本申請(qǐng)是母案為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)201080032055.0的分案申請(qǐng)201510020820.1的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明一般地涉及化合物用于制備用來(lái)治療與過(guò)早衰老有關(guān)的疾病的組合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物和組合物可以尤其用來(lái)抑制、預(yù)防和/或治療早衰。
發(fā)明背景
本發(fā)明關(guān)注的是過(guò)早衰老。所述過(guò)早衰老可以發(fā)現(xiàn)于罹患各種疾病和尤其是吉-哈二氏早衰綜合征(hgps)和hiv感染的患者。
吉-哈二氏早衰綜合征(hgps)是罕見的遺傳障礙,其表型特征是過(guò)早衰老的許多特征。其臨床特征是出生后生長(zhǎng)阻滯,面中部發(fā)育不全,小頜畸形,過(guò)早動(dòng)脈粥樣硬化,缺少皮下脂肪,脫發(fā)和廣泛性骨發(fā)育不良(khalifa,1989-hutchinson-gilfordprogeriasyndrome:reportofalibyanfamilyandevidenceofautosomalrecessiveinheritance.clin.genet.35,125-132.)。在出生時(shí),患者一般外貌正常,但是在1歲時(shí)患者顯示嚴(yán)重生長(zhǎng)阻滯、脫發(fā)和硬皮病性皮膚變化。他們(甚至青少年時(shí))平均身高約1m,體重通常小于15kg。死亡年齡的范圍是7至28年,中位數(shù)為13.4年。超過(guò)80%的死亡是由于心臟病發(fā)作或充血性心力衰竭。
過(guò)早衰老綜合征已在罹患hiv感染的患者中觀察到。對(duì)于hgps且如下所述,所述過(guò)早衰老的一種機(jī)理途徑能關(guān)聯(lián)于核核纖層蛋白a基因的異常剪接。實(shí)際上,最近有人假設(shè)對(duì)抗hiv的蛋白酶抑制劑還阻斷在hgps中發(fā)生的前核纖層蛋白a向核纖層蛋白a的轉(zhuǎn)化。
罹患過(guò)早衰老的患者大多數(shù)攜帶雜合型沉默突變,其激活lmna前-mrna的外顯子11中隱秘5’剪接位點(diǎn)的使用。該異常剪接事件導(dǎo)致產(chǎn)生具有主要負(fù)面效果的截短蛋白質(zhì)(早衰蛋白(progerin)),其導(dǎo)致觀察到的表型(desandre-giovannoli等人,2003-laminatruncationinhutchinson-gilfordprogeria.science300,2055/pendas等人,2002a-defectiveprelaminaprocessingandmuscularandadipocytealterationsinzmpste24metalloproteinase-deficientmice.nat.genet.31,94-99.)。
過(guò)早衰老綜合征中大多數(shù),尤其是與吉-哈二氏早衰和hiv感染有關(guān)的那些是由于lmna外顯子11中復(fù)發(fā)的、新形成的點(diǎn)突變:c.1824c>t。該突變局限于特別編碼核纖層蛋白a的基因部分(desandre-giovannoli等人,2003/desandre-giovannoliandlevy,2006-alteredsplicinginprelamina-associatedprematureagingphenotypes.prog.mol.subcell.biol.44,199-232)。其預(yù)測(cè)效果是密碼子608(p.g608g)的沉默氨基酸變化。實(shí)際上,該序列變化不是沉默的,因?yàn)槠湓诳赡艿耐怙@子剪接增強(qiáng)子中發(fā)生。結(jié)果是,隱秘的剪接位點(diǎn)在來(lái)自突變等位基因的轉(zhuǎn)錄物中得以活化,其位于突變上游5個(gè)核苷酸處。
到目前為止,治療途徑主要集中于連接至脂質(zhì)固定物(法呢基脂質(zhì)固定物)的早衰蛋白。該脂質(zhì)通過(guò)特定的細(xì)胞酶蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶固定物連接至早衰蛋白。小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(ftis)可以為患早衰的人帶來(lái)有益效果(fong等人,2006-aproteinfarnesyltransferaseinhibitoramelioratesdiseaseinamousemodelofprogeria.science311,1621-1623)。最近,nicolaslevy小組使用抑制素和氨基二膦酸的組合來(lái)預(yù)防脂肪酸固定至早衰蛋白,從而降低其毒性(varela等人,2008-combinedtreatmentwithstatinsandaminobisphosphonatesextendslongevityinamousemodelofhumanprematureaging.nat.med.14,767-772.)。
在wo2006/081444中,已報(bào)告減少?gòu)囊谆继卣鳛楫惓7鼗问降暮死w層蛋白的法呢基化的疾病或病癥的受試者的細(xì)胞中的至少一種細(xì)胞缺陷的方法,包括向細(xì)胞給藥治療上有效劑量的法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
最近,在wo2008/003864已報(bào)告使用羥基甲基戊二酰-輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑和法呢基-焦磷酸合成酶抑制劑,或其有關(guān)的生理學(xué)上可接受的鹽之一,在制備用于治療人類或動(dòng)物、病理學(xué)或非病理學(xué)的病癥的組合物中的用途,所述病癥涉及在比如早衰、限制性皮膚病或生理學(xué)衰老期間異戊二烯基化蛋白在細(xì)胞中的蓄積和/或保持。
在wo2008/115870描述用于治療癌癥的取代喹啉。
在us2008/0161353公開用作治療神經(jīng)病癥的藥物的其它取代喹啉。
發(fā)明概要
目前發(fā)現(xiàn)如下文式(i)中所定義的式(i)衍生物能夠干擾隱秘剪接的使用且展示導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的有效抑制(正如下文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所闡明),且基于所述活性,該化合物用于治療過(guò)早衰老、尤其是早衰。
因此,本發(fā)明涉及下文定義的式(i)化合物,其用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的藥物。
此外,本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的方法,其包括至少一步,該步向罹患上述病癥的患者給予有效量的如下文式(i)中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
本發(fā)明還涉及下文定義的某些特別的衍生物本身。
本發(fā)明也提供藥物組合物,其包含所述特別的化合物中至少一種。
發(fā)明詳述
本發(fā)明以基于抑制導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的新途徑為基礎(chǔ)。
作為主要負(fù)面突變體的截短核纖層蛋白a,即缺少外顯子11的最后150個(gè)堿基對(duì)的蛋白質(zhì)(也稱為"早衰蛋白"),經(jīng)預(yù)測(cè)導(dǎo)致hgps患者中觀察到的特征表現(xiàn)。由于在老年個(gè)體中觀察到核纖層蛋白a/c剪接的相似變化,本文提出干擾使用隱秘剪接位點(diǎn)的藥物分子會(huì)預(yù)防在生理學(xué)衰老期間與早衰蛋白聚集有關(guān)的副作用。換言之,根據(jù)本發(fā)明的化合物預(yù)防使用lmna的外顯子11中的隱秘5’剪接位點(diǎn),這使得可以克服與早衰蛋白有關(guān)的有害效果。
根據(jù)第一方面,本發(fā)明的主題涉及式(i)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c4)烷氧基,苯氧基和(c1-c3)烷基,所述烷基任選地被羥基一取代,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1、2或3,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),嗎啉基或嗎啉代基團(tuán),n-甲基哌嗪基,(c1-c3)氟烷基,(c1-c4)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
z是n或c,
y是n或c,
x是n或c,
w是n或c,
t是n或c,
u是n或c,
并且其中基團(tuán)v、t、u、z、y、x和w是中最多四個(gè)是n,
并且基團(tuán)t、u、y、x和w中至少一個(gè)是n,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)具體實(shí)施方式,本發(fā)明還涉及式(i’)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-cooh基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
z是n或c,
y是n或c,
x是n或c,
w是n或c,
