本發(fā)明屬于治療胃病的藥物領(lǐng)域，特別涉及一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物和制備方法。
背景技術(shù)：
：艾普拉唑(ilaprazole)，分子式為c19h18n4o2s，化學名：5-(1-氫-吡咯-1-基)-2[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基-亞磺?；?1-氫-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)屬于苯并咪唑類，是治療包括胃、十二指腸潰瘍、反流性或腐蝕性食管炎等的強效藥。與其他質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑等相比，具有半衰期長、抑酸效果強和治療無個體差異等優(yōu)勢，該化合物及其鈉鹽穩(wěn)定性差，為了提高該化合物的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)研究出了多種該化合物及其鈉鹽的晶型，例如cn101687878a公開了艾普拉唑的a、b、e、f、i晶型及其制備方法，cn103172618a公開了艾普拉唑的m晶型，又如cn102746275a公開了一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，又如cn105461692a公開了一種艾普拉唑鈉的c晶型，等。雖然現(xiàn)有技術(shù)公開了多種艾普拉唑及其鈉鹽的晶型，但是以上公開的晶型穩(wěn)定性仍較差，且目前上市的艾普拉唑粉針劑或腸溶片劑，易吸濕，穩(wěn)定性差。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物和制備方法，該右旋艾普拉唑鈉化合物的穩(wěn)定性顯著提高。本發(fā)明具體方案如下：本發(fā)明提供一種右旋艾普拉唑鈉化合物，該化合物以2θ角度表示的x-射線衍射在6.2°、15.4°、17.1°、27.5°處有特征峰。進一步的改進，該化合物以2θ角度表示的x-射線衍射還在12.9°、16.2°、19.1°、23.7°、32.6°、36.3°處有特征峰。本發(fā)明另一方面提供一種制劑，該制劑為凍干粉或腸溶片，所述化合物和輔料的重量份數(shù)比為1:10-50。進一步的改進，該制劑為腸溶片，其中，輔料包括如下重量份的各成分：本發(fā)明在輔料中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯酮作為填充劑和粘合劑，使腸溶片易于成型和分劑量，本發(fā)明在輔料中加入羥丙甲纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯和檸檬酸三乙酯作為腸溶包衣液，起到增加腸溶片穩(wěn)定性的作用。進一步的改進，輔料還包括重量份數(shù)為1.5-2.5份的緩釋材料。進一步的改進，緩釋材料包括如下重量份的各成分：聚甘油脂酸酯0.8-1季氨基甲基丙烯酸脂共聚物0.7-1.5。進一步的改進，該腸溶片各成分的重量份數(shù)如下：本發(fā)明另一方面提供了右旋艾普拉唑鈉化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：1)將1g右旋艾普拉唑鈉溶于體積比為10:1.5‐2.5的丙酮和乙醇混合物，在200r/min轉(zhuǎn)速下攪拌混合，分液，減壓濃縮至干；2)向步驟1)所得的濃縮后的混合物中加入5‐10ml正丁醇，然后再緩慢滴加2‐4ml濃度為0.01mol/l的碳酸氫鈉，靜置，析晶。本發(fā)明另一方面還提供了腸溶片的制備方法，該方法包括如下步驟：s1：將右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎過篩后加入到濕法制粒機中攪拌，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物；s2：在步驟s1獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物中加入聚乙烯吡咯酮并用水潤濕，在濕法制粒機中混合均勻，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物軟材；s3：將步驟s2獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物軟材，用擠出機制得長條形物料，將該長條形物料加入到顆粒搖擺機中制粒、整粒，再用壓片機壓片，得右旋艾普拉唑鈉化合物片；s4：將羥丙甲纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯和檸檬酸三乙酯在配漿罐中混合均勻，獲得腸溶包衣液，將腸溶包衣液噴入步驟s3獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物片，干燥后獲得右旋艾普拉唑鈉化合物包衣片；s5：將聚甘油脂酸酯和季氨基甲基丙烯酸脂共聚物放在配漿罐中混合均勻，獲得緩釋包衣液，將緩釋包衣液噴入步驟s4中獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物包衣片，干燥后獲得右旋艾普拉唑鈉化合物緩釋腸溶片。