本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種高效制備光學(xué)純萜類生物堿類似物的方法。
背景技術(shù)：
萜類化合物是廣泛存在于植物、微生物等生物體中的一類天然產(chǎn)物家族。目前已經(jīng)報(bào)道的萜類化合物超過55000余種。由于其繁多的種類和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，萜類在藥物、食品、化妝品以及生物能源等領(lǐng)域均具有重要的價(jià)值，如抗瘧疾藥物青蒿素、抗癌藥物紫杉醇、抗氧化劑番茄紅素、新型甜味劑甜菊糖苷、香料成分廣藿香醇和香紫蘇醇等均為萜類化合物。
萜類不僅作為藥物為人類的健康做出了特殊的貢獻(xiàn)，而且其立體結(jié)構(gòu)的特殊性也在有機(jī)化學(xué)發(fā)展史，特別是有機(jī)化學(xué)理論上占有極其重要的地位，如完善了立體化學(xué)理論。
近年來發(fā)現(xiàn)萜類化合物在生物體內(nèi)高效合成大多涉及到多米諾反應(yīng)，這樣一次反應(yīng)就可以形成多個(gè)化學(xué)鍵和手性中心，從而將比較簡單的原料經(jīng)過很短的步驟轉(zhuǎn)化成很復(fù)雜的天然產(chǎn)物。h.yamamoto(j.am.chem.soc.1999,121,4906-4907.)和k.ishihara(nature.2007,445,900-903.)等科學(xué)家受到生物體內(nèi)萜類化合物合成的啟發(fā)，通過設(shè)計(jì)合理的多米諾反應(yīng)，得到高區(qū)域選擇性和立體選擇性的萜類化合物。
萜類化合物種類包含有萜類生物堿、鏈萜、單環(huán)萜、雙環(huán)萜、三環(huán)萜等化合物。而其中萜類生物堿具有廣泛的生物活性以及藥用價(jià)值。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的萜類生物堿的生物活性包括止痛、消炎、抗腫瘤等。例如最近劍橋大學(xué)化學(xué)系christopherdobson教授發(fā)表在pnas上的文章(pnas.2017,114,e1009-e1017.)講述了角鯊胺能顯著抑制α-突觸核蛋白形成具有毒性的聚集體，對攻克帕金森癥具有重要的意義。
萜類生物堿因其廣泛的生物活性，被廣泛的應(yīng)用于工業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域。但是國內(nèi)外對萜類生物堿的研究主要集中在有效成分含量的測定、生理活性的評價(jià)上。萜類生物堿的全合成并未受到全球化學(xué)家的廣泛關(guān)注，到目前為止，合成策略主要集中在仿生陽離子和自由基引發(fā)的多烯環(huán)化，但是僅限于消旋體。
因此，急需研發(fā)一種光學(xué)純萜類生物堿類似物的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種高效制備光學(xué)純萜類生物堿類似物的方法，相比現(xiàn)有的制備方法，本發(fā)明提供的方法簡潔可行，應(yīng)用前景廣泛。
本發(fā)明通過手性磷酰胺催化的多烯環(huán)化反應(yīng)來制備光學(xué)純萜類生物堿類似物，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：
以醛類化合物、對甲基苯磺酰胺為原料，手性磷酰胺作為催化劑，六水合硫代硫酸鎂作為添加劑，在有機(jī)溶劑中，0到-60℃反應(yīng)得到光學(xué)純萜類生物堿類似物，其反應(yīng)式為(1)。
其中：式中1表示醛類化合物，式中2表示對甲基苯磺酰胺，式中3表示光學(xué)純萜類生物堿類似物。r為不同位置取代的烷基、芳基或鹵素取代基；另外1中的取代苯基也可以替換為雜環(huán)芳基、稠環(huán)芳基、富電子烯烴或富電子炔烴等官能團(tuán)。
優(yōu)選的，r為不同位置取代的甲基、苯基或cl原子。
上述制備方法的具體步驟為：(1)在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑、六水合硫代硫酸鎂添加劑、有機(jī)溶劑以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在0到-60℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入的醛類化合物，在0到-60℃下反應(yīng)一段時(shí)間，tlc點(diǎn)板檢測；(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到光學(xué)純萜類生物堿類似物。
上述制備方法中，醛類化合物和對甲基苯磺酰胺摩爾比為1:1～1:4。
上述制備方法中，所用催化劑的量為5％～20％當(dāng)量的手性磷酰胺；所用添加劑為2當(dāng)量的六水合硫代硫酸鎂。
上述制備方法中，所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
上述制備方法中，反應(yīng)溫度為0到-60℃。
上述制備方法中，反應(yīng)時(shí)間為12～48小時(shí)。
本發(fā)明的技術(shù)效果是：實(shí)現(xiàn)了一種通過手性磷酰胺催化的多烯環(huán)化反應(yīng)來制備光學(xué)純萜類生物堿類似物的方法，該方法簡潔可行，應(yīng)用前景廣泛。該合成方法的優(yōu)點(diǎn)為一次反應(yīng)就可以形成多個(gè)化學(xué)鍵和手性中心，從而將比較簡單的原料經(jīng)過很短的步驟轉(zhuǎn)化成很復(fù)雜的天然產(chǎn)物。不但省去了分離中間產(chǎn)物這個(gè)環(huán)節(jié)，而且可以大大提高反應(yīng)效率，降低人力、溶劑、試劑和能量的消耗，同時(shí)還避免了分步處理帶來的環(huán)境污染，更重要的是本反應(yīng)可以高效的控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性、立體選擇性和原子經(jīng)濟(jì)性。本發(fā)明將會為光學(xué)純萜類生物堿類似物的合成提供一條更為簡潔可行、應(yīng)用前景廣泛的路線。