并且基團(tuán)v、z、y、x和w中其中最多兩個(gè)是n,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)該具體實(shí)施方式的一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物,其中v是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)該具體實(shí)施方式的一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是n而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c而w是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是n而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c而w是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
在一種特別變型中,本發(fā)明涉及式(i)化合物,其中:
z是n或c,y是n或c,x是n或c而w是c,
n等于1,
r是氫原子,-cooh基團(tuán),(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷氧基,
r’是氫原子,
r”是氫原子,和
其中基團(tuán)z、y和x中最多兩個(gè)是n,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
在又一特別變型中,式(i)化合物可以如下式(iia)化合物所定義:
其中:
z是n或c,y是n或c,x是n或c,
r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是-cooh基團(tuán),(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷氧基,或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
因此,本發(fā)明拓展至如前文所定義的式(iia)化合物,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明還涉及式(iib)化合物
其中:
y是n或c,
x是n或c,
r5是氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),(c1-c3)烷氧基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)氟烷基,和
r’和r”如前文所定義,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明還涉及式(iic)化合物
其中:
y是n或c,
x是n或c,
r5是氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),(c1-c3)烷氧基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)氟烷基,和
r’和r”如前文所定義,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)第一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ia-1)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子,或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-cooh基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n是1或2,且有利地是1,并且
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán),
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ia-1)化合物本身,
其中:
r,r”和n如前文所定義,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán),和
其中r和r’不同時(shí)是氫原子或甲基且r不是溴原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ia’-1)化合物
其中:
r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是氫原子,-cooh基團(tuán)或(c1-c3)烷基,和
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)第二具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ib-1)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子,或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-cooh基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán),和
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ib-1)化合物本身,
其中:
r’和r”如前文所定義,
n是1,并且
r是(c1-c3)氟烷氧基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ib’-1)化合物
其中:
r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是(c1-c3)氟烷氧基或(c1-c4)烷氧基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)第三具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ic-1)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子,或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-cooh基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,且有利地是1,
r’是氫原子或(c1-c3)烷基,和尤其是氫原子,并且
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ic-1)化合物本身,
其中:
r,r’r”和n如前文所定義,和
其中r和r’不同時(shí)是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ic’-1)化合物:
其中:
r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)第四具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(id-1)化合物:
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子,或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-cooh基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基和-no2基團(tuán),
n是1或2,且有利地是1,
r’是氫原子或(c1-c3)烷基,和尤其是氫原子,和
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
其本身和如前文所定義身和如前文所定義的式(id-1)化合物也形成本發(fā)明的一部分,條件是在r’是氫原子的情況下,r不是-no2基團(tuán),或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
式(i’),(iia),(iib),(iic),(ia-1),(ib-1),(ic-1)和(id-1)化合物能夠包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。從而,它們能夠以對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映體,非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)都屬于本發(fā)明的范圍。
根據(jù)一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c,t是c,u是c而w是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的對(duì)位,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是n且位于z的對(duì)位,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的對(duì)位,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的對(duì)位,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的對(duì)位,y是c,x是c,t是c,u是c而w是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的對(duì)位,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是c,x是c,t是n,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c,t是n,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c,t是c,u是n而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
本發(fā)明的化合物可以以游離堿或與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽形式存在。
式(i)化合物的適宜的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,富馬酸鹽,檸檬酸鹽,三氟乙酸鹽,抗壞血鹽,三氟甲磺酸鹽,甲磺酸鹽,甲苯磺酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽和蘋果酸鹽。