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供一種右旋艾普拉唑鈉化合物，該化合物具有新的結(jié)晶形式，其穩(wěn)定性較現(xiàn)有艾普拉唑鈉的晶型形式顯著提高；此外，本發(fā)明還提供了包括右旋艾普拉唑鈉化合物的腸溶片，該腸溶片具有穩(wěn)定性高、緩釋等效果，療效優(yōu)于現(xiàn)有的右旋愛普拉唑鈉的其他劑型。附圖說明圖1為右旋艾普拉唑鈉化合物的x-射線衍射圖；圖2為腸溶片的體外釋放曲線圖。具體實施例方式實施例1一種右旋艾普拉唑鈉化合物該化合物以2θ表示的x-射線衍射在6.2°、15.4°、17.1°、27.5°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對強度如下所示：實施例2一種右旋艾普拉唑鈉化合物該化合物以2θ表示的x-射線衍射在6.2°、12.9°、15.4°、16.2°、17.1°、19.1°、23.7°、27.5°、32.6°、36.3°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對強度如下所示：2θ相對強度(％)6.2°59.912.9°27.915.4°10016.2°20.317.1°52.819.1°23.323.7°21.527.5°89.432.6°23.936.3°27.5實施例3腸溶片腸溶片各成分的用量為：實施例4腸溶片腸溶片各成分的用量為：制備方法：s1：將1g右旋艾普拉唑鈉化合物和40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎過篩后加入到濕法制粒機中攪拌，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物；s2：在步驟s1獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物中加入0.5聚乙烯吡咯酮并用水潤濕，在濕法制粒機中混合均勻，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物軟材；s3：將步驟s2獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物軟材，用擠出機制得長條形物料，將長條形物料加入到顆粒搖擺機中制粒、整粒，再用壓片機壓片，得右旋艾普拉唑鈉化合物片；s4：將2g羥丙甲纖維素酞酸酯、0.9g單硬脂酸甘油酯和0.2g檸檬酸三乙酯在配漿罐中混合均勻，獲得腸溶包衣液，將腸溶包衣液噴入步驟s3獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物片，干燥后獲得右旋艾普拉唑鈉化合物腸溶片。實施例5腸溶片腸溶片各成分的用量為：實施例6腸溶片腸溶片各成分的用量為：實施例7腸溶片腸溶片各成分的用量為：制備方法：s1：將1.45g右旋艾普拉唑鈉化合物和38g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎過篩后加入到濕法制粒機中攪拌，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物；s2：在步驟s1獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物中加入0.4g聚乙烯吡咯酮并用水潤濕，在濕法制粒機中混合均勻，獲得右旋艾普拉唑鈉化合物軟材；s3：將步驟s2獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物軟材，用擠出機制得長條形物料，將長條形物料加入到顆粒搖擺機中制粒、整粒，再用壓片機壓片，得右旋艾普拉唑鈉化合物片；s4：將1.8g羥丙甲纖維素酞酸酯、0.8g單硬脂酸甘油酯和0.15g檸檬酸三乙酯在配漿罐中混合均勻，獲得腸溶包衣液，將腸溶包衣液噴入步驟s3獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物片，干燥后獲得右旋艾普拉唑鈉化合物包衣片；s5：將0.95g聚甘油脂酸酯和1.4g季氨基甲基丙烯酸脂共聚物放在配漿罐中混合均勻，獲得緩釋包衣液，將緩釋包衣液噴入步驟s4中獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物包衣片，干燥后獲得右旋艾普拉唑鈉化合物緩釋腸溶片。對照例1腸溶片腸溶片各成分的用量為：按照實施例4的方法制備。對照例2腸溶片腸溶片各成分的用量為：按照實施例4的方法制備。對照例3腸溶片腸溶片各成分的用量為：按照實施例4的方法制備。對照例4腸溶片腸溶片各成分的用量為：按照實施例7的方法制備。對照例5腸溶片腸溶片各成分的用量為：按照實施例7的方法制備。