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一種綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法與流程

文檔序號(hào):11399014閱讀:1184來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體地,涉及一種綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法。



背景技術(shù):

氟喹諾酮類(lèi)藥物以高效、抗菌譜廣、低毒的特性,在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功。鹽酸左氧氟沙星的化學(xué)名稱(chēng)為(s)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸鹽酸鹽。

目前,國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)左氧氟沙星主要是以(2,3,4,5)-四氟苯甲酸為原料經(jīng)酰氯化后與n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián)、經(jīng)l-氨基丙醇置換、環(huán)合、水解后與n-甲基哌嗪縮合精制而得。2005年《高?;瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)》第5期19卷公開(kāi)了一種左旋氧氟沙星合成的新工藝(顧海寧等.左旋氧氟沙星合成的新工藝研究[j].高?;瘜W(xué)工程學(xué)報(bào),2005,19(5):708-711.),經(jīng)7步制得左氧氟沙星,總收率為52.3%。然而,文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝還具有諸多缺陷,具體如下:(1)第一步不分離三乙胺鹽酸鹽,直接進(jìn)入第二步,產(chǎn)生廢水中將同時(shí)含有三乙胺鹽酸鹽和二甲胺醋酸鹽;(2)第二步甲苯采用干燥劑干燥,會(huì)產(chǎn)生固廢;(3)第三步采用碳酸鉀、甲苯體系,由于碳酸鉀無(wú)機(jī)鹽在甲苯中溶解性太差,反應(yīng)不甚理想,收率不穩(wěn)定,反應(yīng)結(jié)束后鹽和產(chǎn)品同時(shí)析出,增加后處理工作量和三廢;(4)第四步?jīng)]有具體介紹。第五步為左氧主環(huán)酸和n-甲基哌嗪在dmso中反應(yīng),dmso作為溶劑,沸點(diǎn)過(guò)高,增加回收能耗;(5)最后左氧氟沙星粗品用95%乙醇精制,整體工藝會(huì)產(chǎn)生大量的用于洗滌的工業(yè)廢水和無(wú)法回收利用的鹽類(lèi),環(huán)保和經(jīng)濟(jì)性較差。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

發(fā)明目的:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足,本發(fā)明提供了一種綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好,綠色經(jīng)濟(jì)環(huán)保,三廢排放量少,同時(shí)實(shí)現(xiàn)大部分副產(chǎn)物有效分離回收利用,便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,包括以下步驟:

(a)3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯制備,包括以下步驟:

1)將n,n二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反應(yīng)裝置,于攪拌條件下加熱到40-60℃;

2)滴加1-1.2當(dāng)量的四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液1-2h;

3)保溫2-4h后小時(shí),冷卻并過(guò)濾;

4)濾液升溫到40-60℃;

5)滴加1-1.2當(dāng)量的l-2-氨基丙醇30min;

6)升溫到90℃后保溫0.5-1.5h;

7)水洗2-3次,甲苯相分層后旋干脫水,得3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯;

(b)左氧主環(huán)酸制備,包括以下步驟:

1)將步驟(a)中獲得的3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯用n,n-二甲基甲酰胺溶解;

2)將碳酸鉀和n,n-二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)裝置,加熱到100-150℃,向反應(yīng)裝置中滴加步驟1)中的3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯的n,n-二甲基甲酰胺溶液2-4h;

3)保溫2-4h后,趁熱過(guò)濾;

4)向?yàn)V餅中加入醋酸水溶液,于攪拌條件下滴加硫酸;

5)加熱到回流,保溫1-3h;

6)冷卻到室溫后過(guò)濾;

7)水洗濾餅后干燥,得左氧主環(huán)酸;

(c)鹽酸左氧氟沙星制備

1)將步驟(b)獲得的左氧主環(huán)酸和水投入到反應(yīng)裝置中,攪拌條件下加熱到100-120℃,滴加左氧主環(huán)酸2-2.5當(dāng)量的n-甲基哌嗪,保溫10-15h;

2)冷卻至70-80℃后后減壓蒸餾回收水和n-甲基哌嗪;

3)加入乙醇,于攪拌條件下加入鹽酸加熱回流1-3h;