式(i)化合物和/或其鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)并且本發(fā)明包括全部所述溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語(yǔ):
-"鹵素"應(yīng)理解為意指氯,氟,溴,或碘,尤其是表示氯,氟或溴,
-"(c1-c3)烷基"如本文所用分別是指c1-c3伯、仲或叔飽和的烴。實(shí)例是,但不限于,甲基,乙基,1-丙基,2-丙基,
-"(c1-c3)烷氧基"如本文所用分別是指o-(c1-c3)烷基部分,其中烷基如前文所定義。實(shí)例是,但不限于,甲氧基,乙氧基,1-丙氧基,2-丙氧基,
-"氟烷基"和"氟烷氧基"分別是指如上文所定義的烷基和烷氧基,所述基團(tuán)被至少一個(gè)氟原子取代。實(shí)例是全氟烷基,比如三氟甲基或全氟丙基,并且
-"患者"可以包括人類或哺乳動(dòng)物,比如貓或狗。
根據(jù)一種實(shí)施方式,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑,其中t是c,而z、v、y、x、u和w如前文所定義。
根據(jù)又一種實(shí)施方式,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑,其中w是c,而z、v、y、x、u和t如前文所定義。
根據(jù)又一種實(shí)施方式,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑,其中z是n,v是c,u是c,t是c而w、y和x如前文所定義。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c,t是c,u是c而w是n,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的對(duì)位,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是c,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是c,v是c,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位,y是n,x是c,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位,y是n,x是n,t是c,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一優(yōu)選的方面,本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物,其中z是n,v是c,y是c,x是c,t是n,u是c而w是c,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ia)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-nr1r2基團(tuán),
r1和r2是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ib)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),苯氧基和(c1-c4)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且優(yōu)選是1或2,
n’如前文所定義且優(yōu)選是1,
r’是氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基和(c1-c4)烷氧基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ic)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,(c1-c3)氟烷基,-nr1r2基團(tuán),-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(id)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,(c1-c3)氟烷基和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ie)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基和(c1-c3)烷氧基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(if)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ig)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子或鹵素原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ih)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ii)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ij)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ik)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,鹵素原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(il)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(im)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(io)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子或選自下述的基團(tuán):-no2基團(tuán),-cn基團(tuán)和(c1-c3)烷基,所述烷基任選地被羥基一取代,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,鹵素原子或(c1-c3)氟烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ip)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(iq)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,(c1-c3)烷氧基或(c1-c3)氟烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):-nr1r2基團(tuán),n-甲基哌嗪基,(c1-c3)烷氧基和嗎啉代基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(ir)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是1,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):-nr1r2基團(tuán),嗎啉代基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明的額外主題是式(iee)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義且有利地是2,
r’是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
在上文定義的式(ia)至(iee)化合物的家族中,某些更加特別優(yōu)選用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。這些優(yōu)選的化合物特別地屬于如前文所定義的式(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(ii),(ij),(ik),(io),(ip)和(ir)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
相應(yīng)地,本發(fā)明還涉及選自式(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(ii),(ij),(ik),(io),(ip),(ir)化合物中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
另外,在所述特別優(yōu)選用作其上述用途的化合物中的某些,也即式(ia),(ib),(ic),(ie),(ii),(ij),(ik)和(io)化合物更加特別優(yōu)選用于其用途,如下所述:
從而,根據(jù)更具體實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ia)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義且更優(yōu)選是1,
r’是氫原子,鹵素原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
仍然根據(jù)該更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明更優(yōu)選集中于式(ia’)化合物,
其中,
r獨(dú)立地代表氫原子,-coor1基團(tuán)或(c1-c3)烷基,
r1如前文所定義,
r”是氫原子,
n是1或2,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ib)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,(c1-c3)氟烷氧基和苯氧基,
