本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類用于治療腦梗死的化合物，本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其用于制備治療腦梗死的藥物的用途。
背景技術(shù)：
腦梗死又稱缺血性卒中、缺血性腦中風(fēng)，系由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。腦梗死依據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同分為腦血栓形成、腦栓塞和腔隙性腦梗死等，其中腦血栓形成是腦梗死最常見的類型，經(jīng)占全部腦梗死的60％。
目前臨床上對腦梗死的治療主要采用藥物治療，包括溶栓、擴(kuò)血管和抗血小板聚集等。上述治療腦梗死藥物的共同特點(diǎn)是：針對性強(qiáng)、作用靶點(diǎn)明確，但療效單一，只能提供部分的保護(hù)作用，臨床療效較小。且有不同程度的毒副作用，如溶栓藥物很難通過血腦屏障進(jìn)入受損的腦組織而發(fā)揮效用，因而療效不肯定，且有引起再灌注損傷及出血的副作用；擴(kuò)血管藥物可使正常部位血管擴(kuò)張，造成病變區(qū)的血液流向正常腦組織，產(chǎn)生所謂“盜血”現(xiàn)象。因此，深入研究腦梗死的病理生理學(xué)機(jī)制，尋找抗腦梗死藥物作用的新靶點(diǎn)，以此研發(fā)治療腦梗死的新藥是一件亟待探索的工作。研究與開發(fā)活性強(qiáng)、毒副作用小的新型抗腦梗死藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一類新的治療腦梗死的化合物，具體而言，本發(fā)明涉及式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
式(i)中，
a表示含氮雜環(huán)烷基，其通過n原子與式(i)的其他部分連接，并且任選被1-3個選自鹵素、氧代、硝基、羥基、氨基、羧基、c1-4烷基、c4-7環(huán)烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷基磺酰基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基的基團(tuán)所取代；
r1、r2可以相同或不同，各自獨(dú)立地表示：氫、鹵素、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c4-7環(huán)烷基、羥基、氨基或硝基；
r3表示：氫、鹵素、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基或羥基取代的c1-4烷基；
m1、m2可以相同或不同，各自獨(dú)立地表示：ch或n，條件是m1、m2中的至少一個表示n；
r4表示：氫、鹵素、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基、羥基、氨基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基或硝基；
m表示1、2、3、4、5或6；
n表示1、2、3或4。
本發(fā)明的示例為包含藥學(xué)上可接受的載體和所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的一個示例為通過混合所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥物組合物。本發(fā)明的一個示例為一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的一個示例為治療腦梗死的方法，所述方法包括給予需要的受試者治療有效量的所述化合物或藥物組合物，其中所述腦梗死包括腦血栓形成和腦栓塞。
本發(fā)明的另一個實(shí)例為本發(fā)明所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于為需要的受試者治療腦梗死，其中所述腦梗死包括腦血栓形成和腦栓塞。
基團(tuán)定義
本文所用“鹵素”應(yīng)指氯、溴、氟和碘。鹵素優(yōu)選為氯、溴或氟，更優(yōu)選為氯或溴。
本文所用術(shù)語“烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的部分使用均包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類似術(shù)語“c1-4烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的部分使用均包括含1-4個碳原子的直鏈和支鏈。例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的部分使用均指環(huán)狀飽和烴基。例如，環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。類似術(shù)語“c4-7環(huán)烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的部分使用均包括含4-7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基。例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文所用術(shù)語“含氮雜環(huán)烷基”應(yīng)表示包含1-4個選自n的雜原子，并且任選包含1-4個選自o和s的雜原子的任何飽和的5-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)或螺環(huán)系統(tǒng)。適合的雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、2-氮雜-螺[4.5]癸基等。