本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的合成方法。

背景技術(shù)：

1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇為白色針狀晶體，熔點120-122℃。1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇是合成具有重要生理活性天然產(chǎn)物的一種重要手性合成子。

現(xiàn)有技術(shù)中，1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的合成以d-甘露醇為起始原料，經(jīng)雙異丙叉基保護1,2及5,6四個位置位羥基合成1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇，該步反應(yīng)的關(guān)鍵是鄰二醇保護劑和催化劑的選擇，最常用的羥基保護基主要有三大類：酯類、醚類和縮醛或縮酮類。其中，使用丙酮作為醇羥基保護劑，無水氯化鋅為催化劑，該法過程繁瑣，收率僅為53.6％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。使用原乙酸三甲酯作為醇羥基保護劑，反應(yīng)中產(chǎn)生的雜質(zhì)過多，難以分離，直接影響下步反應(yīng)的收率。在無水氯化亞錫的催化下使用了2,2-二甲氧基丙烷，對1,2以及5,6位羥基進行保護，收率僅為55％。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的合成方法。

本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

一種1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的合成方法，包括如下步驟：

(1)室溫攪拌條件下，在反應(yīng)容器中依次加入乙二醇二甲醚、甘露醇、2,2-甲氧基丙烷和催化劑混合后，梯度升溫至73～75℃進行回流反應(yīng)至反應(yīng)容器中的物料變透亮，再保溫回流0.8～1.2h，然后降溫至不回流；上述催化劑由無水氯化鐵和氯化亞鐵組成，催化劑和甘露醇的摩爾比為0.001～0.01:1，2,2-甲氧基丙烷和甘露醇的摩爾比為2～3:1；上述梯度升溫具體為：用25～35min從室溫勻速升溫至48～52℃，再用1～1.5h勻速升溫至73～75℃；

(2)將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入適量吡啶作為穩(wěn)定劑，42～46℃減壓濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，過濾除去固體得濾液；

(3)將上述濾液于40～42℃滴加正庚烷結(jié)晶，再經(jīng)過濾和烘干，即得所述1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述催化劑中無水氯化鐵和氯化亞鐵的摩爾比為4～6:1。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述2,2-甲氧基丙烷和甘露醇的摩爾比為2.2～2.6:1。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述步驟(1)為：在反應(yīng)容器中依次加入乙二醇二甲醚、甘露醇、2,2-甲氧基丙烷和催化劑混合后，梯度升溫至74℃進行回流反應(yīng)至反應(yīng)容器中的物料變透亮，再保溫回流1.0h，然后降溫至不回流。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述步驟(2)為：將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入適量吡啶，45℃減壓濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，過濾除去固體得濾液。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述步驟(3)為：將上述濾液于40℃滴加正庚烷結(jié)晶，再經(jīng)過濾和烘干，即得所述1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的方法以甘露醇和2,2-甲氧基丙烷為原料，乙二醇二甲醚為溶劑，以無水氯化鐵/氯化亞鐵為催化劑，回流反應(yīng)，得到產(chǎn)物，反應(yīng)步驟少，后處理簡單，且反應(yīng)選擇性高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率比較高。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇?xì)庀嘧V圖。

具體實施方式

以下通過具體實施方式結(jié)合附圖對本發(fā)明的技術(shù)方案進行進一步的說明和描述。

實施例1：

(1)室溫攪拌下，在100ml四口瓶中依次加入21g乙二醇二甲醚、10g甘露醇、11.5g2,2-甲氧基丙烷和0.08g催化劑混合后，梯度升溫至74℃進行回流反應(yīng)至四口瓶中的物料變透亮，再保溫回流1.0h，然后降溫至不回流；上述催化劑由摩爾比為10:1的無水氯化鐵和氯化亞鐵組成；上述梯度升溫具體為：用30min從室溫勻速升溫至50℃，再用1～1.5h勻速升溫至74℃；

(2)將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入0.1g吡啶，45℃減壓濃縮至干，加入20ml二氯甲烷溶解，過濾除去固體得濾液；

(3)將上述濾液于40℃滴加100ml正庚烷結(jié)晶，再經(jīng)過濾和烘干，即得所述1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的固體10g，收率69％，氣相檢測純度89％(如圖1所示)。

實施例2：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為9:1，其余操作同實施例1，收率68％，氣相檢測純度85％。

實施例3：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為8:1，其余操作同實施例1，收率69％，氣相檢測純度85.8％。

實施例4：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為7:1，其余操作同實施例1，收率71％，氣相檢測純度90％。

實施例5：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為6:1，其余操作同實施例1，收率74％，氣相檢測純度96.5％。

