本發(fā)明屬于一種雜環(huán)化合物領(lǐng)域，具體涉及一種ahu鈉鹽晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發(fā)病率和致死率升高的主要危險因素。據(jù)國際高血壓學(xué)會最近發(fā)表的新聞公報報道，全球高血壓或血壓偏高人群已有9.72億人，約占世界成年人口的26.4％。隨著不斷加劇的人口老齡化趨勢，高血壓病人的比例逐步上升。至2025年，估計(jì)患病人數(shù)將達(dá)到15.6億。隨著新一代抗高血壓藥物的相繼問世和廣泛應(yīng)用，各類心血管疾病的死亡率有了較大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700萬人死于因高血壓導(dǎo)致的心腦血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或腦血管栓塞癥。2009年，中國治療高血壓藥物的銷售額已達(dá)到113.57億元人民幣，同比增長17.81％。目前我國高血壓患者約有兩億人，每年還要新增高血壓患者1000萬。我國成年人心衰的患病率為0.9％，患病人口約有400萬。盡管經(jīng)過多年的努力，我國高血壓/心衰治療率和控制率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。我國此類藥物市場發(fā)展前景可期。lcz-696是由novartis公司開發(fā)的口服降壓藥、保心藥，是作用于nep/arb(血管緊張肽受體)的雙抑制劑，目前處于臨床三期階段，目前ahu鈉鹽還沒有找到穩(wěn)態(tài)的晶型適合藥用，如果有，其實(shí)就可以跟頡沙坦做成復(fù)方，沒必要研發(fā)一個新藥lcz696，其實(shí)就是ahu鈉鹽和頡沙坦na的共晶體作為api。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種ahu鈉鹽晶型的制備方法，本發(fā)明的方法所得鈉鹽晶型相對于其游離酸，在水中溶解度大大提高，屬于易溶物，做成固體制劑，其在水中溶解性的極大地改善能為其更易被吸收提供更大優(yōu)勢。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的基礎(chǔ)方案如下：一種ahu鈉鹽晶型的制備方法，包括以下制備階段：第一階段：合成ahu1，包括以下步驟：(1)分別加入18-25ml無水乙醇和8-12g的ahu01，攪拌得白色懸濁液，將體系加熱至60-70℃；(2)向步驟1的體系內(nèi)滴加3-4g二氯亞砜，4-6min內(nèi)滴加完畢，保持60-70℃攪拌反應(yīng)2.5-3.5h，得淺黃色澄清反應(yīng)液；(3)取樣hplc檢測，ahu01基本轉(zhuǎn)化完成，加入190-220ml甲基叔丁基醚，降至室溫并減壓抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，得類白色固體，于60-65℃干燥得ahu1；第二階段：合成ahu2鈣鹽，包括以下步驟：(1)13-16g依次加入ahu1，42-48ml乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，攪拌得白色懸濁液，水浴保持溫度20-30℃；(2)在4-6分鐘內(nèi)滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保溫并反應(yīng)1.5-2.5h，取樣hplc檢測，至ahu1基本轉(zhuǎn)化完成；(3)往反應(yīng)體系中加入90-120ml水，攪拌30-40min，靜置分層；(4)分出有機(jī)層，水層用酸將ph調(diào)至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，加入40-50ml水和2-3g氫氧化鈉，攪拌并靜置分層，分出水層，在攪拌下往水層中加入18-25g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13％的氯化鈣水溶液；(5)有固體析出時，攪拌并減壓抽濾，濾餅用水洗滌，得類白色固體于40-50℃真空干燥得ahu2鈣鹽；第三階段：制備ahu鈉鹽晶型，包括以下步驟：(1)向18-25g的ahu2鈣鹽(20g)加入90-120g水，保溫20-30℃；(2)用20％鹽酸將ph值調(diào)至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并干燥、過濾；(3)減壓濃縮除去有機(jī)溶劑后，加入35-45ml水溶性極性溶劑、4-4.5g水和4-4.5g弱堿性鈉鹽，在20-30℃攪拌過夜后，加入0.8-1.2l非極性溶劑，20-30℃再攪拌20-24小時，之后離心過濾，得到類白色固體并在30-40℃內(nèi)干燥得ahu鈉鹽晶型。