附圖說明
圖1是實(shí)施例1產(chǎn)物的單晶化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例來對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不能對本發(fā)明的實(shí)施和保護(hù)范圍構(gòu)成任何限定。
下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。
實(shí)施例1
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.1mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(20mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在0℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-5-甲基-8-苯辛基-5-烯醛，在0℃下反應(yīng)12小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率65％，ee：90％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.24–7.19(m,1h),7.15–7.00(m,3h),4.47(d,j＝8.3hz,1h),3.28–3.14(m,1h),2.94–2.70(m,2h),2.43(s,3h),2.23–2.06(m,2h),1.82–1.72(m,1h),1.70–1.58(m,2h),1.47–1.22(m,4h),1.07(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.9,143.2,138.8,135.3,129.7,129.3,126.9,125.7,125.7,124.6,53.8,48.2,38.5,36.9,35.1,29.3,22.8,21.6,21.0,20.3.
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hplcanalysis:daicelchiralpakoj-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(major)6.9min,tr(minor)9.4min,90％ee.
實(shí)施例2
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.3mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(5mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-30℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(3-溴苯基)-5-甲辛基-5-烯醛，在-30℃下反應(yīng)25小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-8-溴-4a-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率40％，ee：90％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝7.9hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.23–7.11(m,1h),7.09–7.00(m,2h),4.37–4.25(m,1h),3.27–3.11(m,1h),2.89–2.67(m,2h),2.44(s,3h),2.21–2.07(m,2h),1.86–1.50(m,3h),1.48–1.21(m,4h),1.05(s,3h).
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hplcanalysis:daicelchiralpakoj-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(major)9.6min,tr(minor)14.7min,90％ee.
實(shí)施例3
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.1mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(5mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-20℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(1,1’-二苯基)-5-甲辛基-5-烯醛，在-20℃下反應(yīng)10小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-苯基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率55％，ee：95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.1hz,2h),7.54(d,j＝7.3hz,2h),7.47–7.38(m,3h),7.36–7.27(m,4h),7.12(d,j＝7.9hz,1h),4.42(d,j＝8.9hz,1h),3.31–3.16(m,1h),2.98–2.72(m,2h),2.44(s,3h),2.34–2.22(m,1h),2.20–2.11(m,1h),1.84–1.54(m,3h),1.52–1.20(m,4h),1.13(s,3h).
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hplcanalysis:daicelchiralpakoj-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(major)15.9min,tr(minor)28.6min,95％ee.
