技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物晶體技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，涉及德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

德羅格韋(英文名稱dolutegravir)是葛蘭素史克制藥公司同日本鹽野義制藥公司攜手研發(fā)的一種新型HIV整合酶抑制劑，該抑制劑旨在通過抑制病毒的擴散從而治療艾滋病。其于2013年8月獲美國FDA批準上市，商品名TIVICAY，含德羅格韋鈉鹽，為50mg口服片劑。該藥獲準用于HIV感染的廣泛人群，即以前從未接受過HIV治療以及接受過抗HIV治療的感染患者，包括之前已用過其他整合酶抑制劑治療的HIV感染患者均可應(yīng)用。該藥還被批準用于年齡12歲及以上、體重至少40公斤、未治療過或經(jīng)過治療但未曾接受過其他整合酶抑制劑治療的兒童，對上述兒童患者的推薦劑量是50mg，口服每日1次。

德羅格韋鈉鹽的化學(xué)名稱為：(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇鈉鹽；英文名稱為：dolutegravir sodium或GSK1349572，化學(xué)式為：C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅；分子量為：441.36；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

專利文獻WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公開了德羅格韋及其制備方法。WO2010/068253A1還公開了德羅格韋鈉鹽及其一水合物，并用固態(tài)¹³C-NMR、XRPD和IR對德羅格韋、德羅格韋鈉鹽及德羅格韋鈉鹽一水合物的晶型進行了表征。為便于區(qū)分，本發(fā)明中將WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的晶型簡稱為“晶型I”。

專利文獻WO2013/038407A1公開了德羅格韋鈉鹽的無定型物及其制備方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman對其進行了表征。

本發(fā)明人對文獻公開的德羅格韋鈉鹽晶型I、德羅格韋鈉鹽一水合物以及德羅格韋鈉鹽無定型物進行了重復(fù)試驗及性質(zhì)檢測，結(jié)果顯示：德羅格韋鈉鹽晶型I和德羅格韋鈉鹽一水合物的穩(wěn)定性不好，在水中穩(wěn)定性競爭實驗中不能維持原有的結(jié)晶形態(tài)，并且它們的溶解性偏低、具有一定的吸濕性，這樣的性質(zhì)使得其藥物制劑存在活性物質(zhì)含量不穩(wěn)定、生產(chǎn)重現(xiàn)性差、貯存過程中雜質(zhì)含量增加、藥效下降等問題。此外，德羅格韋鈉鹽無定型物在水中、室溫下攪拌5分鐘即轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸，穩(wěn)定性很差，不適合固體制劑應(yīng)用。

為了滿足藥物制劑對于藥物活性成分形態(tài)的嚴格要求，擴大制劑開發(fā)所選用的原料形態(tài)，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)德羅格韋鈉鹽的新晶型。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是通過提供德羅格韋鈉鹽的新晶型，解決已知晶型存在的問題。同時，本發(fā)明還涉及所述新晶型的制備方法、及其藥物組合物和用途。

所述新晶型與已知晶型相比，具有至少一種如下的有利性質(zhì)：穩(wěn)定性好，例如晶型穩(wěn)定性、熱學(xué)穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、機械穩(wěn)定性、貯存穩(wěn)定性等；溶解性好；溶出速度快；結(jié)晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學(xué)純度高；低殘留溶劑；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性例如流動性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實性、表觀好；改善生物利用度、制劑藥效；延長制劑保存期；適合新劑型應(yīng)用等方面。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供德羅格韋鈉鹽的晶型A(在本發(fā)明中簡稱為“晶型A”)。

所述晶型A為德羅格韋鈉鹽的無水物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°和21.8±0.2°。

優(yōu)選地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、21.8±0.2°和28.7±0.2°。

更優(yōu)選地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：

非限制性地，所述晶型A的一個典型實例具有如圖10所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型A的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為2942、1641、1537、1503、1424、1321、1278、1258、1094、1069、964、854、763和722cm^-1處具有特征峰。

所述晶型A的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品在150℃之前失重1.0％，為無水物，分解溫度為366℃。

所述晶型A的差式掃描量熱(DSC)圖顯示：其在312℃開始熔融分解。

所述晶型A的制備方法，包括以下步驟：將已知的德羅格韋鈉鹽在水與有機溶劑的混合溶劑中形成混懸液，其中所述有機溶劑選自乙腈、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、丁酮或其混合物，水與有機溶劑的體積比為3:1～5:1，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型A。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為乙腈或1,4-二氧六環(huán)。

優(yōu)選地，所述水與有機溶劑的體積比為4:1～5:1。

優(yōu)選地，所述析晶的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為40～60℃。

優(yōu)選地，所述析晶的時間為5～14天，更優(yōu)選為5～8天。

優(yōu)選地，所述混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的2～10倍，更優(yōu)選為2～5倍。

優(yōu)選地，所述干燥的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為10～40℃。

優(yōu)選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優(yōu)選為10～24小時。

上述晶型A的制備方法采用了晶漿的結(jié)晶方式，是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)在溶劑中攪拌，得到所需晶體。

上述晶型A的制備方法中，所述已知的德羅格韋鈉鹽，包括已公開的德羅格韋鈉鹽的各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據(jù)專利文獻WO2010068253A1實施例1l描述方法制備的德羅格韋鈉鹽晶型I，或根據(jù)專利文獻WO2013038407A1實施例1的3.1方法I制備的德羅格韋鈉鹽無定型物。

晶型A具有以下的有益性質(zhì)：

①通過在水中晶漿的穩(wěn)定性競爭實驗對比，已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及德羅格韋鈉鹽一水合物不能維持原有的結(jié)晶形態(tài)，均轉(zhuǎn)變成晶型A，而晶型A在同樣實驗條件下保持晶型不變。

②晶型A在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型和熔點都不變。

③晶型A在80℃-90％RH-6000lx的高溫高濕光照條件下貯存10天后，其純度的下降和最大單雜含量的增長都明顯低于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的數(shù)據(jù)，說明其穩(wěn)定性較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I好。

④與已知的羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明的晶型A在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為1.0％(已知的一水合物在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為4.3％)，說明本發(fā)明的晶型A更不易吸濕。