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述a表示包含1-4個選自n的雜原子，并且任選包含1-4個選自o和s的雜原子的任何飽和的5-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)或螺環(huán)系統(tǒng)，其通過n原子與式(i)的其他部分連接。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述a表示吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、2-氮雜-螺[4.5]癸基，其通過n原子與式(i)的其他部分連接。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述r1表示：氫、c1-4烷基或鹵代c1-4烷基。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述r2表示：氫、硝基或羥基。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述r3和r4表示：氫。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述m1和m2表示：n。
在本發(fā)明化合物的一個示例中，所述m1和m2中的一個表示ch，另一個表示n。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是：
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽(包括二鹽)。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}由形成無毒鹽的酸形成。所述鹽的實(shí)例包括乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/硫酸鹽，硼酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當(dāng)?shù)膲A鹽由形成無毒鹽的堿形成。堿鹽的實(shí)例包括鋁、精氨酸、二芐基乙二胺青霉素、鈣、膽堿、二乙胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅的鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的化合物的鹽酸鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的化合物的鈣鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的化合物的鈉鹽。
當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少1個手性中心時，它們可相應(yīng)地以對映體形式存在。當(dāng)化合物具有2個或更多個手性中心時，它們可相應(yīng)地以非對映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。再有，某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可作為前體藥物形式被給予。因此，自身可能具有很少藥理學(xué)活性或不具有藥理學(xué)活性的某些衍生物當(dāng)被給予到體內(nèi)或體上時，通過例如水解裂解而轉(zhuǎn)化為具有所需活性的本發(fā)明的化合物。這種衍生物被稱為“前體藥物”。關(guān)于前體藥物的使用的詳細(xì)信息可參見pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14,acssymposiumseries(t.higuchi和w.stella)以及bioreversiblecarriersindrugdesign，pergamonpress，1987(編輯：e.b.roche,americanpharmaceuticalassociation)。
藥物組合物
本發(fā)明的示例為包含藥學(xué)上可接受的載體和所述化合物的藥物組合物。所述藥物組合物包括適合于經(jīng)口、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、局部和非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的那些。在一個實(shí)施方案中，制劑為適合于經(jīng)口給藥的那些。
所述藥物組合物可作為單位劑型存在或者可通過藥學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備。所有的方法都包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種成分的載體結(jié)合的步驟。
適合于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的藥物組合物可作為離散的單元形式存在，如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑，其各自包含預(yù)定量的活性化合物；作為粉末或顆粒形式存在；或作為在含水液體或非水液體中的懸浮液或溶液形式存在，如糖漿、酏劑或乳劑。
可通過，任選與一種或多種輔助成分一起，壓縮或模制而生產(chǎn)片劑。壓制片可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮任選與輔助成分如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合的自由流動形式的活性化合物如粉末或顆粒而制備。模制片可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模制活性化合物與適當(dāng)?shù)妮d體的混合物而制備。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻诘矸邸⒚髂z、天然糖類如葡萄糖或玉米甜味劑、天然和合成的樹膠類如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的非限制性的代表性的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