本方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：目前鈉鹽已經(jīng)存在，但其容易吸潮，不容易成為固體結(jié)晶，采用本發(fā)明的制備方法所得鈉鹽晶型，相對于其游離酸，鈉鹽晶型在水中溶解度大大提高，屬于易溶物，做成固體制劑，其在水中溶解性的極大地改善能為其更易被吸收提供更大優(yōu)勢。另外，本發(fā)明制備的鈉鹽晶型為固體，而游離酸在常溫下通常為膏狀物，鈉鹽晶型更易于制作成固體制劑。優(yōu)化方案1，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，所述水溶性極性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或者四氫呋喃中的一種。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述幾種水溶性極性溶劑能滿足本發(fā)明的制備需求。優(yōu)化方案2，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，所述水溶性極性溶劑為丙酮或者乙醇。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用丙酮或者乙醇能提高ahu鈉鹽晶型的收率。優(yōu)化方案3，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，第三階段中，非極性溶劑為甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或者正庚烷中的一種。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述幾種非極性溶劑能滿足本發(fā)明的制備需求。優(yōu)化方案4，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，所述非極性溶劑為甲基叔丁基醚。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用甲基叔丁基醚能有效提高制備的ahu鈉鹽晶型的收率。優(yōu)化方案5，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，第三階段中，弱堿性鈉鹽為碳酸氫鈉，水溶性極性溶劑為丙酮或者丙酮-水的混合溶液，非極性溶劑為甲基叔丁基醚。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)和檢測發(fā)現(xiàn)，采用上述體系制備得到的產(chǎn)物為的ahu鈉鹽晶型為晶型a，該種ahu鈉鹽晶型具有較好的理化性質(zhì)或生物利用度，如具有穩(wěn)定、易溶、易分散、可壓性好的特點(diǎn)。優(yōu)化方案6，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，第三階段中，還加入醋酸鈉，按質(zhì)量比例，醋酸鈉/碳酸氫鈉小于0.01。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)和檢測發(fā)現(xiàn)，在上述體系中按照上述質(zhì)量比例加入微量的醋酸鈉，能產(chǎn)生催化效果，能顯著提高ahu鈉鹽晶型的收率。優(yōu)化方案7，對基礎(chǔ)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，第三階段中，弱堿性鈉鹽為醋酸鈉或三水合醋酸鈉,水溶性極性溶劑為丙酮或乙醇，非極性溶劑為甲基叔丁基醚。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)和檢測發(fā)現(xiàn)，采用上述體系制備得到的產(chǎn)物為的ahu鈉鹽晶型為晶型b，該種ahu鈉鹽晶型具有理化性質(zhì)穩(wěn)定，易溶解，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)化方案8，對基礎(chǔ)方案、優(yōu)化方案1-7任一項(xiàng)的進(jìn)一步優(yōu)化，第一階段的步驟(2)中采用恒壓滴液漏斗滴加二氯亞砜，第二階段的步驟(2)中采用恒壓滴液漏斗滴加三乙胺。采用上述恒壓滴液漏斗滴加的方式能更均勻地放料，可控性好，有利于控制反應(yīng)。