晶型A的上述性質(zhì)表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明的晶型A穩(wěn)定性好。晶型A在水中具有更好的穩(wěn)定性，更適合固體制劑的濕法制粒工藝或制成口服混懸液，在含水體系中具有良好的制劑可加工性；晶型A的貯存穩(wěn)定性好，可適應(yīng)更寬松的制造、貯存和運輸?shù)沫h(huán)境條件，其制劑能夠更好地對抗由于溫度、濕度、晶型變化等因素可能產(chǎn)生的藥物活性成分含量不均勻、純度下降等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供德羅格韋鈉鹽的一水合物晶型B(在本發(fā)明中簡稱為“晶型B”)。

所述晶型B為德羅格韋鈉鹽的水合物，且每摩爾晶型B含有約1摩爾水，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型B以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°和22.4±0.2°。

優(yōu)選地，所述晶型B以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、18.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、26.0±0.2°和26.3±0.2°。

更優(yōu)選地，所述晶型B以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：

非限制性地，所述晶型B的一個典型實例具有如圖16所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型B的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為2968、1645、1537、1502、1424、1320、1278、1258、1095、1068、964、875、846、762和731cm^-1處具有特征峰。

所述晶型B的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品為水合物；在150℃之前失重6.2％(含表面水2.0％)，約合含一分子水，分解溫度約為369℃。

所述晶型B的差式掃描量熱(DSC)圖顯示：其在349℃開始熔融分解。

所述晶型B的制備方法，包括以下步驟：將德羅格韋鈉鹽在水與有機溶劑的混合溶劑中形成混懸液，其中所述有機溶劑選自二甲亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、C₃～C₄醇或其混合物，水與有機溶劑的體積比為1:3～1:5，攪拌析晶，將析出的晶體分離，在10～30℃下干燥10～48小時，得到所述晶型B。

所述C₃～C₄醇可以是正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇或其混合物。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。

優(yōu)選地，所述水與有機溶劑的體積比為1:4～1:5。

優(yōu)選地，所述析晶的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為30～50℃。

優(yōu)選地，所述析晶的時間為1～5天，更優(yōu)選為1～3天。

優(yōu)選地，所述混懸液中德羅格韋鈉鹽的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的2～10倍，更優(yōu)選為2～5倍。

優(yōu)選地，所述干燥的溫度為10～20℃。

優(yōu)選地，所述干燥的時間為10～24小時。

上述晶型B的制備方法采用了晶漿的結(jié)晶方式，是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)在溶劑中攪拌，得到所需晶體。

上述晶型B的制備方法中：所述德羅格韋鈉鹽可以包括已知的德羅格韋鈉鹽的各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據(jù)專利文獻WO2010068253A1實施例1l描述方法制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I或根據(jù)專利文獻WO2013038407A1實施例1的3.1方法I制備的已知的德羅格韋鈉鹽的無定型物；所述德羅格韋鈉鹽還可以包括本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A或晶型D。

晶型B具有以下的有益性質(zhì)：

①晶型B在室溫下水中溶解度為2.1mg/mL，較已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的溶解度(其在室溫下水中溶解度為1.7mg/mL)高。

②晶型B在80℃-90％RH-6000lx的高溫高濕光照條件下貯存10天后，其純度的下降和最大單雜含量的增長明顯低于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的數(shù)據(jù)，說明其穩(wěn)定性較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I好。

③晶型B在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)的重量變化僅為約0.5％，相對于已知的德羅格韋鈉鹽一水合物晶型(其在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)的重量變化為約4.3％)、已知的德羅格韋鈉鹽晶型I(其在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)的重量變化為約1.1％)更不易吸濕。

④晶型B為桿狀顆粒，比已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的顆粒大。

晶型B的上述性質(zhì)表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I或已知的德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明晶型B具有溶解度高、貯存穩(wěn)定性好、不易吸濕、顆粒形貌好的優(yōu)點。其制劑可具有更高的溶出度和更好的生物利用度；顆粒流動性好，便于制劑生產(chǎn)中的準確稱量和傾倒，提高批次重現(xiàn)性；制劑的穩(wěn)定性好，可適應(yīng)更寬松的制造、貯存和運輸?shù)沫h(huán)境條件，更好地對抗由于環(huán)境溫度、濕度、光照等因素可能產(chǎn)生的藥物活性成分含量不均勻、純度下降等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C(在本發(fā)明中簡稱為“晶型C”)。

所述晶型C為德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物，且每摩爾晶型C含有約1摩爾正丁醇，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、18.7±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。

優(yōu)選地，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。

更優(yōu)選地，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：

非限制性地，所述晶型C的一個典型實例具有如圖22所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型C的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為3277、2956、2930、2873、1648、1624、1526、1506、1428、1283、1251、1087、981、839和743cm^-1處具有特征峰。

所述晶型C的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品150℃之前有15.17％的失重，約合含一分子正丁醇，分解溫度為367℃。

所述晶型C的差式掃描量熱(DSC)圖顯示：其在338℃開始熔融分解。

所述晶型C的制備方法，包括以下步驟：將德羅格韋鈉鹽在正丁醇中形成混懸液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型C。

優(yōu)選地，所述析晶的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為30～50℃。

優(yōu)選地，所述析晶的時間為12～48小時，更優(yōu)選為12～24小時。

優(yōu)選地，所述懸濁液中德羅格韋鈉鹽的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的2～10倍，更優(yōu)選為2～5倍。

優(yōu)選地，所述干燥的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為10～40℃。

優(yōu)選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優(yōu)選為10～24小時。

上述晶型C的制備方法采用了晶漿的結(jié)晶方式，是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)在溶劑中攪拌，得到所需晶體。

上述晶型C的制備方法中，所述德羅格韋鈉鹽可以包括已知的德羅格韋鈉鹽的各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據(jù)專利文獻WO2010068253A1實施例1l描述方法制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I或根據(jù)專利文獻WO2013038407A1實施例1的3.1方法I制備的已知的德羅格韋鈉鹽的無定型物；所述德羅格韋鈉鹽還可以包括本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A或晶型D。