r1是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ic)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ie)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子或鹵素原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ii)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或(c1-c3)烷氧基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n如前文所定義且有利地是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ij)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是2,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(ik)化合物
其中:
r代表氫原子,
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式,本發(fā)明特別集中于式(io)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基和-cn基團(tuán),
r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,
n如前文所定義且更優(yōu)選是1,
n’如前文所定義,
r’是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,
用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
在特別的實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及如前文所定義式(ib)、(ie)或(ij)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑的化合物選自:
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-異煙酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-煙腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-異煙酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-n-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-n-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈
-(25)6-氯-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-n-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈
-(31)n-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)異煙腈
-(34)n-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-n-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-n-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)n-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)n-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙腈
-(41)n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙酸
-(45)4-甲基-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-n-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-n-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-n-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈
-(53)8-氯-n-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)n-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-n-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)煙酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)n-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2,8-二胺
-(66)n-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氨基喹啉-2-胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-n-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-n-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)n-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)n-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-n-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-n-(8-氯喹啉-2-基)-1-n,1-n-二甲基苯-1,4-二胺
-(76)n-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-n-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)n-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-n,1-n-二甲基-4-n-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1,4-二胺
-(82)n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)n-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)n-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-n-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)n-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)n-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-n-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)n-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)n-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-n-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)n-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)n-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)n-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)n-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)n-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-n-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)n-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)n-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)n-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)n-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)n-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)n-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)n-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-n,4-n-二甲基-7-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4,7-二胺
-(144)4-(嗎啉-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-n-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-n,4-n-二甲基-7-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4,7-二胺
