本發(fā)明涉及匹莫苯丹的制備。

背景技術(shù)：

匹莫苯丹(pimobendan)(商品名為vetmedin)是由德國boehringeringelheim公司研制開發(fā),于1994年首次在日本上市的一種具有血管擴張作用的強心藥,屬于磷酸二酯酶抑制劑,臨床上主要用于心衰病的治療。該化合物是具有鈣敏化作用及iii型磷酸酶抑制劑作用的強心擴張劑,作用機理區(qū)別于傳統(tǒng)的強心藥,其正性肌力效應(yīng)主要歸因于增強心肌收縮蛋白對ca²⁺的敏感性和對磷酸二酯酶iii(pdeiii)的抑制作用,是第一個上市的鈣敏化劑類藥物。研究表明,該藥具有較強的血管擴張作用以及抗血小板聚集作用,幾乎無副作用,也可治療慢性心功能不全和狹心癥,還可預(yù)防和治療動脈血栓癥。另外,大量臨床試驗還表明,心力衰竭患者長期口服方式服用匹莫苯丹可有效改善運動耐受性及生活品質(zhì)。匹莫苯丹的化學(xué)名為:4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-噠嗪酮,具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

目前公開報道的制備匹莫苯丹的專利文獻較多。早在1982年austel等人(us4361563)第一次報道了以氯苯為起始原料的合成路線，經(jīng)付-克?；磻?yīng)、硝化反應(yīng)、羰基的α位溴化、丙二酸酯親核取代、koh水解、加熱脫羧、氨化、酯化、對甲氧基苯甲酰氯酰化、水合肼環(huán)合、氫化、環(huán)合等步驟完成了匹莫苯丹的全合成。該路線步驟長(共12步反應(yīng))，且該路線存在氨化反應(yīng)需高壓釜、溴化時需用腐蝕性很強的液溴等缺點，因此工業(yè)化生產(chǎn)受到局限。相關(guān)合成路線如下所示：

樸日陽和段永熙等人(中國藥物化學(xué)雜志，1994,4,41)開發(fā)了以乙酰苯胺為原料的合成路線。該路線通過付-克?；磻?yīng)、mannich反應(yīng)、季胺鹽化、氰化取代、硝化等10步反應(yīng)完成了匹莫苯丹的合成。雖然該路線相比us4361563路線有所縮短，但是由于反應(yīng)過程中涉及到使用劇毒的kcn，因而不適用于放大生產(chǎn)。樸日陽等報道的工藝具體合成路線如下所示：

王思思等人(中國藥物化學(xué)雜志，1997,7,185)綜合了專利us4361563和樸日陽等人的工藝，報道了以乙酰苯胺為原料，通過付-克?；磻?yīng)、溴代反應(yīng)、丙二酸二乙酯親核取代反應(yīng)等9步反應(yīng)制備匹莫苯丹的合成路線。該路線雖然步驟有所縮短，但是由于反應(yīng)過程中不僅同樣涉及到使用液溴等腐蝕性強的試劑,而且使用高危險的nah，因而工業(yè)化生產(chǎn)同樣受到局限。該工藝具體合成路線如下所示：

許佑君等人(合成化學(xué)，1999,7,194)報道了一條合成匹莫苯丹的路線。該路線同樣使用乙酰苯胺作為起始原料，首先通過和3-氯-2-甲基丙酰氯進行付-克酰基化反應(yīng)，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙?；?乙酰苯胺，后者再經(jīng)過氰基取代反應(yīng)、硝化反應(yīng)、zn/nh4cl還原反應(yīng)等實現(xiàn)匹莫苯丹的合成。該路線雖然合成步驟短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商業(yè)化不易大量采購、且反應(yīng)過程中同樣涉及到使用劇毒的kcn,因而工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。該工藝具體合成路線如下所示：

綜合上述已公開報道的合成匹莫苯丹的方法，us4361563專利、樸日陽等報道的合成路線、王思思等報道的合成路線以及許佑君等報道的合成路線分別使用了工業(yè)上大量使用受到局限的br2,kcn,nah/br2等，而且都涉及到硝化反應(yīng)的實施，這些路線并不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。為此，開發(fā)一條適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的匹莫苯丹合成路線對于匹莫苯丹藥物的產(chǎn)業(yè)化尤其重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的關(guān)鍵在于新開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)匹莫苯丹的方法，合成路線如下所示：