晶型C具有以下的有益性質(zhì)：

①晶型C在室溫下水中溶解度為4.6mg/mL，較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的溶解度(其在室溫下水中溶解度為2.1mg/mL)高，也較已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的溶解度(其在室溫下水中溶解度為1.7mg/mL)高。

②晶型C在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型不變。

晶型C的上述性質(zhì)表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I和已知的德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明的晶型C具有溶解度高、貯存穩(wěn)定性好的優(yōu)點。制劑可具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并適應(yīng)更寬松的制造、貯存和運輸?shù)沫h(huán)境條件，更好地對抗由于時間、濕度等因素可能產(chǎn)生的藥物活性成分含量不均勻、純度下降等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供德羅格韋鈉鹽的晶型D(在本發(fā)明中簡稱為“晶型D”)。

所述晶型D為德羅格韋鈉鹽的無水物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型D以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、8.2±0.2°、13.0±0.2°、15.7±0.2°、18.5±0.2°和19.5±0.2°。

優(yōu)選地，所述晶型D以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、8.2±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。

更優(yōu)選地，所述晶型D以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：

非限制性地，所述晶型D的一個典型實例具有如圖27所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型D的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為2922、1636、1621、1531、1504、1425、1317、1280、1254、1198、1110、964、858和744cm^-1處具有特征峰。

所述晶型D的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品分解溫度約為349℃。

所述晶型D的差式掃描量熱(DSC)圖顯示：其在345℃開始熔融分解。

所述晶型D的制備方法，采用以下制備方法中的任意一種：

(1)將德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C以5～20℃/分鐘的升溫速率從室溫升溫至脫溶劑溫度150℃，在150℃下保持15～35分鐘至完全脫去溶劑，然后以5～20℃/分鐘的冷卻速率冷卻至室溫，得到所述晶型D。

優(yōu)選地，所述保持的時間為20～35分鐘；更優(yōu)選為20～30分鐘。

優(yōu)選地，所述升溫速率為5～10℃/分鐘。

優(yōu)選地，所述冷卻速率為10～20℃/分鐘。

(2)將德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C在130～150℃的環(huán)境中放置25～40分鐘至完全脫去溶劑，再直接置于室溫下，得到所述晶型D。

優(yōu)選地，所述環(huán)境的溫度為140～150℃。

優(yōu)選地，所述放置的時間為25～35分鐘。

上述晶型D的制備方法采用了高溫脫溶劑的結(jié)晶方式。

晶型D具有以下的有益性質(zhì)：

①晶型D在室溫下水中溶解度為4.2mg/mL，較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的溶解度(其在室溫下水中溶解度為2.1mg/mL)高，也較已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的溶解度(其在室溫下水中溶解度為1.7mg/mL)高。

②晶型D在80℃-90％RH-6000lx的高溫高濕光照條件下貯存10天后，其純度的下降和最大單雜含量的增長明顯低于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的數(shù)據(jù)，說明其穩(wěn)定性較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I好。

③晶型D在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化僅為約0.1％，相對于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I(其在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為約1.1％)及已知的德羅格韋鈉鹽一水合物(其在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為約4.3％)更不易吸濕。

④晶型D在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型不變。

晶型D的上述性質(zhì)表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I和已知的德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明的晶型D具有溶解度高、不易吸濕、貯存穩(wěn)定性好的優(yōu)點。能夠滿足固體制劑的使用要求，可加工性好，批次重現(xiàn)性好，制劑具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并適應(yīng)更寬松的制造、貯存和運輸?shù)沫h(huán)境條件，更好地對抗由于時間、濕度等因素可能產(chǎn)生的藥物活性成分含量不均勻、純度下降等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供德羅格韋鈉鹽的三氟乙醇溶劑化物晶型E(在本發(fā)明中簡稱為“晶型E”)。

所述晶型E為德羅格韋鈉鹽的三氟乙醇溶劑化物，且每摩爾晶型E含有約1摩爾的三氟乙醇，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型E以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、6.9±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、19.2±0.2°和20.9±0.2°。

優(yōu)選地，所述晶型E以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、6.9±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.0±0.2°和27.9±0.2°。

更優(yōu)選地，所述晶型E以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：

非限制性地，所述晶型E的一個典型實例具有如33所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型E的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為3419、3076、1641、1536、1503、1424、1321、1282、1258、1069、1023、963、763和722cm^-1處具有特征峰。

所述晶型E的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品150℃前有15.1％的失重，約合含一分子三氟乙醇，為三氟乙醇溶劑化物；分解溫度為367℃。

所述晶型E的差式掃描量熱(DSC)圖顯示其在在337℃開始熔融分解。

所述晶型E的制備方法，采用以下制備方法中的任意一種：

(1)將德羅格韋鈉鹽在三氟乙醇或三氟乙醇與有機溶劑的混合溶劑中形成溶液，所述有機溶劑選自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、乙腈或其混合物，再自然揮發(fā)析晶，得到所述晶型E。

所述C₁～C₄醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或仲丁醇；所述C₄～C₅酯可以是乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

優(yōu)選地，所述有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯或乙腈。

優(yōu)選地，所述三氟乙醇與有機溶劑的體積比為1:1～4:1，更優(yōu)選為1:1～2:1。

優(yōu)選地，所述制備方法的操作溫度為20～60℃，更優(yōu)選為30～50℃。

優(yōu)選地，所述析晶的時間為1～5天，更優(yōu)選為1～3天。

優(yōu)選地，所述德羅格韋鈉鹽溶液的濃度為德羅格韋鈉鹽在三氟乙醇或所述混合溶劑中溶解度的0.2～1倍，優(yōu)選為0.5～1倍，更優(yōu)選為0.8～1倍。

上述晶型E的制備方法(1)采用了自然揮發(fā)析晶的結(jié)晶方式。具體操作是：將樣品的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，敞口或加蓋打孔，自然揮發(fā)去除溶劑，獲得晶體。

(2)向德羅格韋鈉鹽的三氟乙醇溶液中添加抗溶劑，其中所述抗溶劑選自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、異丙醚、乙腈、甲苯或其混合物，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型E。

所述C₁～C₄醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或仲丁醇；所述C₄～C₅酯可以是乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