實施例6：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，其余操作同實施例1，收率75％，氣相檢測純度97.5％。

實施例7：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為4:1，其余操作同實施例1，收率74.5％，氣相檢測純度96％。

實施例8：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為3:1，其余操作同實施例1，收率69％，氣相檢測純度93％。

實施例9：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為2:1，其余操作同實施例1，收率65％，氣相檢測純度83％。

實施例10：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為1:1，其余操作同實施例1，收率61％，氣相檢測純度80％。

實施例11：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為1:2)，其余操作同實施例1，收率55％，氣相檢測純度81％。

實施例12：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.02g，其余操作同實施例1，收率68％，氣相檢測純度95％。

實施例13：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.04g，其余操作同實施例1，收率70％，氣相檢測純度96％。

實施例14：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.06g，其余操作同實施例1，收率74％，氣相檢測純度96.5％。

實施例15：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，其余操作同實施例1，收率73.5％，氣相檢測純度97％。

實施例16：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.10g，其余操作同實施例1，收率73％，氣相檢測純度96％。

實施例17：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.12g，其余操作同實施例1，收率68％，氣相檢測純度94％。

實施例18：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量10g，其余操作同實施例1，收率65％，氣相檢測純度97％。

實施例19：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量10.5g，其余操作同實施例1，收率70％，氣相檢測純度96.5％。

實施例20：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量11g，其余操作同實施例1，收率72％，氣相檢測純度97.2％。

實施例21：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量12g，其余操作同實施例1，收率74％，氣相檢測純度97％。

實施例22：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量12.5g，其余操作同實施例1，收率73.5％，氣相檢測純度96.8％。

實施例23：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量13g，其余操作同實施例1，收率73％，氣相檢測純度96.5％。

實施例24：

催化劑中無水氯化鐵與氯化亞鐵的摩爾比為5:1，用量0.08g，2，2-二甲氧基丙烷，用量11.5g，直接加熱至回流，其余操作同實施例1，收率55％，氣相檢測純度94.7％。實施例25：

以無水氯化鐵為催化劑，用量0.089g(與甘露醇的摩爾比0.01，其余操作同實施例1，收率50％，氣相檢測純度88.2％

實施例26：

以無水氯化亞銅為催化劑，用量0.054g(與甘露醇的摩爾比0.01，其余操作同實施例1，收率10％，氣相檢測純度90.3％。

實施例27：

以無水氯化亞鐵為催化劑，用量0.069g(與甘露醇的摩爾比0.01)，其余操作同實施例1，收率48％，氣相檢測純度89.4％

實施例28：

以無水氯化亞錫為催化劑，用量0.124g(與甘露醇的摩爾比0.01)，其余操作同實施例1，收率55％，氣相檢測純度97.3％

實施例29：

以無水氯化鋅為催化劑，用量0.075g(與甘露醇的摩爾比0.01)，其余操作同實施例1，收率35％，氣相檢測純度96.3％

實施例30：

以無水氯化錫為催化劑，用量0.143g(與甘露醇的摩爾比0.01)，其余操作同實施例1，收率24％，氣相檢測純度94.3％。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可知，本發(fā)明的技術(shù)方案在下述范圍內(nèi)變化時，仍然能夠得到與上述實施例相同或相近的技術(shù)效果，仍然屬于本發(fā)明的保護范圍：

一種1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇的合成方法，包括如下步驟：

(1)室溫攪拌條件下，在反應(yīng)容器中依次加入乙二醇二甲醚、甘露醇、2,2-甲氧基丙烷和催化劑混合后，梯度升溫至73～75℃進行回流反應(yīng)至反應(yīng)容器中的物料變透亮，再保溫回流0.8～1.2h，然后降溫至不回流；上述催化劑由無水氯化鐵和氯化亞鐵組成(無水氯化鐵和氯化亞鐵的摩爾比為4～6:1)，催化劑和甘露醇的摩爾比為0.001～0.01:1，2,2-甲氧基丙烷和甘露醇的摩爾比為2～3:1(優(yōu)選2.2～2.6:1)；上述梯度升溫具體為：用25～35min從室溫勻速升溫至48～52℃，再用1～1.5h勻速升溫至73～75℃；

(2)將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入適量吡啶作為穩(wěn)定劑，42～46℃減壓濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，過濾除去固體得濾液；

(3)將上述濾液于40～42℃滴加正庚烷結(jié)晶，再經(jīng)過濾和烘干，即得所述1,2,5,6-雙異亞丙基-d-甘露醇。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實施的范圍，即依本發(fā)明專利范圍及說明書內(nèi)容所作的等效變化與修飾，皆應(yīng)仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內(nèi)。