優(yōu)化方案9，對基礎(chǔ)方案、優(yōu)化方案1-7任一項(xiàng)的進(jìn)一步優(yōu)化，第二階段的步驟(5)以及第三階段的步驟(3)均在真空條件下進(jìn)行干燥，防止產(chǎn)品/中間產(chǎn)物吸潮，從而保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。附圖說明圖1是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例1的xrd譜圖；圖2是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例1的dsc譜圖；圖3是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例1的tga譜圖；圖4是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例2的xrd譜圖；圖5是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例2的dsc譜圖；圖6是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例2的tga譜圖；圖7是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例3的xrd譜圖；圖8是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例3的dsc譜圖；圖9是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例3的tga譜圖；圖10是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例4的xrd譜圖；圖11是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例4的dsc譜圖；圖12是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例4的tga譜圖；圖13是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例5的xrd譜圖；圖14是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例5的dsc譜圖；圖15是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例5的tga譜圖；圖16是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例6的xrd譜圖；圖17是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例6的dsc譜圖；圖18是本發(fā)明一種ahu鈉鹽晶型的制備方法實(shí)施例6的tga譜圖；圖19是本發(fā)明實(shí)施例1中ahu1的1h-nmr的譜圖；圖20是本發(fā)明實(shí)施例1中ahu2鈣鹽的h-nmr譜圖；圖21是本發(fā)明實(shí)施例1中第一、第二階段的合成線路圖；圖22是本發(fā)明實(shí)施例1中第三階段的合成線路圖。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明：下面以實(shí)施例1為例詳細(xì)說明本發(fā)明的制備方法，實(shí)施例1、其他實(shí)施例以及對比例在表1中體現(xiàn)，在表1中未體現(xiàn)的部分與實(shí)施例1相同。實(shí)施例1實(shí)施例1公開了一種ahu鈉鹽晶型的制備方法，包括以下制備階段：第一階段：合成ahu1，包括以下步驟：(1)向裝有溫度計(jì)和回流冷凝管的三口瓶中，分別加入無水乙醇(20ml)和ahu01(10g)，磁力攪拌，得白色懸濁液，將體系加熱至60-70℃；(2)通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加二氯亞砜3.26g，5分鐘內(nèi)滴加完畢，保持60-70℃攪拌反應(yīng)3小時，得淺黃色澄清反應(yīng)液；(3)取樣hplc檢測，ahu01基本轉(zhuǎn)化完成，加入甲基叔丁基醚(200ml)，緩慢降至室溫，減壓抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌數(shù)次，得類白色固體，于60℃鼓風(fēng)干燥得ahu1；ahu1的譜圖信息：1hnmr(cdcl3):δ8.62(brs,3h),7.55(m,4h),7.41(m,2h),7.33(m,3h),4.08(s,2h),3.70(s,1h),3.38(s,1h),2.98(s,2h),2.05(s,1h),1.87(s,1h),1.18(s,6h).ahu1的1hnmr的譜圖如圖19所示。