第一步涉及5-(2-鹵代丙?；?-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(式i)和丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iii)；

式i的x¹為cl,br。

式ii的r¹為me,et。

式iii的r¹為me,et。

第一步反應(yīng)所使用的堿包括k2co3,na2co3,cs2co3,t-buok，lihmds,nahmds,lda等；

第一步反應(yīng)所使用的溶劑包括thf,dmf，dioxane,ch3cn、dmso等。

第二步為2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iii)在pocl3或pobr3作用下發(fā)生鹵代反應(yīng)生成2-(1-(2-鹵代-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iv)。

第二步的反應(yīng)溶劑包括甲苯、苯、乙酸乙酯、thf、或者直接使用pocl3、pobr3同時作為溶劑和反應(yīng)試劑進行。

第三步為2-(1-(2-鹵代-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iv)在pd催化劑條件下和對甲氧基苯基硼酸或4-甲氧基苯硼酸頻那醇酯發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式v)的制備。

式v的r¹為me,et。

第三步反應(yīng)所使用的pd催化劑包括pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2、pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)·ch2cl2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3和(t-bu3p)2pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐基丙酮；oac表示醋酸根；

第三步反應(yīng)所使用的溶劑包括i-proh、苯、thf、乙二醇二甲醚、ch3cn、nmp、dioxane、甲苯、etoh和dmf中的一種或多種；

第三步反應(yīng)所使用的堿包括nahco3、kf、khco3、k2co3、na2co3、et3n、csf、cs2co3、naoh、koh、lioh、(ⁱpr)2net、et3n和k3po4中的一種或多種；

第四步反應(yīng)為2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式v)在無機堿的作用下發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)。

第四步反應(yīng)所使用的堿包括naoh、lioh、koh、csoh等。

第四步反應(yīng)所使用的溶劑包括etoh、meoh、thf、dmf、ch3cn、i-proh中的一種或這些溶劑和水組成的混合溶劑。

第五步反應(yīng)為2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)在加熱條件下進行脫羧反應(yīng)，得到4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)；

第五步反應(yīng)所使用的溶劑包括dmf、dmso、ch3cn、nmp、phoph等；

第五步反應(yīng)的溫度為80-150℃；

第六步反應(yīng)為4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)和水合肼反應(yīng)，得到匹莫苯丹化合物。

第六步反應(yīng)的溶劑包括meoh、etoh、thf、ch3cn等。

本發(fā)明描述的匹莫苯丹的制備工藝，步驟短，不涉及到工業(yè)上大量使用受到局限的br2,kcn,nah等危險和劇毒試劑,操作簡單，反應(yīng)條件溫和，工業(yè)化生產(chǎn)具有明顯的優(yōu)勢。

具體實施方式

通過下面的實施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。

實施例

1.制備2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式iii)(r¹＝me)

氮氣保護下，叔丁醇鉀(150g,1338mmol)加入至反應(yīng)瓶中，然后無水dmso(600ml)加入，體系室溫攪拌10min。丙二酸二甲酯(120g,908mmol)分10次小心加入到反應(yīng)體系中，加入時注意保持反應(yīng)體系溫度不超過40℃。加入完畢后體系攪拌20min。然后，化合物式i(x¹＝cl)(202g,899mmol)分次加入，加入過程中保持反應(yīng)體系溫度不超過40℃，加入完畢后體系攪拌反應(yīng)至tlc顯示反應(yīng)原料式i化合物(x¹＝cl)消失。體系緩慢加入h2o(2000ml)淬滅反應(yīng)，然后加入冰醋酸小心調(diào)節(jié)體系ph至6-7之間。體系加入ch2cl2(3×1500ml)萃取，合并的有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×1000ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑得化合物式iii(r¹＝me)(262g,粗品),該粗品沒有進一步純化，直接用于下一步反應(yīng))。