4)冷卻到室溫后過(guò)濾,得鹽酸左氧氟沙星。

本發(fā)明所述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,方法簡(jiǎn)潔,生產(chǎn)成本低,并且反應(yīng)整體收率高,綠色環(huán)保,具有很大的推廣意義。其中,第一步反應(yīng)結(jié)束,通過(guò)過(guò)濾回收三乙胺鹽酸鹽,相較以往文獻(xiàn)中不過(guò)濾直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng),本專(zhuān)利工藝直接降低體系粘度和最終處理產(chǎn)生的廢水量。通過(guò)少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅,純化的三乙胺鹽酸鹽可以外售處理,降低成本。此外,水洗甲苯,甲苯相直接旋轉(zhuǎn)干脫水,避免采用干燥劑干燥,簡(jiǎn)化了工序,同時(shí)降低固廢量。第二步反應(yīng)生成的二甲胺醋酸鹽經(jīng)過(guò)適量水洗后回收,濃縮后的固體鹽也可外售處理。此外,采用碳酸鉀、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)體系取代甲苯/碳酸鉀體系,明顯提高收率,同時(shí)熱過(guò)濾回收碳酸鉀、氟化鉀多次套用,大大降低環(huán)境污染和工業(yè)原料消耗,經(jīng)測(cè)算僅此一步整體工業(yè)廢水下降達(dá)30%以上。此為本發(fā)明工藝不同于以往工藝的創(chuàng)新之處,也符合國(guó)家的綠色環(huán)保要求并能滿(mǎn)足工業(yè)化要求。第三步反應(yīng)結(jié)束后在過(guò)濾完碳酸鉀、氟化鉀后直接回收dmf,進(jìn)入下一步反應(yīng)。相比以往工藝,無(wú)須分離出左氧主環(huán),并徹底去除為精制、洗滌主環(huán)所產(chǎn)生的三廢,簡(jiǎn)化工藝,提高收率。同時(shí)采用醋酸、水、硫酸水解體系,反應(yīng)結(jié)束后,醋酸及反應(yīng)生成的醋酸乙酯可回收,經(jīng)過(guò)過(guò)濾和洗滌產(chǎn)品,過(guò)濾液中的硫酸和水得到回收并進(jìn)行套用,再次降低工藝廢水排放量。第三步,采用水相取代過(guò)去使用的二甲基亞砜(dmso)或其它有機(jī)溶劑,降低工業(yè)成本,降低反應(yīng)溫度,節(jié)約能耗,同時(shí),回收的過(guò)量n-甲基哌嗪和水相可回收套用,相比過(guò)去高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑,改善了產(chǎn)品的顏色,也解決了有機(jī)溶劑回收過(guò)程中容易排放有機(jī)污染廢氣和最終處理產(chǎn)生的廢水,實(shí)現(xiàn)綠色循環(huán)操作,這也是本發(fā)明不同于以往文獻(xiàn)的創(chuàng)新之處。同時(shí),在反應(yīng)結(jié)束回收水和過(guò)量甲基哌嗪后,直接投入鹽酸和乙醇回流成鹽,實(shí)現(xiàn)一鍋煮的合成,不再分離出左氧氟沙星中間體,大大簡(jiǎn)化工藝,提高收率,相比過(guò)去分離工藝,累計(jì)收率提高到90%以上,這也是本發(fā)明的創(chuàng)新之處。最終的雜質(zhì)將累積到乙醇母液中,最終經(jīng)過(guò)回收乙醇,雜質(zhì)和少量產(chǎn)品可作為固廢外送焚燒處理,廠(chǎng)區(qū)內(nèi)工藝基本實(shí)現(xiàn)綠色循環(huán)。本發(fā)明工藝相比以往工藝,整體降低三廢排放量60%以上,更為綠色環(huán)保。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn),上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,所述步驟(c)后還包括鹽酸左氧氟沙星精制過(guò)程,所述精制過(guò)程包括以下步驟:

1)將步驟(c)中得到的鹽酸左氧氟沙星用95%的乙醇打漿后加熱回流1-3h;

2)冷卻后進(jìn)行過(guò)濾;

3)向?yàn)V餅中加入95%乙醇后打漿后加熱回流1-3h;

4)冷卻后進(jìn)行過(guò)濾;

5)用無(wú)水乙醇洗滌后烘干,得精制鹽酸左氧氟沙星。

經(jīng)過(guò)精制后的產(chǎn)品純度高,且產(chǎn)品質(zhì)量好。此外,可進(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品,累積收率更加高。

進(jìn)一步的,上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,所述精制過(guò)程中的打漿母液濃縮回收,得鹽酸左氧氟沙星。母液回收產(chǎn)品,進(jìn)一步提高收率,提高產(chǎn)品產(chǎn)率。

