本發(fā)明涉及一種雙核芳基鋨金屬配合物，還涉及上述雙核芳基鋨金屬配合物的合成方法以及用于制備抗癌藥物或抗癌藥物組分方面的應(yīng)用。

技術(shù)背景

金屬抗癌藥物在生物無機(jī)化學(xué)領(lǐng)域占據(jù)著重要的地位，其中鉑類藥物在臨床上的使用率已超過50％，其通過改變dna的空間結(jié)構(gòu)來抑制癌細(xì)胞的增殖，但是其抗藥性阻礙了該類藥物的臨床使用，除此之外，在治療過程中，鉑類藥物出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，例如：腎毒性、神經(jīng)毒性、血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥等。因此，研究新型抗癌藥物具有非常重要的意義。其中芳基釕、鋨金屬配合物被認(rèn)為是最有前景的非鉑類金屬抗癌藥物，它具有高活性，選擇性，多靶點(diǎn)，低耐藥性及低毒性等優(yōu)點(diǎn)。此外，鋨配合物還具有較慢的配體交換速率，較強(qiáng)的π-反饋?zhàn)饔煤妥孕壍礼詈献饔?，因此一種具有抗癌活性的鋨類金屬配合物的研究很有意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種雙核芳基鋨金屬配合物，具備該結(jié)構(gòu)的雙核芳基鋨金屬配合物具有很好的抗癌活性，同時(shí)對正常細(xì)胞僅有極低的副作用。

本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述雙核芳基鋨金屬配合物的合成方法，該方法工藝流程簡單、易于操作，且產(chǎn)率高。

本發(fā)明最后要解決的技術(shù)問題是提供上述雙核芳基鋨金屬配合物在用于制備抗癌藥物或抗癌藥物組分方面的應(yīng)用。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種雙核芳基鋨金屬配合物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中：r為對甲基異丙基苯或聯(lián)苯，x為cl^-、br^-或i^-中的一種，y為cl^-、br^-、i^-、cf3so3^-、bf4^-、no3^-、pf6^-、cf3coo^-或sbf6^-中的一種。

其中，該雙核芳基鋨金屬配合物具有碗狀結(jié)構(gòu)，且配合物中包含的陰離子可以調(diào)節(jié)其水溶性，即配合物中所含的陰離子種類不同，配合物的水溶性也不同。

上述雙核芳基鋨金屬配合物的合成方法，包括如下步驟：

步驟1，在惰性氣體氛圍下，將一定量的芳基鋨二聚體溶解于有機(jī)溶劑中，得到初始溶液；

步驟2，將1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體加入到步驟1的初始溶液中，于一定溫度下反應(yīng)一段時(shí)間，得到混合溶液；

步驟3，往步驟2的混合溶液中加入所需的陰離子鹽，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，然后過濾、濾液濃縮，粗產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)一步純化，即可得到雙核芳基鋨金屬配合物。

其中，所述芳基鋨二聚體為二氯芳基鋨二聚體、二溴芳基鋨二聚體或二碘芳基鋨二聚體。

其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一種或多種按任意比例混合的混合溶劑。

其中，芳基鋨二聚體和1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體的反應(yīng)摩爾比1∶20～10∶1。

其中，反應(yīng)時(shí)間為15～90℃，反應(yīng)時(shí)間為1～80h。

其中，所述陰離子鹽為nacl、agcf3so3、agno3、agbf4、agpf6、licf3coo、ki、lisbf6、libr或kbr。

上述雙核芳基鋨金屬配合物在用于制備抗癌藥物或制備抗癌藥物組分方面的應(yīng)用。

上述雙核芳基鋨金屬配合物在用于制備抗宮頸癌、乳腺癌、肝癌和肺癌藥物或制備抗宮頸癌、乳腺癌、肝癌和肺癌藥物組分方面的應(yīng)用。

本發(fā)明合成方法中1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體的制備方法如下：在氬氣環(huán)境下，將所需量的1，3-二碘苯、咪唑、氫氧化鉀和氧化亞銅溶解在二甲基亞砜(dmso)中，于120℃下反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后將混合液冷卻到室溫，再將冷卻后的混合液倒入體積比為1∶3的水和乙酸乙酯混合溶劑中，抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，柱層析純化后得到1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體。

本發(fā)明雙核芳基鋨金屬配合物合成方法的反應(yīng)鏈為：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)方案具有的有益效果為：

本發(fā)明制備方法工藝流程簡單、易于操作，產(chǎn)品收率高；制得的雙核芳基鋨金屬配合物具有良好的抗癌活性，能與dna發(fā)生作用，可應(yīng)用于制備抗癌藥物或抗癌藥物組分，該雙核芳基鋨金屬配合物對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞具有較高的選擇性，因此具有低毒副作用和較高的藥物研究價(jià)值。

附圖說明

圖1是實(shí)施例2制得的雙核芳基鋨金屬配合物2晶體結(jié)構(gòu)圖；

圖2是實(shí)施例1制得的雙核芳基鋨金屬配合物1與dna相互作用的圓二色譜圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明所要求的保護(hù)范圍并不局限于此。

實(shí)施例1

在氬氣氛圍下，將1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體(210.0mg，1mmol)加入到含有二氯聯(lián)苯鋨(ii)二聚體(83.1mg，0.1mmol)的100mlch2cl2、ch3cn與ch3oh混合溶液中，于室溫下(23～25℃)攪拌80小時(shí)后，再加入5ml含有nacl(58.4mg，1mmol)的甲醇溶液，將混合物料于室溫下(23～25℃)攪拌2小時(shí)后，過濾，濾液濃縮，粗產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)一步純化，得到雙核芳基鋨金屬配合物1，產(chǎn)率為82.1％。

元素分析：理論值(％)：os2(c24h20)(c24h20n8)cl4(h2o)2∶c，44.79；h，3.45；n，8.71；實(shí)驗(yàn)值：c，44.73；h，3.54；n，8.67。¹hnmr(dmso-d6，400mhz)：10.22(4h，s，him)，8.90(2h，s，hbz，1，3-bib)，7.96(4h，t，him)，7.71(4h，m，hbz，1，3-bib)，7.68(2h，m，hbz，1，3-bib)，7.67(4h，s，hbz，1，3-bib)，7.51(4h，s，hbz，p-bip)，7.35(6h，m，hbz，p-bip)，6.97(4h，d，j＝5.7hz，p-bip)，6.71(4h，t，j＝5.4hz，p-bip)，6.46(2h，t，j＝5.4hz，p-bip)。esi-ms(+)：理論值：[1-cl^-]⁺m/z：1215.7，實(shí)驗(yàn)值：m/z1217.0，理論值：[1-2cl^-]⁺m/z：590.0，實(shí)驗(yàn)值：m/z591.2。

實(shí)施例2

在氬氣氛圍下，將1，3-二(1h-咪唑-1-基)苯1，3-bib配體(105.0mg，0.05mmol)加入到含有二氯聯(lián)苯鋨(ii)二聚體(83.1mg，0.5mmol)的20mlch3cn溶液中，于40℃下攪拌50小時(shí)后，再加入5ml含有agcf3so3(257mg，1mmol)的甲醇溶液，將混合物料于室溫下(23～25℃)攪拌48小時(shí)后，過濾除去agcl沉淀，濾液濃縮，柱層析純化得到橙黃色固體(雙核芳基鋨金屬配合物2)，產(chǎn)率為60.2％，晶體結(jié)構(gòu)如圖1所示。

元素分析：理論值(％)os2(c24h20)(c24h20n8)cl2(cf3so3)2·(c2h6o)∶c40.97，h3.04，n7.35，實(shí)驗(yàn)值：c41.77，h3.07，n7.70。¹hnmr(dmso-d6，400mhz)：10.33(4h，s，him)，8.79(2h，s，hbz，1，3-bib)，7.92(4h，t，him)，7.75(4h，m，hbz，1，3-bib)，7.63(2h，m，hbz，1，3-bib)，7.64(4h，s，hbz，1，3-bib)，7.49(4h，s，hbz，p-bip)，7.34(6h，m，hbz，p-bip)，6.98(4h，d，j＝5.7hz，p-bip)，6.71(4h，t，j＝5.4hz，p-bip)，6.41(2h，t，j＝5.4hz，p-bip)。esi-ms(+)：理論值：[2-cf3so3^-]⁺m/z：1329.3，實(shí)驗(yàn)值：m/z1328.5，理論值：[2-2cf3so3^-]⁺m/z：590.0，實(shí)驗(yàn)值：m/z591.5。