第二階段：合成ahu2鈣鹽，包括以下步驟：(1)往裝有溫度計(jì)的三口瓶中依次加入ahu1(15.2g)，乙酸乙酯(45ml)和丁二酸酐(4.82g)，磁力攪拌下得白色懸濁液，水浴保持內(nèi)溫20-30℃；(2)通過恒壓滴液漏斗在5分鐘內(nèi)滴加三乙胺(5.30g)，加畢保溫20-30℃反應(yīng)2小時，取樣hplc檢測，ahu1基本轉(zhuǎn)化完成；(3)往反應(yīng)體系中加入水(100ml)，攪拌30分鐘，靜置分層；(4)用分液漏斗分出有機(jī)層，保留有機(jī)層，水層用鹽酸將ph調(diào)至小于5后，用乙酸乙酯(50ml)萃取一次，合并有機(jī)相，加入水(50ml)和氫氧化鈉(2.1g)，攪拌10分鐘，靜置分層，用分液漏斗分出水層，磁力攪拌下往水層中加入13％氯化鈣的水溶液(20g)；(5)有固體析出，攪拌，減壓抽濾，濾餅用水洗滌數(shù)次，得類白色固體于40℃真空干燥得ahu2鈣鹽；ahu2鈣鹽的譜圖信息：1hnmr(cdcl3):δ7.57(d,2h,j＝8hz),7.52(d,2h,j＝8hz),7.43(m,2h),7.33(m,1h),7.23(d,2h,j＝8hz),,5.74(d,1h,j＝8hz),4.26(m,1h),4.13(q,2h,j＝7hz),2.85(m,2h),2.64(t,2h,j＝6hz),2.56(m,1h),2.43(t,2h,j＝6hz),1.94(m,1h),1.56(m,1h),1.24(t,3h,j＝7hz),1.16(d,3h,j＝7hz).ahu2鈣鹽的1hnmr的譜圖如圖20所示。本實(shí)施例1中，第一、第二階段的合成線路圖如圖21所示。第三階段：制備ahu鈉鹽晶型，包括以下步驟：(1)將ahu2鈣鹽(20g)加入三口瓶中，加入水(100g)，保溫20-30℃，(2)用20％鹽酸將ph值調(diào)至4左右，用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，(3)減壓濃縮除去有機(jī)溶劑后，加入水溶性極性溶劑(40ml)、水(4.1g)和弱堿性鈉鹽(4.1g)，20-30℃攪拌過夜后，加入非極性溶劑(1l)，20-30℃再攪拌24小時，離心過濾，類白色固體于真空30-40℃干燥得ahu鈉鹽晶型。本實(shí)施例1中，第三階段的合成線路圖如圖22所示。表1一、對本發(fā)明實(shí)施例1-6分別進(jìn)行了xrd、dsc和tga檢測，具體檢測設(shè)備及條件，以及檢測結(jié)果如下：1、xrd部分：(1)檢測設(shè)備及條件:設(shè)備型號：panalyticalempyreanx-raydiffractometer檢測條件：電壓/電流：45kv/40ma；掃描范圍：3°～40°；掃描步長：0.0167°；掃描速率：10s/步檢測依據(jù)：usp36<941>。檢測波長：cukα(1.54埃)。(2)特征峰：晶型a獨(dú)有的峰：18.399，19.516，28.515，30.392，32.111，34.591。晶型b獨(dú)有的峰：29.8。如說明書附圖1、4、7、10、13、16，實(shí)施例1-6采用xrd檢測的特征峰具體如下：實(shí)施例15.385,8.888,12.420,15.964,17.661，18.399，19.516，20.008,20.582,20.913,21.304,21.654,26.673,28.515，30.392，32.111，34.591，35.698,39.006。實(shí)施例25.274,8.767,10.523,10.930,12.357,14.786,15.856,16.995,17.516,18.288,18.698，19.412,19.878,20.362,20.800,21.475,22.113,23.946,24.879,25.255,25.548,26.953,27.306,27.627，30.304,34.474,38.939。實(shí)施例35.265,8.766,10.529,10.942,12.305,14.776,15.849,17.008,17.534,18.293,19.401,19.871,20.424，20.786,21.179,21.525,22.100,23.921,26.568,26.944,28.416,30.164,30.397，32.007,34.463,35.601,38.895。實(shí)施例45.254，8.727，10.534，11.405，12.280，15.842，17.557，19.391，19.849，20.755,21.200，23.935,26.870，28.110,28.402，29.682。