優(yōu)選地，所述抗溶劑選自乙醇、乙酸乙酯或乙腈。

優(yōu)選地，所述抗溶劑的體積為三氟乙醇體積的5～20倍，更優(yōu)選為10～15倍。

優(yōu)選地，所述析晶的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為室溫。

優(yōu)選地，所述析晶的時間為1～24小時，更優(yōu)選為1～5小時。

優(yōu)選地，所述德羅格韋鈉鹽溶液的濃度為析晶溫度下德羅格韋鈉鹽在三氟乙醇中溶解度的0.2～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。

優(yōu)選地，所述干燥的溫度為5～30℃，更優(yōu)選為20～30℃。

優(yōu)選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優(yōu)選為10～24小時。

上述晶型E的制備方法(2)采用了抗溶劑重結(jié)晶的結(jié)晶方式，是將樣品溶解于良溶劑中，再添加適量抗溶劑，利用樣品在不同溶劑中的溶解度差異析出晶體。

上述晶型E的制備方法中，所述德羅格韋鈉鹽可以包括已知的德羅格韋鈉鹽的各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據(jù)專利文獻WO2010068253A1實施例1l描述方法制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I或根據(jù)專利文獻WO2013038407A1實施例1的3.1方法I制備的已知的德羅格韋鈉鹽的無定型物；所述德羅格韋鈉鹽還可以包括本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A或晶型D。

晶型E具有以下的有益性質(zhì)：

①晶型E在室溫下水中溶解度為3.7mg/mL，較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的溶解度(其在室溫下水中溶解度為2.1mg/mL)高，也較已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的溶解度(其在室溫下水中溶解度為1.7mg/mL)高，說明本發(fā)明晶型E具有更高的溶解度。

②晶型E在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型不變。

晶型E的上述性質(zhì)表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I和已知的德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本發(fā)明的晶型D具有溶解度高、貯存穩(wěn)定性好的優(yōu)點。制劑具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并適應(yīng)更寬松的制造、貯存和運輸?shù)沫h(huán)境條件，更好地對抗由于時間、濕度等因素可能產(chǎn)生的藥物活性成分含量不均勻、純度下降等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險。

本發(fā)明上述羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E的制備方法中：

所述“室溫”指約10～30℃的溫度。

所述“攪拌”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法完成，攪拌方式例如磁力攪拌、機械攪拌等，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選為300～900轉(zhuǎn)/分。

所述“分離”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如過濾或離心。所述過濾一般是在室溫條件下以小于大氣壓的壓力進行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。所述離心的具體操作為：將欲分離的樣品置于離心管中，以6000轉(zhuǎn)/分的速率進行離心，直至固體全部沉至離心管底部。經(jīng)所述“分離”得到的晶體可以進一步洗滌，洗滌所用的溶劑優(yōu)選與晶體制備方法中所用的溶劑相同，洗滌溶劑的用量一般為晶體制備方法中所用的溶劑體積的0.3～1倍。

所述“無水物”是指樣品經(jīng)TGA檢測含有不多于1.5％(重量比)或不多于1.0％(重量比)的水。

本發(fā)明通過提供新型的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E解決了現(xiàn)有技術(shù)晶型存在的問題，所述新晶型與已知晶型相比具有至少一種或多種有益的性質(zhì)，例如：更高的溶解度、溶出速度、不易發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)化和/或脫水、熱學(xué)和機械穩(wěn)定性好、低吸濕性、更好的流動性、可壓縮性和表觀密度、儲存穩(wěn)定性好、低殘留溶劑等。

本發(fā)明中，“晶體”或“晶型”指的是被所示的X射線衍射圖表征所證實的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中的實驗誤差取決于儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實驗誤差通常在5％或更少，這些角度的誤差也應(yīng)該被考慮進去，通常允許有±0.2的誤差。另外，由于樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有與本發(fā)明圖譜的特征峰相同或相似的晶型均屬于本發(fā)明的范疇之內(nèi)。

本發(fā)明所述“晶體”或“晶型”是純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶型。本發(fā)明中，“基本沒有”當用來指新晶型時，指這個晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

此外，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的藥物活性成分選自本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或者根據(jù)本發(fā)明制備方法得到的本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或助劑。所述藥物組合物還可以包含德羅格韋鈉鹽的其它可藥用的晶型或無定型物或德羅格韋的其它可藥用鹽的晶型或其無定型物。任選地，所述藥物組合物包含一種或多種其它的藥物活性成分，包括但不限于其他的抗病毒藥物，例如具有不同作用機制的抗HIV藥物如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑。

所述藥物組合物可以制成適當?shù)乃幬镏苿┬问?，可通過口服或胃腸外給藥。適于口服給藥的藥物制劑，固體口服劑型例如包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末、膠囊劑等，液體口服劑型例如包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳液劑等，所述混懸劑中本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型保持為固體形式。適于腸胃外給藥的藥物制劑，例如包括靜脈滴注制劑，肌肉或皮下注射劑，經(jīng)直腸給藥的栓劑，經(jīng)陰道給藥的噴劑、糊劑，經(jīng)鼻內(nèi)給藥的吸入制劑或局部給藥的透皮貼劑形式。配方可適于活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放。

固體口服劑型中，所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體或助劑包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。其他可用的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。液體口服劑型中，所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體或助劑包括水性、油性或醇類溶液的溶劑例如無菌水、生理鹽水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、魚肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，還可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等載體。適合胃腸外給藥的情況下，水或非水的無菌溶液注射劑可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質(zhì)，水或非水的無菌混懸劑可以含有懸浮劑和增稠劑。每一種載體或助劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對于病患無害。

所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，將本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或助劑相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可以通過混合、制粒等工藝來制備。液體制劑可以通過溶解、分散、乳化等工藝來制備。

本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E對病毒的整合酶具有顯著的抑制作用，作為逆轉(zhuǎn)錄病毒(包括HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV-1、FIV-1)的整合酶抑制劑，特別是用于制備治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物。