表1為實(shí)施例2制得的雙核芳基鋨金屬配合物晶體的x-ray單晶衍射檢測數(shù)據(jù)。

表1晶體x-ray單晶衍射檢測數(shù)據(jù)表

本發(fā)明雙核芳基鋨金屬配合物用于制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用：

方法：mtt比色法，測定對人源癌細(xì)胞系(hela(宮頸癌)，mcf7(乳腺癌)，hepg2(肝細(xì)胞癌)，a549(非小細(xì)胞肺癌))在體外的抗癌活性和人正常細(xì)胞l02(肝細(xì)胞)在體外的毒副作用。hela，mcf7，hepg2，a549和l02細(xì)胞在具有10％胎牛血清和1％青霉素-鏈霉素溶液的dmem培養(yǎng)基中，37℃，5％co2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。將細(xì)胞以5000細(xì)胞/孔的初始密度接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，在培養(yǎng)24小時(shí)后移除培養(yǎng)基，作三組平行對比試驗(yàn)，在三組試驗(yàn)中分別加入相同濃度的配合物1、1，3-bib以及順鉑(cddp)，繼續(xù)孵育48h。之后，在每個(gè)孔中加入10μl，5mg/ml的mtt，孵育4h，最后除去培養(yǎng)基，加入150mldmso，并在eliasa(tecaninfinitem1000pro)酶標(biāo)儀上讀取490nm處的吸光度。

實(shí)施例1制得的雙核芳基鋨金屬配合物1的抗癌活性如表2所示。

表2為配合物1，1，3-bib以及順鉑(cddp)的ic50(μm)值

結(jié)果表明，配合物1對a549，hela，mcf-7和hepg2細(xì)胞系都表現(xiàn)出較好的抗癌活性，其中對hepg2和mcf7細(xì)胞的抗癌活性甚至超過了cddp，ic50值分別為14.2μm和7.4μm，同時(shí)配合物1表現(xiàn)出了對正常細(xì)胞(l02)的低損傷，ic50值＞100μm，側(cè)面反映了其低毒副作用和藥物研究價(jià)值。說明本發(fā)明配合物制備得到的抗癌藥物對癌細(xì)胞與正常細(xì)胞具有高選擇性。

本發(fā)明雙核芳基鋨金屬配合物與dna作用的應(yīng)用：

方法：圓二色譜法。通過cd光譜在pbs緩沖液(50mm，ph＝7.2)中研究配合物與ct-dna的相互作用。制備含有不同摩爾比的[配合物]/[ct-dna]的一系列樣品，并在37℃孵育24小時(shí)。ct-dna的初始濃度設(shè)定為100μm，配置[配合物]/[ct-dna]摩爾比為0.01-0.07不斷增加的一系列待測樣品。在1cm路徑的比色皿中記錄cd光譜，掃描范圍設(shè)置為200-350nm，掃描速率為100nm·min^-1，狹縫寬度為1nm。

實(shí)施例1制得的雙核芳基鋨金屬配合物1與dna的作用如圖2所示。

結(jié)果表明：隨著[配合物]/[ct-dna]摩爾比的增加，配合物1的正負(fù)信號強(qiáng)度逐漸降低但沒有發(fā)生移動(dòng)，負(fù)峰降低的程度大于正峰，其進(jìn)一步證實(shí)雙核芳基鋨金屬配合物可以結(jié)合ct-dna。負(fù)峰減弱表明配合物通過插入模式與ct-dna相互作用使dna解旋，因?yàn)榉肿拥暮唵螠喜劢Y(jié)合和靜電相互作用對基本堆積和螺旋性幾乎沒有影響；微弱的正峰減弱表明發(fā)生了微弱的堿基堆積作用。此外，雙核芳基鋨金屬配合物可以誘導(dǎo)dna鏈之間的dna錯(cuò)位，影響其生物功能，如復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，但不同于由氮芥和鉑抗腫瘤藥物引起的交聯(lián)效應(yīng)。

顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無需也無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。