-(148)5,8-二甲基-n-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉-6-胺
-(149)5,8-二甲基-n-(5-三氟甲基吡啶-2-基)異喹啉-6-胺
-(150)n-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-n-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-n-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)n2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(155)n-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-n-(6-氯喹啉-2-基)-1-n,1-n-二甲基苯-1,4-二胺
-(157)8-氯-n-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)n1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(159)n-(3-氨基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(160)6-氯-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)n-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)n-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)n-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)n-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)n-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)n-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在所述化合物中,化合物(2),(3),(4),(5),(7),(8),(9),(10),(13),(15),(16),(17),(18),(25),(26),(28),(31),(32),(33),(34),(35),(36),(38),(39),(41),(42),(45),(59),(61),(82),(83),(86),(102),(105),(106),(107),(108),(109),(113),(120),(123),(125),(128),(135),(136),(137),(138),(142),(145),(146)和(147)特別有意義。
因此,本發(fā)明包括化合物(2),(3),(4),(5),(7),(8),(9),(10),(13),(15),(16),(17),(18),(25),(26),(28),(31),(32),(33),(34),(35),(36),(38),(39),(41),(42),(45),(59),(61),(82),(83),(86),(102),(105),(106),(107),(108),(109),(113),(120),(123),(125),(128),(135),(136),(137),(138),(142),(145),(146)和(147)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
所述上文化合物中的某些是新的并形成本發(fā)明的一部分:(2),(5),(7),(8),(10),(13),(15),(16),(18),(25),(26),(28),(31),(32),(33),(34),(35),(36),(38),(39),(41),(42),(59),(61),(82),(83),(86),(102),(105),(106),(107),(108),(109),(113),(125),(128),(135),(136),(137),(138),(142),(145),(146)和(147)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一,比如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,富馬酸鹽,檸檬酸鹽,三氟乙酸鹽,抗壞血鹽,三氟甲磺酸鹽,甲磺酸鹽,甲苯磺酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽和蘋果酸鹽。
式(i),(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(if),(ig),(ih),(ii),(ij),(ik),(il),(im),(io),(ip),(iq),(ir)和(iee)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。從而,它們能夠以對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映體,非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)屬于本發(fā)明的范圍。
在式(i)化合物中的某些及其藥學(xué)上可接受的鹽是新的并且形成本發(fā)明的一部分,所述鹽是比如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,富馬酸鹽,檸檬酸鹽,三氟乙酸鹽,抗壞血鹽,三氟甲磺酸鹽,甲磺酸鹽,甲苯磺酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽和蘋果酸鹽。
根據(jù)具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ig)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
條件是r和r’不同時(shí)是氫原子,
并且在n和n’是1且r是氫原子的情況下,則r’不是-cooh基團(tuán),
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(if)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ih)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(il)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
條件是r和r’不同時(shí)是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(im)化合物
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),和(c1-c3)烷氧基,
n是1或2,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
條件是在n和n’是1且r是氫原子的情況下,r’不是氯原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。
為了簡(jiǎn)化目的,下述化合物及其相應(yīng)定義稱為"新的化合物"。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ia)化合物本身,
其中:
r”和n如式(ia)中所定義,
n’是1,
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,-no2基團(tuán),(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷氧基,
r’是氫原子或鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-coor1基團(tuán),和-cn基團(tuán),
r1是氫原子或(c1-c3)烷基:
條件是
在r和r’不同時(shí)是氫原子的情況下,
在n是1的情況下,r不是關(guān)于z的鄰位或?qū)ξ坏募谆瑉是n,
在r’是氫原子的情況下,r不是溴原子或氯原子,
在r是氫原子的情況下,r’不是甲基或乙基,-cooh基團(tuán),cooc2h5基團(tuán)或溴原子,所述溴原子位于連接至nr”的鍵的鄰位,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ia)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,-no2基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)烷氧基,-cn基團(tuán),(c1-c3)烷基,-coor1基團(tuán)或鹵素原子,
r”如式(ia)中所定義,
r1如前文所定義,
r’是氫原子,鹵素原子或(c1-c3)烷基,
n’是1,
n是1或2,
條件是
在n是1的情況下,r不是關(guān)于z的鄰位或?qū)ξ坏募谆瑉是n,
在r’是氫原子的情況下,r不是溴原子或氯原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更優(yōu)選集中于式(ia’)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,-coor1基團(tuán),(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,-cn基團(tuán),鹵素原子或羥基,
r1如前文所定義,
r”如式(ia)中所定義,
n是1或2,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ib)化合物本身,
其中:
r’和r”如式(ib)中所定義,
n是1,并且
r是氫原子或(c1-c3)氟烷氧基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ic)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,(c1-c3)氟烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
