中含有低于10％，優(yōu)選低于5％，特別是低于2％，最優(yōu)選低于1％的其它異構(gòu)體。本發(fā)明類肽化合物各種立體異構(gòu)體形式均明顯包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)；

94、通式i化合物還能以其它被保護的形式或抗腫瘤化合物的形式存在，這些形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，均應(yīng)該包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)；

95、如上所述的取代基自身還可被一個或多個取代基取代。這樣的取代基包括在c.hansch和a.leo,substituent?constants?for?correlation?analysis?in?chemistryand?biology(1979)中列出的那些取代基；優(yōu)選的取代基包括烷基、烯基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、氰基、鹵素、羧基、硫基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、亞氨基、羥烷基、芳基氧基、芳基烷基及其結(jié)合；

96、本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法制成任何藥物制劑，以口服、腸胃外、直腸或經(jīng)肺給藥等方式施用于需要這種治療的患者，用于口服給藥時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等，也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。用于直腸給藥時，可制成栓劑等。用于經(jīng)肺給藥時，可制成吸入劑或噴霧劑等；

97、本發(fā)明化合物的施用量和施用頻率可以根據(jù)臨床醫(yī)生或藥師的判斷考慮例如以下的一些因素而作出調(diào)整：患者的年齡、健康狀況和大小，以及待治療病征的嚴(yán)重性。一般而言，本發(fā)明化合物的總?cè)辗┝糠秶鸀槊刻旒s0.1至約2000mg，盡管必要時會有變化，這取決于治療目的、患者和施用途徑。在一個實施方案中，劑量為約1至約200mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給藥。在另一個實施方案中，劑量為約10至約2000mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給藥。在另一個實施方案中，劑量為約100至約2000mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給藥。在又另一個實施方案中，劑量為約500至約2000mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給藥。本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物或它們的前藥或異構(gòu)體與其它治療活性物質(zhì)聯(lián)合使用時，它們同時、分開或依次給藥，可制成單一給藥方式的藥物組合物。聯(lián)合使用的其它治療活性物質(zhì)的用藥量可基于臨床上所用的量，并可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當(dāng)選擇。對其它治療活性物質(zhì)的給藥形式?jīng)]有特殊限制，只要在給藥時將本發(fā)明的化合物和其它治療活性物質(zhì)組合即可。

98、“藥物組合物(pharmaceutical?co熔點osition)”是指含有治療上顯著量的活性藥劑的制備物，其以適于給予患者的形式被制備。因此，所述制備物不含有這樣量的任何一種組分或多種組分，即，適當(dāng)謹(jǐn)慎的醫(yī)療實施者發(fā)現(xiàn)所述制備物不適于給予普通對象。在許多情況下，這種藥物組合物是無菌制備物。

99、本發(fā)明中所涉及的“室溫”具體的溫度范圍是25-30℃。

100、二、苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制的制備方法

101、一種苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制的制備步驟：

102、5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯經(jīng)過鐵粉還原反應(yīng)生成中間體2，在吡啶的條件下中間體2與取代磺酰氯反應(yīng)制得中間體3-9，隨后在氫化鈉作用下中間體3-9與鹵代烴經(jīng)過n上烷基化反應(yīng)得到中間體10-31，最后在不同的脫乙酯保護反應(yīng)條件下得到終產(chǎn)物32-55；

103、中間體23與3-羥基苯硼酸經(jīng)過鈴木反應(yīng)得到終產(chǎn)物56；

104、中間體16-18與取代伯胺發(fā)生親核取代反應(yīng)，隨后在氫氧化鈉條件下脫乙酯保護得到終產(chǎn)物57-61；合成路線如下：

105、合成路線

106、

107、反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件：(a)鐵粉，氯化銨，乙醇，室溫；(b)取代磺酰氯，吡啶，室溫；(c)鹵代烴，氫化鈉，n,n-二甲基甲酰胺，室溫；(d)氫氧化鈉，水，四氫呋喃，室溫；(e)氫氧化鉀，叔丁醇，100℃；(f)3-羥基苯硼酸，四(三苯基膦鈀)，碳酸鉀，1,4-二氧六環(huán)，水，氮氣保護，加熱回流；(g)(i)取代伯胺，三乙胺，乙腈，加熱回流；(ii)氫氧化鈉，水，四氫呋喃，室溫；

108、所述的取代磺酰氯是對4-氯苯磺酰氯、5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯、6-氯吡啶磺酰氯、4-噻吩苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、對聯(lián)苯磺酰氯；所述的鹵代烴是碘甲烷、碘代異丁烷、溴芐、2-溴溴芐、4-苯基溴芐、3-苯基溴芐、4’-氯4-苯基溴芐、4’-甲氧基4-苯基溴芐、4-呋喃基溴芐、4-芐氧基溴芐、4-苯氧基溴芐；所述的取代伯胺是正己胺、n-(2-氨基乙基)嗎啉、2-苯氧基乙胺；

109、合成路線中目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)如下表1所示：

110、表1目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)

111、

112、

113、

114、所述化合物的具體操作步驟將在實施例中詳細說明。

115、本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對上述步驟進行變動以增加收率，他們可以根據(jù)本領(lǐng)域的基本知識設(shè)計合成路線，如選擇反應(yīng)物、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度，也可以通過使用各種保護基以避免副反應(yīng)的發(fā)生從而提高收率，這些常規(guī)的保護方法可以參見例如t.greenprotecting?groups?in?organic?synthesis。

116、三、苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制的應(yīng)用

117、本發(fā)明還提供了苯并呋喃類淋巴特異性酪氨酸磷酸酶抑制在制備預(yù)防或治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

118、此外，本發(fā)明還包括一種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含上述通式i的任一化合物，藥學(xué)上可接受的載體，任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

119、此外，本發(fā)明還包括一種適用于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包括上述通式i的任一化合物，藥學(xué)上可接受的載體，任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

120、一種藥物組合物，含有通式i的任一化合物，其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自靶向抗腫瘤藥物或者化療劑、單克隆抗體藥物、免疫細胞治療。

121、進行抑酶作用和體內(nèi)抗腫瘤作用兩方面測試來評價化合物的生物活性。

122、應(yīng)用比色法評價化合物對lyp抑制活性。在評價化合物體外抑制lyp活性時，將模擬底物對硝基苯磷酸二鈉鹽與lyp共孵育，使底物去磷酸基團變成黃色產(chǎn)物對硝基苯酚，其在堿性條件下于405nm處有最大吸光度。吸光強度與待測化合物的lyp抑制作用成比例，運用prismgraphpadsoftware處理數(shù)據(jù)進而計算不同目標(biāo)化合物lyp的抑制率和ic50值。

123、化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性研究以mc38腫瘤小鼠作為動物模型。將mc38細胞皮下注射到c57bl/6j小鼠進行造模，將化合物灌胃給藥中，通過比對加藥組與空白組腫瘤生長情況評價化合物的體內(nèi)抗癌作用。

124、體外抑酶實驗結(jié)果表明，本發(fā)明中超半數(shù)部分化合物具有較好的lyp抑制活性，ic50值小于20μm,其中化合物41、50、54和56的ic50值小于4μm。體內(nèi)抗腫瘤研究表明，相較于對照組化合物41和54給藥治療后能夠抑制mc38腫瘤生長。由此可見本發(fā)明中的部分化合物擁有較好的lyp抑制活性和體內(nèi)抗腫瘤活性，具有很大的開發(fā)前景，可用于指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)新型高效的淋巴特異性酪氨酸磷酸酶選擇性抑制劑和抗腫瘤活性分子。