進(jìn)一步的,上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,所述步驟(b)中醋酸濾液,旋蒸回收醋酸,加入步驟7)中的濾餅水洗相,攪拌冷卻后過(guò)濾,得左氧主環(huán)酸。進(jìn)一步提高收率,增加后續(xù)反應(yīng)的產(chǎn)品產(chǎn)率。

進(jìn)一步的,上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,所述n,n二甲氨基丙烯酸乙酯和三乙胺的摩爾比為1:1-1.2。比例合理,反應(yīng)完全。

進(jìn)一步的,上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,所述反應(yīng)裝置為三口反應(yīng)瓶。選用合理,應(yīng)用方便。

進(jìn)一步的,上述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,其特征在于:所述水為純凈水。原料易得,應(yīng)用成本低。

有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明所述的綠色環(huán)保制備鹽酸左氧氟沙星的方法,方法簡(jiǎn)潔,并且反應(yīng)整體收率高,產(chǎn)品質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定,工業(yè)三廢產(chǎn)生的少,副產(chǎn)物可進(jìn)一步回收利用或者精制出售,有效降低生產(chǎn)成本,適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn),具有很高的推廣價(jià)值。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所述鹽酸左氧氟沙星的合成路線(xiàn)圖。

具體實(shí)施方式

下面將通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施例,進(jìn)一步闡明本發(fā)明,這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明問(wèn)題,并不是一種限制。

實(shí)施例1

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法,包括以下步驟:

(1)3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯,22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中,攪拌下加熱到50℃,緩慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液,滴加1.5小時(shí),滴完后保溫3小時(shí),轉(zhuǎn)化97%,冷卻,過(guò)濾三乙胺鹽酸鹽約24.2g,少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅,濾液升溫到50℃,滴加15g的l-2-氨基丙醇,半小時(shí)滴完,升溫到90℃,保溫1小時(shí),轉(zhuǎn)化98%,冷卻,水洗兩次,甲苯相分層,旋干脫水,加dmf稀釋定容到250ml,液相純度99.16%。

(2)左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀,dmf加入到三口瓶中,加熱到130℃,緩慢滴加dmf定容液,滴加3小時(shí),滴完保溫3小時(shí),熱過(guò)濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過(guò)濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢?,滴加硫酸,滴完,加熱到回流,保?小時(shí),冷卻到室溫,過(guò)濾。用65ml水洗濾餅,干燥,得44.33g左氧主環(huán)酸,含量96.37%,將醋酸濾液旋蒸回收醋酸,旋蒸至快干,加入前面的濾餅水洗相,攪拌冷卻,過(guò)濾,得到4.67g左氧主環(huán)酸,含量60.78%。回收的水相和醋酸可分別循環(huán)套用,以降低三廢量和原來(lái)成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算,四步總收率為85%。

(3)鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中,攪拌下加熱到100℃,開(kāi)始滴加36ml的n-甲基哌嗪,半小時(shí)滴完,保溫12小時(shí),取樣分析,轉(zhuǎn)化94%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾,回收水和甲基哌嗪,蒸完加入乙醇200ml,攪拌條件下加入鹽酸15ml,加熱回流2h,冷卻到室溫,過(guò)濾,得到潮品58g(未完全抽干),不烘干直接進(jìn)行二次打漿,加入含水9%的乙醇165ml加熱回流2h。冷卻過(guò)濾,得潮品28.28g,不烘干直接進(jìn)行第三次打漿,加入95%乙醇180ml,加熱回流2h,冷卻過(guò)濾,少量無(wú)水乙醇洗滌,烘干,得到19.91g液相含量99.46%的鹽酸左氧氟沙星成品,類(lèi)白色固體。打漿母液濃縮回收,得到4.07g粗品,含量92.3%。合計(jì)收率86%,其中成品收率72.4%??蛇M(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品,累積收率可達(dá)90%以上。

實(shí)施例2

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法,包括以下步驟:

(1)3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯,20.2g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中,攪拌下加熱到40℃,緩慢滴加45g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液,滴加1小時(shí),滴完后保溫2小時(shí),轉(zhuǎn)化96%,冷卻,過(guò)濾三乙胺鹽酸鹽約24.8g,少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅,濾液升溫到40℃,滴加16g的l-2-氨基丙醇,半小時(shí)滴完,升溫到90℃,保溫0.5小時(shí),轉(zhuǎn)化98%,冷卻,水洗三次,甲苯相分層,旋干脫水,加dmf稀釋定容到250ml,液相純度99.22%。

