本發(fā)明涉及一種d-甘露醇alpha晶型的制備方法，具體是以穩(wěn)定的d-甘露醇beta晶型為原料，采用反溶析結(jié)晶的方法制備alpha晶型，屬于藥物多晶型制備、提純及控制領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

多晶型是同一物質(zhì)可以形成不同結(jié)構(gòu)晶體的一種現(xiàn)象，廣泛存在于固態(tài)有機(jī)藥物中，據(jù)統(tǒng)計(jì)市售80％的藥物中存在多晶型現(xiàn)象。同一藥物的不同晶型在溶解度、熱容、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形態(tài)等理化性質(zhì)方面有顯著差異，這不僅會(huì)影響產(chǎn)品后期的加工性能，更重要的是還會(huì)引起藥物的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度等的質(zhì)量差異，進(jìn)而一定程度上影響藥物的療效和安全性。藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為藥品質(zhì)量日?？刂萍靶滤巹┬驮O(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成部分。d-甘露醇(c6h14o6)是一種天然的六元糖醇，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域，可用作腎病的治療藥；醫(yī)藥生產(chǎn)上也常被用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑；在食品工業(yè)中可作為脫水劑、甜味劑使用。目前已確定d-甘露醇存在三種無(wú)水晶型：delta、alpha、beta，其中beta晶型為穩(wěn)定晶型，alpha、delta為介穩(wěn)晶型。

目前d-甘露醇alpha晶型主要以市售d-甘露醇beta晶型為原料來(lái)制備，主要的方法有：熔融結(jié)晶法、蒸發(fā)結(jié)晶法、鹽析結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法等。熔融結(jié)晶法不需要加入溶劑，操作溫度低，但其降溫速度不好控制，能耗高，連續(xù)化操作比較困難；蒸發(fā)結(jié)晶法操作簡(jiǎn)單，但結(jié)晶速度緩慢，溶劑有毒性，對(duì)環(huán)境污染大；鹽析結(jié)晶法結(jié)晶溫度低，能耗低，但需要額外的回收設(shè)備來(lái)進(jìn)行母液和鹽析劑的回收；冷卻結(jié)晶法能耗小，操作簡(jiǎn)單，但冷卻速度及溫度均勻程度不好控制。d-甘露醇存在三種無(wú)水晶型，生產(chǎn)中常常得到三種晶型的混合物，純凈的單一介穩(wěn)晶型較難得到。隨著藥物多晶型研究的進(jìn)展，一種產(chǎn)物晶型純凈，操作簡(jiǎn)單，能耗低的d-甘露醇alpha晶型生產(chǎn)方法的研究具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)當(dāng)前d-甘露醇alpha晶型的制備工藝復(fù)雜、過(guò)程不穩(wěn)定、產(chǎn)品晶型不純、污染環(huán)境，且連續(xù)化操作困難等不足，提供了一種d-甘露醇alpha晶型的制備方法。該方法首次采用反溶析結(jié)晶法，以市售d-甘露醇beta晶型為原料，以無(wú)水乙醇為溶析劑，通過(guò)控制結(jié)晶溫度、攪拌速率、溶液初始濃度及滴加時(shí)間等因素，制得d-甘露醇alpha晶型。該方法操作簡(jiǎn)單、設(shè)備簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、能耗低，并且能穩(wěn)定得到純凈的alpha晶型產(chǎn)品，無(wú)水乙醇作為溶析劑綠色無(wú)污染。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種d-甘露醇alpha晶型的制備方法，包括以下步驟：

(1)將過(guò)濾后的d-甘露醇飽和溶液，置入第一反應(yīng)器中恒溫保存；所述的d-甘露醇的晶型為beta晶型；飽和溶液的溫度為20℃至40℃；

(2)在第二反應(yīng)器中加入溶析劑無(wú)水乙醇，保持-10℃至-5℃的恒定溫度，攪拌；

(3)將第一反應(yīng)器中的d-甘露醇飽和溶液滴加到第二反應(yīng)器中攪拌下的溶析劑中，滴加時(shí)間為10min～300min；滴加完成后保持溫度在-10℃至-5℃范圍內(nèi)，繼續(xù)攪拌15min～60min，得到晶漿；

其中，體積比溶析劑：滴加的d-甘露醇飽和溶液＝2～3:1；

(4)反應(yīng)結(jié)束后，將第二反應(yīng)器中的晶漿過(guò)濾，濾餅真空干燥得到alpha晶型的d-甘露醇。

所述的步驟(2)中攪拌速率為250r/min-450r/min。

所述的步驟(3)中攪拌速率同步驟(2)中的攪拌速率相同。

所述的步驟(4)中真空干燥箱的真空度為0.05mpa至0.2mpa，干燥溫度為40℃至50℃，干燥時(shí)間為12h至30h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明提出用無(wú)水乙醇作為溶析劑，采用反溶析結(jié)晶的方法制備d-甘露醇alpha晶型，實(shí)驗(yàn)條件范圍寬，可穩(wěn)定得到純凈的d-甘露醇alpha晶型，有助于解決多晶型藥物生產(chǎn)過(guò)程中由晶型混合導(dǎo)致的產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。具體體現(xiàn)在：