實(shí)施例55.260,8.710,10.540,10.935,11.412,14.769,16.939,17.500,19.033,19.851,20.803,21.473,22.089,22.503,23.919,26.916,27.288,27.620,29.748,32.551,33.663,36.521。實(shí)施例65.359,8.844,10.675,11.544,12.467,14.885,16.015,17.060,17.610,19.960,20.902,21.584,22.277,24.028,25.076,27.095,27.860,29.815,31.526,32.632,33.784,35.707,36.607,37.199,37.639,38.87。對比實(shí)施例1-6的特征峰與晶型a或者晶型b的特征峰可以看出，實(shí)施例1-3制備得到的ahu鈉鹽晶型為晶型a，實(shí)施例4-6制備得到的ahu鈉鹽晶型為晶型b。2、dsc部分：(1)檢測設(shè)備及條件:設(shè)備型號：taq2000檢測條件：坩堝類型：鋁坩堝(壓蓋)；氣體氛圍流速：n2(50ml/min)；升溫范圍和速率：25℃～300℃,10℃/min檢測依據(jù)：usp36<891>(2)吸熱峰：結(jié)合說明書附圖2、5、8、11、14、17，并對比實(shí)施例1-6的dsc熔融峰可以看出，實(shí)施例1-3制備的ahu鈉鹽晶型(晶型a)的熔融溫度在135℃左右，實(shí)施例4-6制備的ahu鈉鹽晶型(晶型b)的熔融溫度在57℃左右。3、tga部分：(1)檢測設(shè)備及條件:設(shè)備型號：taq500檢測條件：樣品盤：鉑；氣體氛圍及流速：n2(60ml/min)；升溫范圍和速率：25℃～300℃,10℃/min檢測依據(jù)：usp36<891>(2)失重情況：實(shí)驗(yàn)組升溫范圍失重實(shí)施例1室溫～149.49℃0.5205％實(shí)施例2室溫～150.28℃0.4180％實(shí)施例3室溫～149.96℃1.033％實(shí)施例4室溫～149.83℃2.406％實(shí)施例5室溫～150.28℃2.000％實(shí)施例6室溫～149.83℃2.924％結(jié)合說明書附圖3、6、9、12、15、18，并對比實(shí)施例1-6的tga的失重情況可以看出，實(shí)施例1-3制備的ahu鈉鹽晶型(晶型a)的失重小于實(shí)施例4-6制備的ahu鈉鹽晶型(晶型b)。二、本發(fā)明還對各實(shí)施例和對比例的收率進(jìn)行了檢測，檢測的結(jié)果如下：從上表可以看出采用本發(fā)明實(shí)施例1-6制備的ahu鈉鹽晶型(晶型)的收率總體上較高，但通過對比可以發(fā)現(xiàn)：(1)對比實(shí)施例2和實(shí)施例3，兩者的區(qū)別僅在于實(shí)施例2的弱堿性鈉鹽中還加入了微量的醋酸鈉，而實(shí)施例2的收率明顯高于實(shí)施例3，實(shí)施例2中加入的醋酸鈉能起到催化效果。(2)將實(shí)施例1分別與對比例1、對比例2對比，實(shí)施例1與對比例1的區(qū)別在于第二階段步驟(5)干燥方式采用非真空條件下干燥，實(shí)施例1與對比例2的區(qū)別在于第三階段步驟(3)干燥方式采用非真空條件下干燥，而對比例1、對比例2的收率明顯較低，從而可以看出第二階段步驟(5)中，以及第三階段步驟(3)中的干燥方式采用真空條件下干燥能提高產(chǎn)品收率。三、本發(fā)明對實(shí)施例中的ahu鈉鹽晶型進(jìn)行了溶解檢測，檢測所得ahu鈉鹽晶型的溶解度數(shù)據(jù)表如下：從上表可以看出本發(fā)明制備的ahu鈉鹽晶型易溶于四氫呋喃、dmso、甲醇、dmf、二氯甲烷或者水中，屬于易溶物，做成固體制劑，其在水中溶解性的極大地改善能為其更易被吸收提供更大優(yōu)勢。以上所述的僅是本發(fā)明的實(shí)施例，方案中公知的特性等常識在此未作過多描述。應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以作出若干變形和改進(jìn)，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù)范圍，這些都不會影響本發(fā)明實(shí)施的效果和專利的實(shí)用性。本申請要求的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以其權(quán)利要求的內(nèi)容為準(zhǔn)，說明書中的具體實(shí)施方式等記載可以用于解釋權(quán)利要求的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁12