專利名稱：艾普拉唑鈉的組合藥物及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及艾普拉唑鈉的組合藥物及其制備工藝。
背景技術：
胃和十二指腸黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蝕的完善機制，但是當有幽 門螺桿菌及非留體抗炎藥物對其損害時，導致消化性潰瘍病發(fā)生。澳大利亞學者Warren和 Marshall揭示這病因，并有吐受體拮抗劑治療藥物有效地治療，22年后，兩人而獲2005年 諾貝爾醫(yī)學獎。上世紀80年代，又有質子泵抑制劑藥物用于治療消化性潰瘍病，比吐抑制 劑治療作用更強大和持久。艾普拉唑鈉就是典型的代表藥物，目前是治療消化性潰瘍病的 一線首選藥物之一。但是，現(xiàn)有技術的艾普拉唑鈉凍干針劑，制劑生產中還是采用活性炭 脫熱原工藝，導致活性炭微小粒子、重金屬離子都殘留在藥液中，靜脈滴注時帶入人體血液 中，帶來藥物性對身體的損害，而且本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，活性炭吸附藥液中的熱原并不徹底， 原因是一是大多數(shù)的藥廠采用活性炭加入重量為藥液體積的0. 08%以下；二是活性炭本 身沒有除熱原活化。本研究還發(fā)現(xiàn)，活性炭帶來的重金屬離子、鐵離子對藥物有氧化危害； 現(xiàn)有技術制備的凍干針劑輔賦形劑采用低分子右旋糖酐-40，此物質對人體有過敏作用，有 的人在滴了數(shù)滴低分子右旋糖酐-40輸液后，便產生過敏反應，用作艾普拉唑鈉的賦形劑 的低分子右旋糖酐-40量已達到過敏的最小量，還有一般采用甘露醇作賦形劑的骨架，甘 露醇對血管有刺激不良反應；現(xiàn)有技術的艾普拉唑鈉制備，沒有保艾普拉唑鈉在制造、儲存 運輸、使用過程及進入體內的氧化及過氧化、光氧化引起的該藥物的不良反應。

發(fā)明內容
為了克服現(xiàn)有技術制備的艾普拉唑鈉制劑的缺陷，本發(fā)明提供一種艾普拉唑鈉的 組合藥物及其制備工藝。一 .本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉5-10還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物25-35甘草酸二銨45-55一 .制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液。7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。三.本發(fā)明的艾普拉唑鈉組合藥物的優(yōu)勢有1.以甘草酸銨作賦形劑代替現(xiàn)有技術的以低分子右旋糖酐-40作賦形劑，既根除 了低分子右旋糖酐-40的過敏反應，還帶來了甘草酸銨可治艾普拉唑引起的谷丙轉氨酶升 高的慢性肝炎，其與硫普羅寧組合作用減輕艾普拉唑鈉對肝臟損害的作用。2.加入還原劑還原型谷胱甘肽的保護作用，可大大消除艾普拉唑鈉在體外及體內 的光氧化、氧化、過氧化帶來的不良反應。還原型谷胱甘肽與硫普羅寧組合還有抗艾普拉唑 鈉的藥物過敏作用及促進被艾普拉唑鈉損害肝細胞再生作用。3.采用經除過熱原及水分的活性炭加量到0. 的技術除熱原，改進傳統(tǒng)的活 性炭除熱原工藝，并經調藥液PH值7. 8-8. 0使重金屬離子、高價鐵離子沉淀完全，再經 0. 05 μ m孔徑的膜濾過除去重金屬離子、高價鐵離子、活性炭微小粒子；再經截留分子量 2000D的超濾膜濾過，截留分子量為2000D以上熱原分子片段殘留物質，本研究發(fā)現(xiàn)，這些 物質不被活性炭完全吸附并且同樣有熱原作用，若直接用超濾膜截留而不用活性炭吸附熱 原，則要按若干級分子量截留超濾，費時藥品有重染菌危險，本發(fā)明工藝使藥物內在品質及 大提高。4.所有組分都是成真溶液后冷凍干燥后的固體都是分子狀態(tài)均勻分散體系，制成 口服制劑，各組分的含量均勻度比傳統(tǒng)包衣混合及高速攪拌濕混工藝等要提高20%。無菌 級別和凍干針劑同級。因此本發(fā)明的組合物輔料科學配方及發(fā)明的制備良好工藝，可作為 弱堿性或中性主藥的組合物藥的水針制劑、凍干制劑、腸溶片和膠囊、噴霧劑規(guī)范的輔料組 分配方及規(guī)范的制備工藝。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉5還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物20甘草酸二銨50制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；
2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液。7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。實施例2 本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉10還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物30甘草酸二銨60制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。實施例3 本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合
艾普拉唑鈉5還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物30甘草酸二銨50制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。實施例4 本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉10還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物20甘草酸二銨60制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。實施例5 本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉8還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1 10 組合物26甘草酸二銨57制備工藝1.用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、 還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步制備組合物藥液，按艾普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；8.或將第5步制備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠。應健康，性別不限，要注明動物的種系及合格證號碼。各組大鼠10只， 大鼠體重200-250g。2.模型及方法2. 1乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物選擇大鼠，實驗前禁食M小時，自由飲水， 在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔 內加冰乙酸0. 2ml, 1. 5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后正常飲食，第二天隨 機設立對照組與給藥組。連續(xù)給藥15天。解剖取出胃并用甲醛固定，測量潰瘍面積，各組 間進行比較。2.2幽門結扎型胃潰瘍模型大鼠，雌雄兼用，隨機分組，動物禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入 甲醛溶液8ml，將胃浸入福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數(shù)前胃部潰瘍 面積。實施例試驗結果實施例1試驗結果
權利要求
1.本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，其特征是，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉5-10還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比
1 10組合物25-35甘草酸二銨45-55制備工藝(1)用艾普拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把艾普拉唑鈉、還原 型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸二銨溶解完全；(2)用經過180°C干熱除原的活性炭加入第1步制備的組合藥物藥液中，活性炭加入重 量與藥液體積比為0. 1% ；(3)組合藥物藥液在121°C濕熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；(4)滅菌濾過后的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；(5)用8%鹽酸溶液調pH值6.8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；
2.依權利要求1所述艾普拉唑鈉組合藥物，其特征是，按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑 量，無菌分裝制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液；
3.依權利要求1所述艾普拉唑組合藥物，其特征是或將第( 步制備組合物藥液，按艾 普拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規(guī)冷凍干 燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、軋蓋，制得艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；
4.依權利要求1所述艾普拉唑鈉組合藥物，其特征是，或將第(5)步制備組合藥物藥 液，無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按 常規(guī)制備艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑；
5.依權利要求1所述艾普拉唑鈉組合藥物，其特征是，用于治療胃潰瘍的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉組合藥物，其特征是，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉5-10；還原型谷胱甘肽與硫普羅寧重量比1∶10組合物25-35；甘草酸二銨45-55；還提供制備工藝；按藥劑學允許的艾普拉唑鈉劑量，分別制成艾普拉唑鈉組合藥物注射液、艾普拉唑鈉組合藥物的凍干針劑、艾普拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠囊、噴霧劑等劑型的藥物制劑；用于治療胃潰瘍。
文檔編號A61P1/04GK102058593SQ20101060745
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權日2010年12月27日
發(fā)明者吳贛英, 蔡海德 申請人:吳贛英