2.制備2-(1-(2-氯-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式iv)(r¹＝me，x²＝cl)

實施例1所得的式iii化合物(r¹＝me)粗品(262g)溶于無水甲苯(2000ml)中，體系冰鹽浴降溫至0-5℃，然后氮氣保護下通過滴液漏斗緩慢滴加pocl3(450ml),加入完畢后體系緩慢加熱至回流反應(yīng)2小時至tlc點板跟蹤式iii化合物消失。體系緩慢降溫至50℃左右，然后小心減壓脫除溶劑和未反應(yīng)完全的pocl3。向殘余物中加入ch2cl2(1000ml)和h2o(500ml),攪拌10min后體系小心加入飽和nahco3調(diào)節(jié)體系ph至6.5左右。分出有機相，水相加入ch2cl2(2×500ml)萃取。合并有機相，有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×500ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑后得黃褐色粗品。該粗品使用etoac/庚烷體系重結(jié)晶得到化合物式iv(r¹＝me，x²＝cl)(227g,兩步收率75％)。

3.制備2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式iii)(r¹＝et)

氮氣保護下，cs2co3(120g,368mmol)加入至反應(yīng)瓶中，然后dmf(150ml)加入，體系室溫攪拌10min。丙二酸二乙酯(20g,125mmol)加入到反應(yīng)體系中。加入完畢后體系攪拌30min。然后，化合物式i(x1＝br)(33.5g,124.5mmol)加入，加入完畢后體系升溫至80℃反應(yīng)過夜。體系緩慢降溫，然后減壓脫除有機溶劑。殘余物加入h2o(800ml)和ch2cl2(500ml)。體系充分?jǐn)嚢韬蠓殖鲇袡C相，水相ch2cl2(2×300ml)萃取兩次，合并有機相，有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×300ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑得化合物式iii(r1＝et)(38.3g,粗品),該粗品沒有進一步純化，直接用于下一步反應(yīng))。

4.制備2-(1-(2-溴-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式iv)(r1＝et，x2＝br)

氮氣保護下，實施例3所得的式iii化合物(r1＝et)粗品(38.3g)溶于thf(100ml)中，體系冰鹽浴降溫至0-5℃，然后氮氣保護下通過滴液漏斗緩慢滴加pobr3(26ml),加入完畢后體系緩慢加熱至回流反應(yīng)2小時至tlc點板跟蹤式iii化合物消失。體系緩慢降溫，然后小心加熱減壓脫除溶劑和未反應(yīng)完全的pobr3。向殘余物中加入ch2cl2(200ml)和h2o(200ml),攪拌10min后體系小心加入飽和nahco3調(diào)節(jié)體系ph至6.5左右。分出有機相，水相加入ch2cl2(2×150ml)萃取。合并有機相，有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×150ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑后得褐色粗品。該粗品使用etoac/庚烷體系重結(jié)晶兩次得到化合物式iv(r1＝et，x2＝br)(30.6g,兩步收率59.8％)。

5.制備2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式v)(r1＝me)

反應(yīng)瓶中加入化合物式iv(實施例2產(chǎn)品)(r¹＝me,x²＝cl)(125g,370mmol)和k2co3(153.5g,1110.6mmol,3.0eq),氮氣保護下加入dioxane(5.0l)和dmf(1.5l)。加入完畢后體系攪拌下室溫抽真空脫氣1小時(去除氧氣)，然后氮氣保護下向反應(yīng)體系中加入對甲氧基苯基硼酸(84.5g,556mmol,1.5eq)和pd(pph3)4(43g,37.2mmol,0.1eq)。加入完畢后體系使用氮氣置換3次。體系加熱至80℃反應(yīng)6小時，然后自然降溫至室溫。體系減壓脫除溶劑，殘余物加入ch2cl2(1500ml)劇烈攪拌2小時，過濾，固體收集后使用ch2cl2(500ml)劇烈攪拌洗滌2小時，然后再次過濾。合并兩次過濾的濾液，分別加入h2o(500ml)洗滌、飽和食鹽水(500ml)洗滌，有機相使用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫除溶劑，殘余物使用甲醇/庚烷精制純化，得化合物式v(r¹＝me)(112g,73.8％)。