此外，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防HIV-1感染的方法，所述方法包括給與需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的選自本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或者含有本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E的前述藥物組合物。根據(jù)給藥方法、患者年齡、體重和病情的不同而使用不同的劑量。通常在口服給藥的情況下，每個成人每日給予約0.1mg～1000mg；在胃腸外給藥的情況下，每個成人每日給予約0.05mg～500mg。

附圖說明

圖1為制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的XRPD圖。

圖2為制備例1制備的已知的羅格韋鈉鹽晶型I的PLM圖。

圖3為制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的等溫吸附曲線圖。

圖4為制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的IR圖。

圖5為制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物的XRPD圖。

圖6為制備例3制備的已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的XRPD圖。

圖7為制備例3制備的已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的PLM圖。

圖8為制備例3制備的已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的等溫吸附曲線圖。

圖9為制備例3制備的已知的德羅格韋鈉鹽一水合物的IR圖。

圖10為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的XRPD圖。

圖11為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的PLM圖。

圖12為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的DSC圖。

圖13為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的TGA圖。

圖14為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的等溫吸附曲線圖。

圖15為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A的IR圖。

圖16為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的XRPD圖。

圖17為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的PLM圖。

圖18為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的DSC圖。

圖19為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的TGA圖。

圖20為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的等溫吸附曲線圖。

圖21為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B的IR圖。

圖22為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型C的XRPD圖。

圖23為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型C的PLM圖。

圖24為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型C的DSC圖。

圖25為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型C的TGA圖。

圖26為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型C的IR圖。

圖27為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的XRPD圖。

圖28為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的PLM圖。

圖29為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的DSC圖。

圖30為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的TGA圖。

圖31為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的等溫吸附曲線圖。

圖32為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型D的IR圖。

圖33為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型E的XRPD圖。

圖34為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型E的PLM圖。

圖35為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型E的DSC圖。

圖36為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型E的TGA圖。

圖37為本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型E的IR圖。

具體實施方案

本發(fā)明進一步參考以下實施例，所述實施例詳細描述本發(fā)明的晶型的制備和使用方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實施。

采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法：

X-射線粉末衍射(XPRD)：所使用的儀器為Bruker D8Advance diffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的Ka X-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標準品(一般為剛玉)校準。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射板上。詳細檢測條件如下，角度范圍：3–40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

偏振光顯微鏡(PLM)圖采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡的載物臺上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測樣品的形貌并拍照。

差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200MDSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1～10mg的樣品放置于鋁盤內(nèi)，以10℃/分鐘的升溫速度在40mL/分鐘干燥氮氣的保護下將樣品從0℃升至375℃或400℃。

熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取5～15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/分鐘的升溫速度在40mL/分鐘干燥氮氣的保護下將樣品從室溫升至400℃或450℃。

等溫吸附曲線：數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q5000TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1～10mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，TA軟件記錄樣品在相對濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。根據(jù)樣品的具體情況，也會對樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。

紅外光譜分析(IR)數(shù)據(jù)采自于BrukerTensor 27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS，通常采用ATR設(shè)備，在600-4000cm^-1范圍內(nèi)采集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時間均為16秒，儀器分辨率為4cm^-1。

高效液相分析(HPLC)數(shù)據(jù)采自于Agilent 1260，儀器控制軟件是Agilent化學(xué)工作站B.04版online，分析軟件是Agilent化學(xué)工作站B.04版offline。采用C18色譜柱，250mm*4.6mm，柱溫35℃，波長254nm，流速0.7mL/分鐘，進樣量20μL，運行時間30分鐘。流動相A為含0.01mol/L磷酸二氫鉀，流動相B為乙腈，流動相A:流動相B＝55:45。

實施例中所用的各種試劑如無特別說明均為商購獲得。

實施例中的溫度如無特別說明均為室溫。

實施例中，混合溶劑中組分的比例如無特別說明均為體積比。

實施例中的超聲操作可以促進樣品溶解，設(shè)備為超聲波清洗器，40kHz功率下進行5分鐘。

制備例1制備已知的德羅格韋鈉鹽晶型I

已知的德羅格韋鈉鹽晶型I可根據(jù)專利文獻WO2010/068253A1實施例1l描述的方法制備得到。

具體制備方法為：通過加熱將12.0g德羅格韋溶解在36mL乙醇中，在80℃下將14.5mL 2N的NaOH水溶液加入到該溶液中，將該溶液逐漸冷卻至室溫，過濾，用50mL乙醇洗滌并50℃干燥，得到德羅格韋鈉鹽。

XRPD圖見圖1，顯示與專利文獻WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的晶型I一致。

PLM圖見圖2，顯示為較小、棒狀顆粒。

等溫吸附曲線圖見圖3，顯示：20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為1.1％。

IR圖見圖4，顯示與專利文獻WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的晶型I一致。

制備例2制備已知的德羅格韋鈉鹽無定型物

已知的德羅格韋鈉鹽無定型物可參考專利文獻WO2013/038407A1實施例1的3.1方法I制備得到。

具體為：稱取40mg制備例1制備的德羅格韋鈉鹽晶型I，用球磨機以200轉(zhuǎn)/分鐘的速度球磨200分鐘，即得到德羅格韋鈉鹽無定型物。

XRPD圖見圖5，顯示無特征峰，為無定型物。

制備例3制備已知的德羅格韋鈉鹽一水合物

已知的德羅格韋鈉鹽一水合物可根據(jù)專利文獻WO2010/068253A1實施例1m描述的方法制備得到。

具體制備方法為：30℃下將10g德羅格韋鈉鹽溶解在200mL四氫呋喃-水(4:1)溶液中，再加入12mL的2N NaOH水溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，過濾，濾餅用100mL四氫呋喃-水(4:1)溶液和100mL四氫呋喃洗滌，85℃干燥，得到德羅格韋鈉鹽一水合物。

XRPD圖見圖6，顯示與專利文獻WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的一水合物晶型一致。

PLM圖見圖7，顯示為小顆粒。

等溫吸附曲線圖見圖8，顯示：20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為4.3％。

IR圖見圖9，顯示與專利文獻WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的一水合物晶型一致。

實施例1

稱取40mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL水:乙腈(4:1)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的2倍)，將此混懸液在60℃攪拌5天，過濾，濾餅用2.0mL水:乙腈(4:1)的混合溶劑洗滌，40℃真空干燥10小時，得到38.4mg德羅格韋鈉鹽晶型A。

