本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及鹽酸魯拉西酮與l-半胱氨酸鹽酸鹽按摩爾比1∶1結(jié)合形成的鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物及其制備方法。
背景技術(shù):
鹽酸魯拉西酮(lurasidonehydrochloride),化學(xué)名稱為(3ar,4s,7r,7as)-2-[(1r,2r)-2-(4-(1,2-苯丙異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基)環(huán)己基甲基]六氫-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽,是一種新型的非典型抗精神病藥。與同類藥物相比,其具有療效佳、安全性高、耐受性好等優(yōu)點(diǎn),已作為抗精神病藥的一線藥物。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng),其屬于bcsii類藥物,具有低溶解度、高滲透性的特點(diǎn)。鹽酸魯拉西酮的水溶性差、溶出度低,導(dǎo)致其口服生物利用度低。
l-半胱氨酸(l-cysteine),一種具有生理功能的小分子氨基酸,是組成蛋白質(zhì)的20多種氨基酸中唯一具有還原性基團(tuán)巰基(-sh)的氨基酸,巰基易與某些藥物(如撲熱息痛)、毒素(如自由基、芥子氣,鉛、汞、砷等重金屬)等結(jié)合具有解毒作用,廣泛用于醫(yī)藥、化妝品、食品等行業(yè)。
我們研究發(fā)現(xiàn),將鹽酸魯拉西酮與l-半胱氨酸鹽酸鹽制成一種共無定形物后,鹽酸魯拉西酮的溶解度及溶出度與原料藥相比得到顯著的提高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物。
本發(fā)明的鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物,具有如下特征:
1、粉末x射線衍射
儀器:xtra/3kwx射線衍射儀(瑞士arl公司)
靶:cu-kα輻射
波長(zhǎng):1.5406a
管壓:40kv
管流:40ma
步長(zhǎng):0.02°
掃描速度:10°/min
結(jié)果表明:鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
2、差示掃描量熱法(dsc)
儀器:pyris1dsc差示掃描熱分析儀(perkinelmer,usa)
范圍:-5-300℃
升溫速度:10℃/min
鹽酸魯拉西酮的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?54.8℃。
l-半胱氨酸鹽酸鹽的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?79.3℃。
鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在71.7℃。
3、紅外光譜
儀器:tensor27型紅外光譜儀(bruker,germany)
鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)(cm-1)為:3369.9、2931.0、2873.6、2590.4、1766.0、1691.4、1607.3、1496.1、1433.4、1401.6、1368.6、1338.2、1298.2、1271.3、1184.2、1136.6、1107.3、1030.5、980.1、949.6、903.7、870.1、846.5、820.4、797.5、772.2、741.8、711.6、672.0、648.5、592.5、533.5、472.0、427.4cm-1。
本發(fā)明的另一目的是提供制備鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物的方法。
一種所述鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物的制備方法,它包括將鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中,得到澄清溶液,于30-65℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑,真空干燥。
所述有機(jī)溶劑可為甲醇、乙醇或甲醇與乙醇的混合溶劑,優(yōu)選甲醇。
l-半胱氨酸鹽酸鹽的用量是鹽酸魯拉西酮的1倍摩爾當(dāng)量。
減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度30-65℃,優(yōu)選溫度為為40-50℃。
本發(fā)明中公開的鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸共無定形物與已有專利報(bào)道的鹽酸魯拉西酮晶體和l-半胱氨酸鹽酸鹽晶體的粉末x射線衍射圖譜、dsc圖譜、紅外光譜均不同,因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽的形態(tài)。
附圖說明
圖1是鹽酸魯拉西酮晶體的粉末x射線衍射圖。
圖2是l-半胱氨酸鹽酸鹽晶體的粉末x射線衍射圖。
圖3是鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽的晶體物理混合物粉末x射線衍射圖。
圖4是鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物粉末x射線衍射圖。
圖5是鹽酸魯拉西酮晶體的dsc圖。
圖6是l-半胱氨酸鹽酸鹽晶體的dsc圖。
圖7是鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽的晶體物理混合物dsc圖。
圖8是鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物dsc圖。
圖9是鹽酸魯拉西酮晶體的紅外光譜圖。
圖10是l-半胱氨酸鹽酸鹽晶體的紅外光譜圖。
圖11是鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽的晶體物理混合物紅外光譜圖。
圖12是鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物紅外光譜圖。
圖13是鹽酸魯拉西酮晶體、鹽酸魯拉西酮和l-半胱氨酸鹽酸鹽的晶體物理混合物、鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)ph3.8磷酸鹽緩沖液中鹽酸魯拉西酮的溶出曲線對(duì)比。
圖14是鹽酸魯拉西酮晶體、鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)ph3.8磷酸鹽緩沖液中鹽酸魯拉西酮的特性溶出速率曲線對(duì)比。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
1、粉末x射線衍射
儀器:xtra/3kwx射線衍射儀(瑞士arl公司)
靶:cu-kα輻射