實驗例1化合物穩(wěn)定性實驗以下通過對比實驗來說明本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)中的艾普拉唑鈉晶型的穩(wěn)定性和體外釋藥的差異。1.高溫影響因素實驗分別取實施例2及對照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在溫度60℃，相對濕度75％的條件下放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表1。表1高溫影響因素實驗結(jié)果結(jié)果表明，本發(fā)明提供的實施例2在高溫條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對照例4和對照例5小，且明顯好于對照例1-3。2.高濕影響因素實驗分別取實施例2及對照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在溫度25℃，相對濕度92.5％的條件下放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表2。表2高濕影響因素實驗結(jié)果結(jié)果表明，本發(fā)明提供的實施例2在高濕條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對照例4和對照例5小，且明顯好于對照例1-3。3.強光影響因素實驗分別取實施例2及對照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在照度為4000-5000lx的日光燈的光照箱內(nèi)放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表3。表3強光影響因素實驗結(jié)果結(jié)果表明，本發(fā)明提供的實施例2在強光條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對照例4和對照例5小，且明顯好于對照例1-3。實驗例2腸溶片穩(wěn)定性實驗1加速試驗取本發(fā)明實施例3、實施例7及對照例1、2和3的腸溶片，均在40℃±2℃下，相對濕度為75％±5％的條件下放置6個月，在試驗期間1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按2015版《中國藥典》中的規(guī)定，檢測腸溶片的性狀、右旋艾普拉唑鈉的含量(標示量％)、有關(guān)物質(zhì)(％，總雜)，結(jié)果見表4。表4腸溶片的加速試驗結(jié)果從表中可看出本發(fā)明實施例3和實施例7所提供的腸溶片，經(jīng)加速試驗結(jié)果可知，放置6個月后，所述腸溶片的性狀、含右旋艾普拉唑鈉的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化；而對照例1-3的腸溶片放置6個月后，腸溶片發(fā)黃，且右旋艾普拉唑鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)顯著升高；表明本發(fā)明的腸溶片與對照例1-3相比，穩(wěn)定性顯著提高，而實施例7的穩(wěn)定性高于實施例3。1.2長期試驗取本發(fā)明實施例3、實施例7及對照例1-3的腸溶片，均于溫度25℃±2℃下，相對濕度為60％±10％的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月取樣，檢測腸溶片的性狀、右旋艾普拉唑鈉的含量(標示量％)及有關(guān)物質(zhì)(％，總雜)，結(jié)果見表5。表5腸溶片的長期試驗結(jié)果從表中可看出本發(fā)明實施例3和實施例7所提供的腸溶片，經(jīng)長期試驗結(jié)果可知，放置24個月后，所述腸溶片的性狀、含右旋艾普拉唑鈉的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化；而對照例1-3的腸溶片放置24個月后，腸溶片發(fā)黃，并且右旋艾普拉唑鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)升高,表明本發(fā)明的腸溶片與對照例1-3的腸溶片相比，穩(wěn)定性顯著提高。實驗例3體外釋放度測定試驗藥物釋放度檢測:參照2015版《中國藥典》附錄xixd體外藥物釋放度檢查。分別取以上實施例5-7和對照例4-5的腸溶片，置藥物溶出儀中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分別取樣，用高效液相色譜法檢測溶出百分率，并計算藥物的累積釋放百分率，結(jié)果見圖2。從圖中可以看出對照例4-5的腸溶片在1小時內(nèi)突釋較高，累積釋藥率偏低，而實施例5-7的腸溶片突釋較低，累積釋藥率高于對照例4-5，藥物在24h內(nèi)緩慢釋放，且實施例7的緩釋效果好于實施例5-6。當前第1頁12