XRPD圖見圖10。

PLM圖見圖11，顯示：為較小、不規(guī)則狀顆粒。

DSC圖見圖12。

TGA圖見圖13，顯示：在150℃之前失重1.0％，為無水物。

等溫吸附曲線圖見圖14，顯示：20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為1.0％。

IR圖見圖15。

實施例2

稱取100mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL水:1,4-二氧六環(huán)(5:1)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的5倍)，將此混懸液在50℃攪拌6天，過濾，濾餅用1.5mL水:1,4-二氧六環(huán)(5:1)的混合溶劑洗滌，30℃干燥15小時，得到92.1mg德羅格韋鈉鹽晶型A。

實施例3

稱取90mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL水:丙酮(4.5:1)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽無定型物的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的4.5倍)，將此混懸液在40℃攪拌8天，過濾，用3.5mL水:丙酮(4.5:1)的混合溶劑洗滌，10℃干燥24小時，得到80.9mg德羅格韋鈉鹽晶型A。

實施例4

稱取100mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL水:丁酮(3:1)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽無定型物的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的10倍)，將此混懸液在10℃攪拌14天，過濾，濾餅用5.0mL水:丁酮(3:1)的混合溶劑洗滌，60℃干燥48小時，得到17.4mg德羅格韋鈉鹽晶型A。

實施例2～4制備的樣品具有與實施例1樣品相同或相似的XRPD圖、IR圖、PLM圖、DSC圖、TGA圖和等溫吸附曲線圖(未示出)。說明實施例2～4樣品與實施例1樣品是相同的物質(zhì)。

實施例5

稱取60mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL水:四氫呋喃(1:4)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的2倍)，將此混懸液在60℃攪拌1天，過濾，濾餅用2.0mL水:四氫呋喃(1:4)的混合溶劑洗滌，10℃真空干燥24小時，得到58.7mg德羅格韋鈉鹽的晶型B。

XRPD圖見圖16。

PLM圖見圖17，顯示：為桿狀顆粒。

DSC圖見圖18。

TGA圖見圖19，顯示：在150℃之前失重6.2％(含表面水2.0％)，約合含一分子水。

等溫吸附曲線圖見圖20，顯示：20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為0.5％，說明不易吸濕。

IR圖見圖21。

實施例6

稱取150mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A，添加5.0mL水:1,4-二氧六環(huán)(1:5)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的3倍)，將此混懸液在50℃攪拌2天，過濾，濾餅用4.0mL水:1,4-二氧六環(huán)(1:5)的混合溶劑洗滌，15℃干燥18小時，得到150.0mg德羅格韋鈉鹽的晶型B。

實施例7

稱取90mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型D，添加5.0mL水:正丙醇(1:4.5)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的4倍)，將此混懸液在30℃攪拌3天，過濾，濾餅用1.5mL水:正丙醇(1:4.5)的混合溶劑洗滌，16℃干燥14小時，得到86.0mg德羅格韋鈉鹽的晶型B。

實施例8

稱取30mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL水:二甲亞砜(1:3)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的5倍)，將此混懸液在20℃攪拌4天，過濾，濾餅用3.0mL水:二甲亞砜(1:3)的混合溶劑洗滌，18℃干燥12小時，得到28.0mg德羅格韋鈉鹽的晶型B。

實施例9

稱取300mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL水:正丁醇(1:4.2)的混合溶劑形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽無定型物的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的10倍)，將此混懸液在10℃攪拌5天，過濾，濾餅用1.5mL水:正丁醇(1:4.2)的混合溶劑洗滌，20℃干燥10小時，得到270.8mg德羅格韋鈉鹽的晶型B。

實施例6～9制備的樣品具有與實施例5樣品相同或相似的XRPD圖、IR圖、PLM圖、DSC圖、TGA圖和等溫吸附曲線圖(未示出)。說明實施例6～9樣品與實施例5樣品是相同的物質(zhì)。

實施例10

稱取50mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL正丁醇形成混懸液(該混懸液中已知德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的2倍)，將此混懸液在50℃攪拌12小時，過濾，濾餅用1.5mL正丁醇洗滌，40℃真空干燥10小時，得到54.7mg德羅格韋鈉鹽的晶型C。

XRPD圖見圖22。

PLM圖見圖23，顯示為小顆粒。

DSC圖見圖24。

TGA圖見圖25，顯示：在150℃之前失重15.2％，約合含一分子正丁醇。

IR圖見圖26。

實施例11

稱取75mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL正丁醇形成混懸液(該混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的3倍)，將此混懸液在40℃攪拌18小時，過濾，濾餅用3.0mL正丁醇洗滌，35℃干燥13小時，得到80.3mg德羅格韋鈉鹽的晶型C。

實施例12

稱取125mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A，添加5.0mL正丁醇形成混懸液(該混懸液中本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的5倍)，30℃攪拌24小時，過濾，濾餅用3.0mL正丁醇洗滌，10℃干燥48小時，得到129.5mg德羅格韋鈉鹽的晶型C。

實施例13

稱取25mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型D，添加5.0mL正丁醇形成混懸液(該混懸液中本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的2倍)，將此混懸液在60℃攪拌13小時，過濾，濾餅用3.0mL正丁醇洗滌，18℃干燥16小時，得到25.3mg德羅格韋鈉鹽的晶型C。

實施例14

稱取250mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL正丁醇溶劑形成混懸液(該混懸液中已知德羅格韋鈉鹽無定型物的用量為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的10倍)，將此混懸液在10℃攪拌48小時，過濾，濾餅用3.0mL正丁醇洗滌，60℃干燥28小時，得到244.7mg德羅格韋鈉鹽的晶型C。

實施例11～14制備的樣品具有與實施例10樣品相同或相似的XRPD圖、IR圖、PLM圖、DSC圖和TGA圖(未示出)。說明實施例11～14樣品與實施例10樣品是相同的物質(zhì)。

