本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥化合物的制備方法，尤其涉及一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法。

背景技術(shù)：

異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物，cas號：299-95-6，英文名：isoproterenolsulfatedihydrate，分子式：c22h34n2o6?h2so4?2h2o，化學(xué)名：4-[(2-異丙氨基-1-羥基)乙基]-1,2-苯二酚硫酸鹽二水合物。異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發(fā)作，常氣霧吸入給藥，作用快而強(qiáng)，但持續(xù)時間段。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術(shù)意外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時可與去甲腎上腺素混用。房室傳導(dǎo)阻滯?？剐菘耍捎糜谛脑葱孕菘撕透腥拘孕菘?。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前生產(chǎn)鹽酸異丙腎上腺素主要采取以下反應(yīng)路線：

鄰苯二酚與一氯乙酸在三氯氧磷的作用下通過傅克反應(yīng)得到氯乙酰兒茶酚,氯乙酰兒茶酚與異丙胺反應(yīng)，再后用稀硫酸成鹽得到異丙腎上腺素酮體硫酸鹽，異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的蒸餾水溶液在鈀碳作用下經(jīng)催化加氫還原得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。

此路線中鄰苯二酚與一氯乙酸在三氯氧磷的條件下通過傅克反應(yīng)得到氯乙酰兒茶酚，反應(yīng)收率較低，而且反應(yīng)過程中極易粘稠，導(dǎo)致噴料狀況現(xiàn)象時有發(fā)生。并且需要用到三氯氧磷及一氯乙酸，三氯氧磷及一氯乙酸對人體危害性很大，兩者也極具腐蝕性，而且反應(yīng)之后的含磷廢水也極難處理。

因此，尋找一條成本低、安全環(huán)保無損環(huán)境并適合與工業(yè)化生產(chǎn)的異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物綠色合成工藝具有重要的現(xiàn)實意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法，該工藝簡單、安全環(huán)保并便于實際操作的異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物綠色合成工藝。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的，提供一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:以鄰苯二酚與溴乙酰溴在三氯化鋁的作用下通過傅克反應(yīng)得到2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮；

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備：2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺反應(yīng)，再后用濃硫酸乙醇溶液成鹽得到異丙腎上腺素酮體硫酸鹽；

（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備：異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液在鈀炭作用下經(jīng)催化加氫還原得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。

本發(fā)明合成異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的反應(yīng)方程式如下:

。

作為優(yōu)選，步驟（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備包括以下步驟：在反應(yīng)瓶內(nèi)加入二氯甲烷，降溫至10-15℃時加入催化劑，加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚分批次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，然后降溫至0℃，滴加溴乙酰溴，加完后進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完后，在5-15℃加入稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2-3小時，過濾收集固體，固體在用碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph至6.7-7左右，過濾，收集固體，烘干后得到產(chǎn)品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮。

作為優(yōu)選，鄰苯二酚與溴乙酰溴的摩爾比為1:1-1.1。

作為優(yōu)選，催化劑與鄰苯二酚的重量比為1:2-3，催化劑選用氯化鋅或氯化鋁。

作為優(yōu)選，鄰苯二酚與溴乙酰溴的反應(yīng)時間為12-20小時，反應(yīng)溫度為5-15℃。

作為優(yōu)選，步驟（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備，包括以下步驟：在反應(yīng)瓶內(nèi)加入95%乙醇，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺，控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮，加完之后進(jìn)行反應(yīng)，冷卻至室溫，之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右，然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶，過濾收集固體，烘干后得到產(chǎn)品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽。

作為優(yōu)選，2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺的摩爾比為1:1.5-3。

作為優(yōu)選，2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺的反應(yīng)時間為10-20小時，反應(yīng)溫度為35-45℃。

作為優(yōu)選，步驟（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備，包括以下步驟：將經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液和經(jīng)活化的鈀炭加入高壓釜中，除盡釜內(nèi)空氣后充氫氣，維持表壓0.4-0.6mpa，反應(yīng)溫度為25-40℃，攪拌通氫至吸氫量達(dá)到理論時，濾除鈀炭，濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。

作為優(yōu)選，經(jīng)活化的鈀炭的用量為經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液的3-6%。

本發(fā)明的有益效果為：

（1）選用溴乙酰溴、氯化鋁的反應(yīng)體系，而非選擇一氯乙酸、三氯氧磷的反應(yīng)體系，不但降低了環(huán)保成本，并且還提高了反應(yīng)收率，利于工業(yè)化生產(chǎn)；（2）反應(yīng)條件溫和，催化劑用量少，工藝簡單；與現(xiàn)有合成工藝相比，本發(fā)明具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的應(yīng)用原理作進(jìn)一步描述。

實施例1

（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁276g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后降溫至-10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升溫至5-10℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)完后，在5-10℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph至6.7左右。過濾，收集固體，烘干后得到產(chǎn)品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺70.8g(1.2mol)。控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至35℃反應(yīng)10小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產(chǎn)品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽186.35g，收率90.2%。

（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備

將經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經(jīng)活化的鈀炭（5%）3.1g加入高壓釜中，除盡釜內(nèi)空氣后充氫氣，維持表壓0.4mpa，反應(yīng)溫度為35℃，攪拌通氫至吸氫量達(dá)到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物98.3g，收率88.3%。

實施例2

（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁350g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后降溫至-5℃，滴加溴乙酰溴212.1g(1.05mol)。加完后升溫至5-10℃反應(yīng)20小時。反應(yīng)完后，在5-10℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph至6.8左右。過濾，收集固體，烘干后得到產(chǎn)品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮201.43g，收率87.2%。

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺94.4g(1.6mol)?？刂茰囟炔怀^20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至40℃反應(yīng)15小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產(chǎn)品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽188.63g，收率91.3%。

（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備

將經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經(jīng)活化的鈀炭（5%）4.5g加入高壓釜中，除盡釜內(nèi)空氣后充氫氣，維持表壓0.5mpa，反應(yīng)溫度為40℃，攪拌通氫至吸氫量達(dá)到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物99.3g，收率89.2%。

實施例3

（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁414g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后降溫至-5℃，滴加溴乙酰溴222.2g(1.1mol)。加完后升溫至5-15℃反應(yīng)20小時。反應(yīng)完后，在5-15℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph至6.8左右。過濾，收集固體，烘干后得到產(chǎn)品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮201.82g，收率87.8%。

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺141.6g(2.4mol)?？刂茰囟炔怀^20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至45℃反應(yīng)20小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產(chǎn)品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽189.66g，收率91.8%。

（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備

將經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經(jīng)活化的鈀炭（5%）6.2g加入高壓釜中，除盡釜內(nèi)空氣后充氫氣，維持表壓0.6mpa，反應(yīng)溫度為40℃，攪拌通氫至吸氫量達(dá)到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物99.96g，收率89.8%。

當(dāng)然，上述說明也并不僅限于上述舉例，本發(fā)明未經(jīng)描述的技術(shù)特征可以通過或采用現(xiàn)有技術(shù)實現(xiàn)，在此不再贅述；以上實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案并非是對本發(fā)明的限制，參照優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換都不脫離本發(fā)明的宗旨，也應(yīng)屬于本發(fā)明的權(quán)利要求保護(hù)范圍。