(1)首次采用反溶析結(jié)晶的方法，在所給的反應(yīng)過(guò)程條件范圍內(nèi)可以穩(wěn)定得到d-甘露醇alpha晶型，且得到的晶體晶型純凈。如實(shí)施例1、2、3、4中得到的產(chǎn)品通過(guò)檢測(cè)拉曼和xrpd，得到的譜圖與晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中的譜圖完全相同，說(shuō)明得到的產(chǎn)品為純凈的d-甘露醇alpha晶型，沒(méi)有無(wú)定形和其他晶型摻雜，是純的單一alpha晶型。此外，產(chǎn)品形態(tài)為短針狀，后處理方便，過(guò)濾速率較冷卻結(jié)晶快。

(2)反應(yīng)過(guò)程條件溫和，溫度分布易控制，且不需要高溫、高壓，因此能量消耗低，生產(chǎn)成本低，以無(wú)水乙醇為溶析劑綠色環(huán)保，且價(jià)格低廉、來(lái)源廣。

(3)制備工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、對(duì)設(shè)備要求不高，通過(guò)過(guò)濾即可得到產(chǎn)品，且實(shí)驗(yàn)條件范圍比較寬，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明：

圖1為本發(fā)明一種d-甘露醇alpha晶型的制備方法的流程圖。

1，6-超級(jí)恒溫水??；2—磁力攪拌器；3—蠕動(dòng)泵；4—攪拌器電源；5—第二反應(yīng)器；7—電接點(diǎn)溫度計(jì)；8，10—溫度計(jì)；9—攪拌槳；11—第一反應(yīng)器

圖2為實(shí)施例1中產(chǎn)品的sem圖。

圖3為實(shí)施例1中產(chǎn)品的xrpd譜圖。

圖4為實(shí)施例1中產(chǎn)品的拉曼譜圖。

圖5為實(shí)施例2中產(chǎn)品的xrpd譜圖。

圖6為實(shí)施例2中產(chǎn)品的拉曼譜圖。

圖7為實(shí)施例3中產(chǎn)品的xrpd譜圖。

圖8為實(shí)施例3中產(chǎn)品的拉曼譜圖。

圖9為實(shí)施例4中產(chǎn)品的xrpd譜圖。

圖10為實(shí)施例4中產(chǎn)品的拉曼譜圖。

具體實(shí)施方式：

以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明的一種說(shuō)明,而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例是實(shí)際應(yīng)用例子,對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員很容易掌握并驗(yàn)證。如果在本發(fā)明的基礎(chǔ)上做出某種改變,那么其實(shí)質(zhì)并不超出本發(fā)明的范圍。

圖1所示實(shí)例表明本發(fā)明一種d-甘露醇alpha晶型的制備方法的工藝流程，詳細(xì)如下：

(1)將過(guò)濾后的d-甘露醇beta晶型飽和溶液置入第一反應(yīng)器11中，通過(guò)超級(jí)恒溫水浴1使其恒溫保存，其中飽和溶液的溫度為20℃至40℃。

(2)在第二反應(yīng)器5中加入溶析劑無(wú)水乙醇，通過(guò)超級(jí)恒溫水浴6使其溫度控制在-10℃至-5℃，其中攪拌速率為250r/min至450r/min。

(3)待溫度計(jì)10和溫度計(jì)8顯示第一反應(yīng)器11和第二反應(yīng)器5中物料的溫度均達(dá)到設(shè)定值后，將第一反應(yīng)器11中的d-甘露醇飽和溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵3向第二反應(yīng)器5中攪拌下的無(wú)水乙醇中滴加,滴加結(jié)束后保持溫度在-10℃至-5℃范圍內(nèi)，繼續(xù)攪拌15min至60min，得到晶漿；其中滴加時(shí)間為10min至300min，體積比溶析劑：滴加的d-甘露醇飽和溶液＝2～3:1。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，將第二反應(yīng)器5中的晶漿過(guò)濾，濾餅真空干燥得到alpha晶型的d-甘露醇；其中真空干燥箱的真空度為0.05mpa至0.2mpa，干燥溫度為40℃至50℃，干燥時(shí)間為12h至30h。