實施例15

將實施例10制備的20mg德羅格韋鈉鹽的晶型C以10℃/分鐘從室溫升溫至150℃，在150℃下保持30分鐘至完全脫去溶劑,然后以10℃/分鐘冷卻至室溫，即得到16.9mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

XRPD圖見圖27。

PLM圖見圖28，顯示：為小顆粒。

DSC圖見圖29。

TGA圖見圖30。

等溫吸附曲線圖見圖31，顯示：20％～80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為0.06％。

IR圖見圖32。

實施例16

將實施例10制備的30mg德羅格韋鈉鹽的晶型C以8℃/分鐘升溫至150℃，在150℃保持25分鐘至完全脫去溶劑,然后以15℃/分鐘冷卻至室溫，即得到25.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例17

將實施例10制備的50mg德羅格韋鈉鹽的晶型C以5℃/分鐘升溫至150℃，在150℃保持20分鐘至完全脫去溶劑,然后以20℃/分鐘冷卻至室溫，即得到42.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例18

將實施例10制備的28mg德羅格韋鈉鹽的晶型C以15℃/分鐘升溫至150℃，在150℃保持33分鐘至完全脫去溶劑,然后以8℃/分鐘冷卻至室溫，即得到23.8mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例19

將實施例10制備的26mg德羅格韋鈉鹽的晶型C以20℃/分鐘升溫至150℃，在150℃保持35分鐘至完全脫去溶劑,然后以5℃/分鐘冷卻至室溫，即得到22.1mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例20

將實施例10制備的30mg德羅格韋鈉鹽的晶型C放入140℃烘箱中，保持35分鐘至完全脫去溶劑，取出室溫放置，即得到25.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例21

將實施例10制備的50mg德羅格韋鈉鹽的晶型C放入150℃烘箱中，在150℃保持25分鐘至完全脫去溶劑，取出室溫放置，即得到42.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例22

將實施例10制備的45mg德羅格韋鈉鹽的晶型C放入145℃烘箱中，在145℃保持30分鐘至完全脫去溶劑，取出室溫放置，即得到38.2mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例23

將實施例10制備的45mg德羅格韋鈉鹽的晶型C放入至130℃烘箱中，在130℃保持40分鐘至完全脫去溶劑，取出室溫放置，即得到38.2mg德羅格韋鈉鹽的晶型D。

實施例16～23制備的樣品具有與實施例15樣品相同或相似的XRPD圖、IR圖、PLM圖、DSC圖、TGA圖和等溫吸附曲線圖(未示出)。說明實施例16～23樣品與實施例15樣品是相同的物質(zhì)。

實施例24

稱取60mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0ml三氟乙醇，40℃超聲使溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在三氟乙醇中溶解度的1倍)，然后自然揮發(fā)析晶2天，得到69.0mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

XRPD圖見圖33。

PLM圖見圖34，顯示為桿狀顆粒。

DSC圖見圖35。

TGA圖見圖36，顯示：在150℃之前失重15.12％，約合含一分子三氟乙醇。

IR圖見圖37。

實施例25

稱取48mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0ml三氟乙醇：乙醇(1:1)的混合溶劑，30℃超聲使溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在該混合溶劑中溶解度的0.8倍)，然后自然揮發(fā)析晶3天，得到55.2mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例26

稱取54mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0ml三氟乙醇：乙酸乙酯(2:1)的混合溶劑，50℃超聲使溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在該混合溶劑中溶解度的0.9倍)，然后自然揮發(fā)析晶1天，得到62.1mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例27

稱取30mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇:乙腈(1.5:1)的混合溶劑，20℃超聲使溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在該混合溶劑中溶解度的0.5倍)，然后自然揮發(fā)析晶5天，得到34.5mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例28

稱取12mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇:正丁醇(4:1)的混合溶劑，60℃超聲使溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在該混合溶劑中溶解度的0.6倍)，然后自然揮發(fā)析晶4天，得到13.8mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例29

稱取48mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D，添加5.0mL三氟乙醇:甲醇(1:1)的混合溶劑，45℃超聲使溶清(該溶液的濃度為本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D在該混合溶劑中溶解度的0.7倍)，然后自然揮發(fā)析晶4天，得到55.2mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例30

稱取18mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇:乙酸異丙酯(1.6:1)的混合溶劑，45℃超聲使溶清(該的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在該混合溶劑中溶解度的0.3倍)，然后自然揮發(fā)析晶5天，得到20.7mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例31

稱取60mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在三氟乙醇中溶解度的1倍)，然后往溶清液中加入50mL乙醇，室溫攪拌1小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，30℃干燥10小時，得到66.3mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例32

稱取54mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A在三氟乙醇中溶解度的0.9倍)，然后往溶清液中加入60mL乙酸乙酯，室溫攪拌2小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，25℃干燥18小時，得到58.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例33

稱取48mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽無定型物在三氟乙醇中溶解度的0.8倍)，然后往溶清液中加入75mL乙腈，室溫攪拌5小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，20℃干燥24小時，得到51.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例34

稱取30mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在三氟乙醇中溶解度的0.5倍)，然后往溶清液中加入25mL甲醇，50℃攪拌12小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，15℃干燥28小時，得到31.8mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例35

稱取12mg制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽晶型I在三氟乙醇中溶解度的0.2倍)，然后往溶清液中加入100mL正丁醇，室溫攪拌24小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，10℃干燥30小時，得到12.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例36

稱取16mg制備例1制備的本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D在三氟乙醇中溶解度的0.4倍)，然后往溶清液中加入40mL乙酸異丙酯，40℃攪拌20小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，5℃干燥48小時，得到16.4mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例37

稱取48mg本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A在三氟乙醇中溶解度的0.8倍)，然后往溶清液中加入75mL甲苯，室溫攪拌13小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，5℃干燥48小時，得到48.1mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例38

稱取54mg制備例2制備的已知的德羅格韋鈉鹽無定型物，添加5.0mL三氟乙醇，超聲溶清(該溶液的濃度為已知的德羅格韋鈉鹽無定型物在三氟乙醇中溶解度的0.9倍)，然后往溶清液中加入65mL異丙醚，60℃攪拌16小時析出固體，過濾，濾餅用3.0mL三氟乙醇洗滌，5℃干燥48小時，得到51.6mg德羅格韋鈉鹽的晶型E。