口服液體形式，如在經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的懸浮劑或分散劑如合成和天然的樹膠類如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的糖漿或懸浮液，可通過將活性化合物加入到溶液或懸浮液中制得?？墒褂玫牧硗獾姆稚┌ǜ视偷?。
本發(fā)明的化合物也可作為脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
適合于非腸道給藥的制劑包括含活性化合物的無菌含水制品的藥物組合物，該藥物組合物可與接受者的血液等滲。這種制劑適當(dāng)?shù)匕ㄅc接受者對象的血液為等滲的化合物的溶液或懸浮液。這種制劑可以包含蒸餾水、含5％葡萄糖的蒸餾水或鹽水和活性化合物。通常，采用對于使用的溶劑具有適當(dāng)溶解度的活性化合物的藥學(xué)和藥理學(xué)可接受的酸加成鹽是有用的。有用的制劑還包括含活性化合物的濃溶液或固體，其在用適當(dāng)?shù)娜軇┫♂寱r得到適合于非腸道給藥的溶液。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備上述式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟：
步驟一：
該步驟包括使式(ii)的化合物與ah所代表的含氮飽和雜環(huán)化合物在惰性溶劑中堿存在下反應(yīng)以制備式(iii)的化合物。
用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉或醋酸鉀。堿優(yōu)選為氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉。
步驟二：
該步驟包括使式(iii)化合物與式(iv)的化合物在惰性溶劑中堿存在下反應(yīng)以制備式(v)的化合物。
用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉或醋酸鉀。堿優(yōu)選為碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鉀。
步驟三：
該步驟包括使式(v)的化合物與nan3在惰性溶劑中催化劑的存在下反應(yīng)以制備式(i)的化合物。
用于該步驟的催化劑可為錫鹽，例如bu2sncl2、bu3sncl。
任選的步驟四：
在有需要的情況下，使所述式(i)的化合物經(jīng)歷成鹽步驟以制備其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述步驟中，a、r1-r4、m1、m2、m、n如上所述，x1和x2各自獨(dú)立地表示鹵素，優(yōu)選氯或溴。
有益效果
本發(fā)明化合物能夠顯著減少大鼠靜脈被結(jié)扎后產(chǎn)生的血栓形成，能夠明顯減小大腦中動脈堵塞大鼠的腦梗死面積，因此，本發(fā)明化合物能夠預(yù)防血栓形成、促進(jìn)血栓溶解，可用于腦梗死例如腦血栓形成、腦栓塞的預(yù)防和治療中。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例用來對本發(fā)明進(jìn)行說明，而不是限制本發(fā)明。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
實(shí)施例1
4-((5-(5-(1h-四唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-2-基)甲基)嗎啉
步驟一：將嗎啉(2.58g，30mmol)和60％的naoh(1.40g，35mmol)溶于150ml無水thf中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于50℃攪拌30min。冷卻到室溫，緩慢滴加100ml含有6-溴甲基-7-甲基-1,2,3,4-四氫-1,5-二氮雜萘(6.01g，25mmol)的無水thf溶液；然后加熱攪拌3h，將反應(yīng)液倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗一次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，對所得殘留物進(jìn)行柱層析(洗脫液體積比：環(huán)己烷:乙酸乙酯＝6:1)，減壓蒸除溶劑得灰白色固體4-((3-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-2-基)甲基)嗎啉5.51g(89.3％)。esi-ms：248.17[m+h]+。
步驟二：將4-((3-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-2-基)甲基)嗎啉(4.94g，20mmol)和2-氟嘧啶-5-乙腈(2.46g，20mmol)以及k2co3(4.14g，30mmol)溶于250mldmf中，攪拌加熱回流4h，反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗五次，飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，對所得殘留物進(jìn)行柱層析(洗脫液體積比：乙醚:乙酸乙酯＝5:1)，減壓蒸除溶劑得白色固體2-(7-甲基-6-嗎啉基甲基-3,4-二氫-1,5-二氮雜萘-1(2h)-基)嘧啶基-5-乙腈5.69g(81.2％)。esi-ms：351.19[m+h]+。