實(shí)施例1：

所述方法包括以下步驟：

(1)配制30℃的d-甘露醇beta晶型飽和溶液300g，過(guò)濾，將濾液倒入第一反應(yīng)器中，用超級(jí)恒溫水浴將溫度控制在30℃。

(2)量取345ml無(wú)水乙醇，加入到第二反應(yīng)器中，控制溫度在-5℃，攪拌速率為350r/min。

(3)當(dāng)?shù)诙磻?yīng)器中無(wú)水乙醇的溫度達(dá)到-5℃后保持?jǐn)嚢枨覕嚢杷俾什蛔?，?0℃的d-甘露醇溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵向無(wú)水乙醇中滴加，滴加量設(shè)定為150ml，滴加時(shí)間設(shè)定為150min，滴加結(jié)束后，保持-5℃恒溫?cái)嚢?0min，得到晶漿。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)晶漿進(jìn)行真空抽濾，濾餅放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型29.45g。

(5)晶型的確定：取出干燥后的產(chǎn)品測(cè)sem、拉曼和xrpd，確定晶型純度。

圖2中顯示產(chǎn)品的晶態(tài)為短針狀，圖3中2θ為13°和18°處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，圖4中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，與晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中的譜圖完全吻合，可以確定得到的產(chǎn)品為純凈的d-甘露醇alpha晶型。

實(shí)施例2：

所述方法包括以下步驟：

(1)配制30℃的d-甘露醇beta晶型飽和溶液400g，過(guò)濾，將濾液倒入第一反應(yīng)器中，用超級(jí)恒溫水浴將溫度控制在30℃。

(2)量取690ml無(wú)水乙醇，加入到第二反應(yīng)器中，控制溫度在-10℃，攪拌速率為400r/min。

(3)當(dāng)?shù)诙磻?yīng)器中無(wú)水乙醇的溫度達(dá)到-10℃后保持?jǐn)嚢枨覕嚢杷俾什蛔?，?0℃的d-甘露醇溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵向無(wú)水乙醇中滴加，滴加量設(shè)定為300ml，滴加時(shí)間設(shè)定為60min，滴加結(jié)束后，保持-10℃恒溫?cái)嚢?0min，得到晶漿。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)晶漿進(jìn)行真空抽濾，濾餅放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型62.25g。

(5)晶型的確定：取出干燥后的產(chǎn)品測(cè)拉曼和xrpd，確定晶型純度。

圖5中2θ為13°和18°處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，圖6中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，與晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中的譜圖完全吻合，可以確定得到的產(chǎn)品為純凈的d-甘露醇alpha晶型。

實(shí)施例3：

所述方法包括以下步驟：

(1)配制25℃的d-甘露醇beta晶型飽和溶液300g，過(guò)濾，將濾液倒入第一反應(yīng)器中，用超級(jí)恒溫水浴將溫度控制在25℃。

(2)量取345ml無(wú)水乙醇，加入到第二反應(yīng)器中，控制溫度在-5℃，攪拌速率為250r/min。

(3)當(dāng)?shù)诙磻?yīng)器中無(wú)水乙醇的溫度達(dá)到-5℃后保持?jǐn)嚢枨覕嚢杷俾什蛔?，?5℃的d-甘露醇溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵向無(wú)水乙醇中滴加，滴加量設(shè)定為150ml，滴加時(shí)間設(shè)定為75min，滴加結(jié)束后，保持-5℃恒溫?cái)嚢?0min，得到晶漿。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)晶漿進(jìn)行真空抽濾，濾餅放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型28.62g。

(5)晶型的確定：取出干燥后的產(chǎn)品測(cè)拉曼和xrpd，確定晶型純度。

圖7中2θ為13°和18°處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，圖8中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，與晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中的譜圖完全吻合，可以確定得到的產(chǎn)品為純凈的d-甘露醇alpha晶型。

實(shí)施例4：

所述方法包括以下步驟：

(1)配制20℃的d-甘露醇beta晶型飽和溶液300g，過(guò)濾，將濾液倒入第一反應(yīng)器中，用超級(jí)恒溫水浴將溫度控制在20℃。

(2)量取345ml無(wú)水乙醇，加入到第二反應(yīng)器中，控制溫度在-10℃，攪拌速率為300r/min。

(3)當(dāng)?shù)诙磻?yīng)器中無(wú)水乙醇的溫度達(dá)到-10℃后保持?jǐn)嚢枨覕嚢杷俾什蛔?，?0℃的d-甘露醇溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵向無(wú)水乙醇中滴加，滴加量設(shè)定為150ml，滴加時(shí)間設(shè)定為75min，滴加結(jié)束后，保持-10℃恒溫?cái)嚢?0min，得到晶漿。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)晶漿進(jìn)行真空抽濾，濾餅放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型22.50g。

(5)晶型的確定：取出干燥后的產(chǎn)品測(cè)拉曼和xrpd，確定晶型純度。

圖9中2θ為13°和18°處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，圖10中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1處出現(xiàn)alpha晶型特征峰，與晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中的譜圖完全吻合，可以確定得到的產(chǎn)品為純凈的d-甘露醇alpha晶型。

本發(fā)明未盡事宜為公知技術(shù)。