實施例25～38制備的樣品具有與實施例24樣品相同或相似的XRPD圖、IR圖、PLM圖、DSC圖和TGA圖(未示出)。說明實施例25～38樣品與實施例24樣品是相同的物質(zhì)。

實施例39

制備含本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A的片劑。

片劑(每片含50mg德羅格韋游離堿)配方如下：

本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A：52.6mg

甘露醇：187.0mg

聚維酮：15.0mg

羧甲基淀粉鈉：12.4mg

微晶纖維素：30.0mg

硬脂酸鎂：3.0mg

總計：300.0mg

片劑的制備步驟如下：

以一萬片的規(guī)模，將本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A與甘露醇采用等量遞增方法混合均勻，再與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻后，置于壓片機中壓片，調(diào)節(jié)片重，即得相應(yīng)片劑。

實施例40-43

制備分別含本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的片劑。

各片劑配方如下：將實施例39中德羅格韋鈉鹽的晶型A分別替換為本發(fā)明制備的德羅格韋鈉鹽的晶型B、晶型C、晶型D和晶型E，其中，所述晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的配方中德羅格韋的摩爾用量與德羅格韋鈉鹽晶型A配方中的相同，各配方中的其他組分也與實施例39中的相同。

各片劑的制備步驟也同實施例39。

實施例44

對實施例39～43制備的片劑(素片)進行包衣。

包衣粉的配方如下(每片的用量)：

氧化鐵黃：3.0mg

聚乙二醇8.0mg

滑石粉2.0mg

二氧化鈦2.0mg

總計：15.0mg

包衣的操作步驟：將實施例39～43制備的片劑(素片)，通過高效包衣機用上述配方組分混合制備的包衣粉進行包衣即可。

測試例1

針對本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A、已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及已知的德羅格韋鈉鹽一水合物，進行穩(wěn)定性競爭實驗比較，結(jié)果見表1。

所述穩(wěn)定性競爭實驗的操作過程是：分別取等量(250mg)的本發(fā)明德羅格韋鈉鹽的晶型A、制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及制備例3制備的已知的德羅格韋鈉鹽一水合物，混合后置于3mL水中，形成混懸液，室溫下攪拌7天后，進行XRPD表征。結(jié)果見表1。

表1穩(wěn)定性競爭實驗結(jié)果

由表1結(jié)果可知：通過室溫下、在水中晶漿的穩(wěn)定性競爭實驗，已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及已知的德羅格韋鈉鹽一水合物均轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A，而本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A保持晶型不變，說明本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A比已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及已知的德羅格韋鈉鹽一水合物更穩(wěn)定，從而更適合固體制劑的濕法制粒工藝，在含水體系的濕法制粒過程中晶型穩(wěn)定。

測試例2

分別取本發(fā)明制備的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D及晶型E，對比樣為制備例1～3制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I、德羅格韋鈉鹽無定型物及德羅格韋鈉鹽一水合物，進行室溫下水中溶解度、吸濕性、熔點、分解溫度和顆粒形貌的比較。結(jié)果見表2。

溶解度檢測：取50mg樣品于20ml玻璃瓶中，加入15ml去離子水，26℃攪拌1天，取樣過濾并定容至5ml容量瓶中，用乙腈/水(1:1)定容，通過HPLC檢測濃度。

分解溫度檢測：通過TGA檢測獲得。

熔點檢測：通過DSC檢測獲得。

吸濕性檢測：通過DVS檢測20％-80％RH范圍內(nèi)的重量變化獲得。

顆粒形貌檢測：通過PLM檢測獲得。

表2不同晶型的德羅格韋鈉鹽的性能比較結(jié)果

*注：德羅格韋鈉鹽無定型物在水中攪拌5分鐘即轉(zhuǎn)變?yōu)榈铝_格韋鈉鹽晶型I，因此兩者的表觀溶解度一致。

由表2的檢測結(jié)果可以看出：本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型A，較已知的德羅格韋鈉鹽一水合物，更不易吸濕；本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型B與已知的德羅格韋鈉鹽一水合物比較，具有溶解度高、不易吸濕、顆粒形貌好等優(yōu)勢；本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型C、晶型D、晶型E與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I、德羅格韋鈉鹽無定型物及已知的德羅格韋鈉鹽一水合物比較，具有溶解度高的優(yōu)勢；本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽的晶型D，較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I和德羅格韋鈉鹽一水合物，更不易吸濕。

測試例3

分別取本發(fā)明制備的德羅格韋鈉鹽的晶型A、晶型B及晶型D，對比樣為制備例1制備的已知的德羅格韋鈉鹽晶型I，進行高溫高濕光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實驗。高溫條件為80℃，高濕條件為90％RH，光照條件為6000lx照度。檢測樣品在放置前后的HPLC純度和最大單雜含量，結(jié)果見表3。

表3不同晶型的德羅格韋鈉鹽的穩(wěn)定性比較結(jié)果

由表3可知：在高溫高濕光照10天的條件下，已知的德羅格韋鈉鹽晶型I純度降低了2.8％，最大單雜含量增加了3.1％；而本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A純度降低了0.5％，最大單雜含量增加了0.1％，本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型B純度降低了0.3％，最大單雜含量增加了0.05％，本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型D純度降低了0.4％，最大單雜含量僅增加了0.02％。

因此，本發(fā)明的德羅格韋鈉鹽晶型A、晶型B及晶型D在高溫高濕光照下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I。

本說明書中所引用的所有專利文獻及非專利出版物，均通過引用以其全文并入本文中。

上述對本發(fā)明中涉及的發(fā)明的一般性描述和對其具體實施方式的描述不應(yīng)理解為是對該發(fā)明技術(shù)方案構(gòu)成的限制。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開，可以在不違背所涉及的發(fā)明構(gòu)成要素的前提下，對上述一般性描述或/和具體實施方式(包括實施例)中的公開技術(shù)特征進行增加、減少或組合，形成屬于所述發(fā)明的其它的技術(shù)方案。本發(fā)明的保護范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所限定的保護范圍為準。