步驟三：將2-(7-甲基-6-嗎啉基甲基-3,4-二氫-1,5-二氮雜萘-1(2h)-基)嘧啶基-5-乙腈(3.50g，10mmol)溶于200mldmf中，加入nan3(1.3g，,20mmol)和bu3sncl(6.52g，10mmol)，n2保護(hù)下攪拌回流加熱20小時。待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入300ml冰水中，用6mol/lhcl溶液將ph值調(diào)至5，用ch2cl2萃取反應(yīng)液，有機(jī)相用水洗3次，飽和食鹽水洗一次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，對所得殘留物進(jìn)行柱層析梯度洗脫(洗脫液體積比：環(huán)己烷:甲醇＝20:1-1:1)，減壓蒸除溶劑得白色固體的實(shí)施例1化合物2.81g(71.2％)。
esi-ms：394.20[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(58.00/58.09)，h(5.89/5.99)，n(32.04/31.97)，o(4.07/3.95)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.09(s,1h),9.05(s,2h),7.15(s,1h),3.91(s,2h),3.61(t,4h),3.08(t,2h),2.93(s,2h),2.55(t,4h),2.32(s,3h),1.85(m,2h)。
實(shí)施例2
(2s,6r)-4-((5-(5-(1h-四唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-2-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉
按照實(shí)施例1的方法，用(2s,6r)-2,6-二甲基嗎啉代替嗎啉，用6-溴甲基-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-1,5-二氮雜萘代替6-溴甲基-7-甲基-1,2,3,4-四氫-1,5-二氮雜萘，三步總產(chǎn)率48.7％。
esi-ms：475.21[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(53.05/53.17)，h(5.09/5.02)，f(11.99/11.89)，n(26.51/26.54)，o(3.36/3.38)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.09(s,1h),9.06(s,2h),7.35(s,1h),3.94(s,2h),3.51(m,2h),3.08(t,2h),3.02(t,2h),2.48(d,4h),1.92(m,2h),1.18(d,6h)。
實(shí)施例3
5-(5-(1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-((4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-4-醇
按照實(shí)施例1的方法，用1-甲基磺?；?哌嗪代替嗎啉，用2-溴甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-4-醇代替6-溴甲基-7-甲基-1,2,3,4-四氫-1,5-二氮雜萘，三步總產(chǎn)率45.5％。
esi-ms：472.18[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(50.94/50.82)，h(5.34/5.42)，n(26.73/26.64)，o(10.18/10.27)，s(6.80/6.85)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.09(s,1h),10.04(s,1h),8.35(d,1h),7.62(q,1h),6.74(d,1h),6.48(s,1h),3.94(s,2h),3.08(t,2h),3.02(t,2h),2.93(s,3h),2.43(t,4h),2.33(t,4h),1.92(m,2h)。
實(shí)施例4-6：按照實(shí)施例1類似的方法合成以下化合物。
生物活性測定實(shí)施例
將雄性sd大鼠(體重約250g)隨機(jī)分為7組，每組20只，其中藥物實(shí)驗(yàn)組包括測試化合物1-6組，分別給予實(shí)施例化合物1-6，劑量20mg/kg；模型組給予與藥物實(shí)驗(yàn)組等量的生理鹽水。
1.溶栓作用測定
上述7組大鼠每組各取10只，將大鼠麻醉，打開腹腔，分離下腔靜脈，在下腔靜脈靠近左腎靜脈分支處結(jié)扎下腔靜脈。關(guān)閉腹腔，縫合皮膚。結(jié)扎2小時后從頸靜脈給予各個藥物和生理鹽水。1小時后再次打開腹腔，用動脈夾夾住下腔靜脈腹下部分支處，從下腔靜脈取血2ml，3.8％枸櫞酸鈉抗凝。剪取從結(jié)扎處到下部分支處的一段下腔靜脈血管。沿管腔打開血管，取出血栓，50℃烘干，稱量血栓干重。試驗(yàn)結(jié)果如以下表1所示：
表1：測試化合物的溶栓作用
注：與模型組比較，*p<0.05
試驗(yàn)結(jié)果表明，與產(chǎn)生了大量血栓的模型組相比，本發(fā)明化合物能夠顯著減少大鼠靜脈被結(jié)扎后產(chǎn)生的血栓形成，且具有顯著性差異(*p<0.05)，證明了本發(fā)明化合物能夠預(yù)防血栓形成、促進(jìn)血栓溶解。
2.腦梗死范圍測定
上述7組大鼠每組各取10只，將大鼠麻醉，打開顱骨，直接在目視下將大腦中動脈電凝，導(dǎo)致左側(cè)大腦中動脈堵塞。30分鐘后給予大鼠腹腔注射各個藥物或生理鹽水。復(fù)位顱骨，縫合皮膚，即成功制備大鼠大腦中動脈堵塞導(dǎo)致的永久性腦缺血模型。大腦中動脈堵塞后24小時，檢測腦梗死面積。腦梗死體積檢測采用2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色法，即ttc染色法。試驗(yàn)結(jié)果如以下表2所示：
表2：測試化合物的抗腦梗死作用
注：與模型組比較，*p<0.05
試驗(yàn)結(jié)果表明，與產(chǎn)生了明顯腦梗死的模型組相比，本發(fā)明化合物能夠明顯減小大腦中動脈堵塞大鼠的腦梗死面積，且具有顯著性差異(*p<0.05)，證明了本發(fā)明化合物對腦梗塞具有很好的預(yù)防和治療作用
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。