(2)左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀,dmf加入到三口瓶中,加熱到100℃,緩慢滴加dmf定容液,滴加2小時(shí),滴完保溫2小時(shí),熱過(guò)濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過(guò)濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢瑁渭恿蛩?,滴完,加熱到回流,保?小時(shí),冷卻到室溫,過(guò)濾。用65ml水洗濾餅,干燥,得43.98g左氧主環(huán)酸,含量96.22%,將醋酸濾液旋蒸回收醋酸,旋蒸至快干,加入前面的濾餅水洗相,攪拌冷卻,過(guò)濾,得到4.81g左氧主環(huán)酸,含量61.28%?;厥盏乃嗪痛姿峥煞謩e循環(huán)套用,以降低三廢量和原來(lái)成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算,四步總收率為87%。

(3)鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中,攪拌下加熱到110℃,開(kāi)始滴加33ml的n-甲基哌嗪,半小時(shí)滴完,保溫10小時(shí),取樣分析,轉(zhuǎn)化94%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾,回收水和甲基哌嗪,蒸完加入乙醇200ml,攪拌條件下加入鹽酸15ml,加熱回流2h,冷卻到室溫,過(guò)濾,得到潮品56g(未完全抽干),不烘干直接進(jìn)行二次打漿,加入含水9%的乙醇165ml加熱回流1h。冷卻過(guò)濾,得潮品28.14g,不烘干直接進(jìn)行第三次打漿,加入95%乙醇180ml,加熱回流1h,冷卻過(guò)濾,少量無(wú)水乙醇洗滌,烘干,得到19.86g液相含量99.43%的鹽酸左氧氟沙星成品,類(lèi)白色固體。打漿母液濃縮回收,得到4.13g粗品,含量93.3%。合計(jì)收率86%,其中成品收率72.7%??蛇M(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品,累積收率可達(dá)90%以上。

實(shí)施例3

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法,包括以下步驟:

(1)3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯,24.3g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中,攪拌下加熱到60℃,緩慢滴加51g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液,滴加2小時(shí),滴完后保溫4小時(shí),轉(zhuǎn)化97%,冷卻,過(guò)濾三乙胺鹽酸鹽約25.2g,少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅,濾液升溫到60℃,滴加18g的l-2-氨基丙醇,半小時(shí)滴完,升溫到90℃,保溫1.5小時(shí),轉(zhuǎn)化98%,冷卻,水洗兩次,甲苯相分層,旋干脫水,加dmf稀釋定容到250ml,液相純度99.41%。

(2)左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀,dmf加入到三口瓶中,加熱到150℃,緩慢滴加dmf定容液,滴加4小時(shí),滴完保溫4小時(shí),熱過(guò)濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過(guò)濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢?,滴加硫酸,滴完,加熱到回流,保?小時(shí),冷卻到室溫,過(guò)濾。用65ml水洗濾餅,干燥,得46.54g左氧主環(huán)酸,含量96.40%,將醋酸濾液旋蒸回收醋酸,旋蒸至快干,加入前面的濾餅水洗相,攪拌冷卻,過(guò)濾,得到4.73g左氧主環(huán)酸,含量61.21%?;厥盏乃嗪痛姿峥煞謩e循環(huán)套用,以降低三廢量和原來(lái)成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算,四步總收率為86%。

(3)鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中,攪拌下加熱到120℃,開(kāi)始滴加38ml的n-甲基哌嗪,半小時(shí)滴完,保溫15小時(shí),取樣分析,轉(zhuǎn)化95%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾,回收水和甲基哌嗪,蒸完加入乙醇200ml,攪拌條件下加入鹽酸15ml,加熱回流2h,冷卻到室溫,過(guò)濾,得到潮品60g(未完全抽干),不烘干直接進(jìn)行二次打漿,加入含水9%的乙醇165ml加熱回流3h。冷卻過(guò)濾,得潮品29.02g,不烘干直接進(jìn)行第三次打漿,加入95%乙醇180ml,加熱回流3h,冷卻過(guò)濾,少量無(wú)水乙醇洗滌,烘干,得到21.03g液相含量99.56%的鹽酸左氧氟沙星成品,類(lèi)白色固體。打漿母液濃縮回收,得到4.34g粗品,含量92.8%。合計(jì)收率88%,其中成品收率72.7%。可進(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品,累積收率可達(dá)90%以上。

以上所述僅是發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式,應(yīng)當(dāng)指出,對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō),在不脫離發(fā)明原理的前提下,還可以做出若干改進(jìn),這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

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