實(shí)施例4
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.3mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(10mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-50℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-5-甲基-8-(甲苯基)辛-5-烯醛，在-50℃下反應(yīng)24小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率34％，ee：87％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.03(s,1h),6.97–6.87(m,2h),4.15(d,j＝9.4hz,1h),3.31–3.12(m,1h),2.88–2.65(m,2h),2.44(s,3h),2.28(s,3h),2.24–2.15(m,1h),2.13–2.01(m,1h),1.85–1.73(m,1h),1.70–1.59(m,2h),1.45–1.22(m,4h),1.07(s,3h).
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hplcanalysis:daicelchiralpakoj-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(major)8.9min,tr(minor)13.0min,87％ee.
實(shí)施例5
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.1mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(5mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-60℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(4-甲氧苯基)-甲基辛-5-烯醛，在-60℃下反應(yīng)12小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率35％，ee：90％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.77(d,j＝2.4hz,1h),6.70–6.64(m,1h),4.33(d,j＝9.3hz,1h),3.77(s,3h),3.27–3.12(m,1h),2.85–2.63(m,2h),2.44(s,3h),2.19–2.05(m,2h),1.81–1.70(m,1h),1.70–1.60(m,2h),1.48–1.28(m,4h),1.07(s,3h).
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實(shí)施例6
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.2mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(15mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-40℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(4-氯苯基)-5-甲基辛-5-烯醛，在-40℃下反應(yīng)26小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-氯-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率27％，ee：73％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),7.08–7.02(m,1h),7.00–6.93(m,1h),4.47–4.34(m,1h),3.27–3.13(m,1h),2.89–2.65(m,2h),2.44(s,3h),2.21–2.07(m,2h),1.81–1.60(m,3h),1.48–1.22(m,4h),1.06(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.7,143.3,138.6,133.7,131.3,130.6,129.7,126.9,125.8,124.8,53.6,47.9,38.7,36.8,34.9,28.7,22.8,21.6,20.9,20.1.
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實(shí)施例7
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.2mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(15mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-60℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(4-氟苯基)-5-甲基辛-5-烯醛，在-60℃下反應(yīng)48小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-氟-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率35％，ee：69％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),7.02–6.94(m,1h),6.93–6.86(m,1h),6.82–6.74(m,1h),4.44(d,j＝9.2hz,1h),3.28–3.12(m,1h),2.90–2.64(m,2h),2.44(s,3h),2.19–2.01(m,2h),1.81–1.70(m,1h),1.68–1.49(m,2h),1.47–1.22(m,4h),1.06(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.5,160.0,148.9,148.8,143.2,138.7,130.7,130.5,130.5,129.7,126.9,112.8,112.6,111.2,111.0,53.6,47.9,38.7,36.9,34.9,28.6,22.7,21.6,20.9,20.3.
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hplcanalysis:daicelchiralpakad-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(minor)13.9min,tr(major)17.9min,69％ee.
實(shí)施例8
在干凈的schlenk反應(yīng)管中加入0.4mmol對甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化劑(20mol％)、六水合硫代硫酸鎂(0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)以及攪拌子，然后用軟膠塞塞住瓶口，將反應(yīng)管在-40℃下冷卻五分鐘，然后緩慢加入0.1mmol的(e)-8-(4-叔丁基苯)-5-甲基辛-5-烯醛，在-40℃下反應(yīng)32小時(shí)，tlc點(diǎn)板檢測；待反應(yīng)結(jié)束后，加入硅膠旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到n-((1s,4ar,10as)-4a-甲基-6-叔丁基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固體，收率31％，ee：74％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.26(s,1h),7.17–7.11(m,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),4.23(d,j＝9.3hz,1h),3.30–3.16(m,1h),2.90–2.67(m,2h),2.44(s,3h),2.29–2.17(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.83–1.60(m,3h),1.42–1.27(m,13h),1.10(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.4,146.3,143.2,138.7,132.3,129.7,128.9,126.9,122.8,121.3,53.8,48.4,38.8,36.9,35.2,34.6,31.5,28.9,22.9,21.6,21.7,20.3.
lc-ms(ei)calcdforc26h35no2s:425.63,found:425.20；
hplcanalysis:daicelchiralpakad-h,hexane/iso-propanol＝85:15flowrate＝1ml/min,λ＝240nm,retentiontime:tr(minor)12.4min,tr(major)14.8min,74％ee.
以上所述的實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述，并非對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)精神的前提下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案作出的各種變形和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明權(quán)利要求書確定的保護(hù)范圍內(nèi)。