波長(zhǎng):1.5406a
管壓:40kv
管流:40ma
步長(zhǎng):0.02°
掃描速度:10°/min
結(jié)果表明:鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物譜圖沒有尖銳的衍射峰。
2、差示掃描量熱法(dsc)
儀器:pyris1dsc差示掃描熱分析儀(perkinelmer,usa)
范圍:-5-300℃
升溫速度:10℃/min
鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在71.7℃。
3、紅外光譜
儀器:tensor27型紅外光譜儀(bruker,germany)
鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)(cm-1)為:3369.9、2931.0、2873.6、2590.4、1766.0、1691.4、1607.3、1496.1、1433.4、1401.6、1368.6、1338.2、1298.2、1271.3、1184.2、1136.6、1107.3、1030.5、980.1、949.6、903.7、870.1、846.5、820.4、797.5、772.2、741.8、711.6、672.0、648.5、592.5、533.5、472.0、427.4cm-1。
實(shí)施例1:鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物的制備
將0.50g鹽酸魯拉西酮和0.15gl-半胱氨酸鹽酸鹽加入250ml乙醇中,室溫超聲溶解得澄清溶液,將此澄清溶液于40℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑,25℃真空干燥24h,得到白色粉末0.38g。
實(shí)施例2:鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物的制備
將0.50g鹽酸魯拉西酮和0.15gl-半胱氨酸鹽酸鹽加入50ml甲醇中,室溫超聲溶解得澄清溶液,將此澄清溶液于50℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑,25℃真空干燥24h,得到白色粉末0.53g。
實(shí)施例3:鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽共無定形物的制備
將0.50g鹽酸魯拉西酮和0.15gl-半胱氨酸鹽酸鹽加入60ml甲醇-乙醇(50∶50,v/v)混合溶劑中,室溫超聲溶解得澄清溶液,將此澄清溶液于45℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑,25℃真空干燥24h,得到白色粉末0.51g。
溶解度測(cè)定
為測(cè)定鹽酸魯拉西酮晶體、鹽酸魯拉西酮與l-半胱氨酸鹽酸鹽的晶體物理混合物和鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物在水及各種ph緩沖液中鹽酸魯拉西酮的溶解度。分別量取10ml的不同介質(zhì)(水、0.01mhcl、ph3.8、4.5、6.8磷酸鹽緩沖液)置于西林瓶中,加入過量的上述物質(zhì)粉末后將西林瓶密封置于37℃水浴鍋中攪拌。攪拌48h達(dá)到平衡,取溶液適量,0.22μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn)樣于hplc測(cè)得溶解度。
高效液相色譜色譜條件如下:
儀器:shimadzulc-2010aht高效液相色譜儀
色譜柱:inertsilods-sp色譜柱(150×4.6mm,5μm)
流動(dòng)相:乙腈-水相(0.05%三乙胺+0.05%冰乙酸)=70∶30(v/v)
流速:1.2ml/min
檢測(cè)波長(zhǎng):230nm
對(duì)照品溶液的配制:精密稱取鹽酸魯拉西酮對(duì)照品10.0mg,置10ml量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取該溶液1.0ml置25ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻即得。
結(jié)果見表1。
表1樣品在各種介質(zhì)中鹽酸魯拉西酮的溶解度(μg/ml)
由此可見,共無定形中鹽酸魯拉西酮在各種緩沖液中的溶解度均高于原鹽酸魯拉西酮晶體。
溶出度測(cè)定
分別將鹽酸魯拉西酮晶體、鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽晶體的物理混合物、鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物過100目篩(150μm),按照《中國(guó)藥典》2015年版通則0931第二法(槳法),溶出介質(zhì)體積900ml,轉(zhuǎn)速100rpm,溶出介質(zhì)溫度37℃。溶出介質(zhì)采用fda公布的鹽酸魯拉西酮片劑的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)ph3.8磷酸鹽緩沖液。分別精密稱取適量上述固體粉末(約相當(dāng)于50mg鹽酸魯拉西酮)置于溶出介質(zhì)中,分別在5、10、15、30、60、90和120min取樣,每次取3ml溶出液,并立即補(bǔ)進(jìn)3ml恒溫溶出介質(zhì),0.22μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液適量進(jìn)樣于hplc,測(cè)定樣品的溶出量。色譜條件與溶解度測(cè)定項(xiàng)下的一致。結(jié)果見附圖13。
鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物可顯著提高鹽酸魯拉西酮在ph3.8磷酸鹽緩沖液中的溶出度。
特性溶出速率測(cè)定
將鹽酸魯拉西酮晶體、鹽酸魯拉西酮l-半胱氨酸鹽酸鹽的共無定形物過100目篩(150μm),分別精密稱取上述固體粉末200mg,用液壓機(jī)壓制成直徑為13mm致密規(guī)整的藥片,并保證所壓片子的硬度基本一致。將藥片的底面和側(cè)面用蜂蠟?zāi)P桶?,使其只有一個(gè)圓形表面與溶出介質(zhì)接觸。對(duì)于鹽酸魯拉西酮晶體,接觸介質(zhì)面的表面積為1.3273cm2。溶出試驗(yàn)方法按照《中國(guó)藥典》2015年版通則0931第二法(槳法),測(cè)定介質(zhì)為0.2mph3.8的磷酸鹽緩沖液,介質(zhì)體積900ml,轉(zhuǎn)速50rpm,溶出介質(zhì)溫度37℃。試驗(yàn)開始后,分別在5、10、15、20、40、60、90和120min取樣,每次取樣3ml,并補(bǔ)充3ml溶出介質(zhì)。取出的溶液過0.22μm微孔濾膜,取續(xù)濾液進(jìn)行hplc分析,平行操作6次。色譜條件與溶解度測(cè)定項(xiàng)下的一致。特性溶出速率通過溶出量(mg·cm-2)-時(shí)間(min)回歸曲線的斜率計(jì)算而得。結(jié)果見附圖14。
與原鹽酸魯拉西酮晶體相比,該共無定形物使鹽酸魯拉西酮的特性溶出速率提高約5倍。