6.制備2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式v)(r1＝et)

反應(yīng)瓶中加入化合物式iv(實施例4產(chǎn)品)(r¹＝et)(28g,68mmol)和(ⁱpr)2net(22.0g,170mmol,2.5eq),氮氣保護下加入dmf(1.0l)。加入完畢后體系攪拌下室溫抽真空脫氣1小時(去除氧氣)，然后氮氣保護下向反應(yīng)體系中加入4-甲氧基苯硼酸頻那醇酯(19.1g,81.6mmol,1.2eq)和pdcl2(dppf).ch2cl2(2.8g,3.43mmol,0.05eq)。加入完畢后體系使用氮氣置換3次。體系加熱至100℃反應(yīng)12小時，然后自然降溫至室溫。體系減壓脫除溶劑，殘余物加入ch2cl2(500ml)和h2o(200ml),攪拌后分出有機相，水相加入ch2cl2(2×100ml)萃取。合并有機相，有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×150ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑后使用乙醇/庚烷精制純化，得化合物式v(r¹＝et)(20.3g,68.2％)。

7.制備2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)

實施例5所制備的化合物式v(r1＝me)(95g,231mmol)溶于etoh(150ml)中，然后向體系中加入naoh的水溶液(37gnaoh溶于520mlh2o中,4.0eq)。加入完畢后，體系室溫攪拌過夜。體系50℃小心減壓除去乙醇溶劑，殘余的水溶液使用3mhcl調(diào)節(jié)體系ph值至1.0-1.5。體系加入etoac萃取(3×500ml),有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×300ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑后得化合物式vi(83.8g),不需純化，直接用于下一步。

8.制備4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)

實施例7所制備的化合物式vi(83.8g)溶于dmf(150ml)中，體系緩慢升溫至130-140℃，保溫反應(yīng)3小時。體系自然降溫，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀高真空減壓脫除有機溶劑。所得殘余物為式vii的化合物(72.1g)不需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

9.制備匹莫苯丹

向?qū)嵤├?所制備的化合物式vii(72.1g)中直接加入乙醇etoh(250ml)和水合肼(120ml),加入完畢后體系緩慢升溫回流12小時。體系自然降溫，然后高真空減壓脫除有機溶劑和未反應(yīng)完全的水合肼。向殘余物中加入dmf(250ml),緩慢升溫攪拌至溶清，然后向溶清體系中緩慢滴加h2o(250ml),滴加完畢后攪拌1小時，體系降溫至60℃，布氏漏斗過濾，所得固體干燥后即為匹莫苯丹(51.6g，三步總收率為67％)。

10.制備2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)

實施例6所制備的化合物式v(r1＝et)(15g,34.2mmol)溶于thf(50ml)中，然后向體系中加入csoh的水溶液(11.3gcsoh溶于200mlh2o中,2.2eq)。加入完畢后，體系室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后，體系使用6mhcl小心調(diào)節(jié)體系ph值至1-1.5之間，然后加入etoac萃取(3×100ml),有機相使用飽和食鹽水洗滌2次(2×60ml),無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑后得化合物式vi(14.3g),不需純化，直接用于下一步。

11.制備4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)

實施例10所制備的化合物式vi(14.3g)溶于nmp(40ml)中，體系緩慢升溫至130-140℃，保溫反應(yīng)3小時。體系自然降溫，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀高真空減壓脫除有機溶劑。所得殘余物為式vii的化合物(13.5g)不需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

12.制備匹莫苯丹

向?qū)嵤├?1所制備的化合物式vii(13.5g)中直接加入ch3cn(50ml)和水合肼(25ml),加入完畢后體系緩慢升溫回流12小時。體系自然降溫，然后高真空減壓脫除有機溶劑和未反應(yīng)完全的水合肼。向殘余物中加入dmf(50ml),緩慢升溫攪拌至溶清，然后向溶清體系緩慢滴加h2o(50ml),滴加完畢后攪拌1小時，體系降溫至60℃，布氏漏斗過濾，所得固體經(jīng)過干燥后即為匹莫苯丹(7.10g,三步總收率為62.1％)。