r”如式(ic)中所定義,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
條件是
r和r’不同時(shí)是氫原子,
在r’是氫原子的情況下,r不是溴原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ic)化合物本身,
其中:
r是氫原子,(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)烷基,(c1-c3)烷氧基,-no2基團(tuán)或-coor1基團(tuán),
n,r”,n’和r1如式(ic)中所定義,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,且優(yōu)選是氫原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(id)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán)和-nr1r2基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
r"如式(i)中所定義且有利地是氫原子,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
條件是在r’是氫原子的情況下,r不是-no2基團(tuán),-nh2基團(tuán)或-cooh基團(tuán),
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(id)化合物本身,其中,
r是氫原子,(c1-c3)烷基,(c1-c3)烷氧基或(c1-c3)氟烷基,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),且有利地是氫原子,
r"如式(i)中所定義且有利地是氫原子,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ie)化合物
其中:
r,r’,r”n和n’如式(i)中所定義,
條件是
在r是氫原子的情況下,r’不是溴原子,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ii’)化合物本身,
其中:
r3是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n’如前文所定義且有利地是1,
條件是
在r’是氫原子的情況下,r3不是甲基或三氟甲基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ij’)化合物本身,
其中:
r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n’如前文所定義且有利地是1,
條件是
在r’是氫原子的情況下,r4不是甲基
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ij”)化合物本身,
其中:
r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n’如前文所定義且有利地是1,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ij”’)化合物本身,
其中:
r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
r”如前文所定義且有利地是氫原子,
n’如前文所定義且有利地是1,
條件是
在r’是氯原子或氫原子的情況下,r4不是乙基或甲基,
在r’是甲基或叔丁基的情況下,r4不是甲基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ik)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
r”如式(ik)中所定義,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ik)化合物本身,
其中:
r是氫原子,
r”如式(ik)中所定義,
r’是氫原子,鹵素原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(io)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1、2或3,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
條件是
在r是氫原子且n’是1的情況下,r’不是羥基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(io)化合物本身,
其中:
r是氫原子,(c1-c3)烷基或-cn基團(tuán),
n是1、2或3,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),且優(yōu)選是氫原子或(c1-c3)烷基,
r1如式(io)中所定義,
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ip)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
條件是
r和r’不同時(shí)是氫原子,
在n和n’是2的情況下,則r和r’不同時(shí)是甲基。
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
根據(jù)又一具體實(shí)施方式,本發(fā)明涵蓋式(ir)化合物本身,
其中:
r獨(dú)立地代表氫原子,鹵素原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,-cn基團(tuán),羥基,-coor1基團(tuán),(c1-c3)氟烷基,(c1-c3)氟烷氧基,-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
n是1或2,且有利地是1,
n’是1或2,
r’是氫原子或選自下述的基團(tuán):(c1-c3)烷基,鹵素原子,羥基,-coor1基團(tuán),-no2基團(tuán),-nr1r2基團(tuán),(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式,本發(fā)明更特別集中于式(ir)化合物本身,
其中:
r是氫原子或(c1-c3)烷基,
r’是(c1-c3)烷氧基或-nr1r2基團(tuán),
r”是氫原子或(c1-c4)烷基,
n和n’是1,
r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基,
或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
在所述化合物本身中,化合物(1),(2),(5)-(8),(10)-(16),(18),(21)-(44),(46)-(75),(77)-(84),(86)-(119),(121),(124)-(130),(132),(135)-(141),(143)-(147),(149)-(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽特別有意義。
因此,本發(fā)明包括化合物(1),(2),(5)-(8),(10)-(16),(18),(21)-(44),(46)-(75),(77)-(84),(86)-(119),(121),(124)-(130),(132),(135)-(141),(143)-(147),(149)-(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽本身。
更優(yōu)選,化合物(1),(2),(5)-(7),(10)-(16),(18),(21)-(44),(46)-(74),(105)-(108),(124)-(130),(135)-(141),(145)-(147),(150)-(154),(159),(160)-(165),(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽特別有意義。
因此,本發(fā)明更優(yōu)選包括化合物(1),(2),(5)-(7),(10)-(16),(18),(21)-(44),(46)-(74),(105)-(108),(124)-(130),(135)-(141),(145)-(147),(150)-(154),(159),(160)-(165),(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽,比如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,富馬酸鹽,檸檬酸鹽,三氟乙酸鹽,抗壞血鹽,三氟甲磺酸鹽,甲磺酸鹽,甲苯磺酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽和蘋果酸鹽。
仍更優(yōu)選,本發(fā)明包括化合物(2),(5),(7),(10),(13),(15),(16),(18),(25),(26),(28),(31)-(36),(38),(39),(41),(42),(59),(61),(105)-(108),(125),(128),(135)-(138),(145)-(147)及其藥學(xué)上可接受的鹽,比如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,富馬酸鹽,檸檬酸鹽,三氟乙酸鹽,抗壞血鹽,三氟甲磺酸鹽,甲磺酸鹽,甲苯磺酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽和蘋果酸鹽。
本發(fā)明的新化合物,也即式(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(ik),(ii’),(ij’),(ij”),(ij”’),(io),(ip)和(ir)化合物以及上述的特定化合物,不僅可用作抑制、預(yù)防或治療過(guò)早衰老的試劑,而且還能夠用作抑制、預(yù)防或治療aids或癌癥的試劑,所述癌癥更特別是結(jié)直腸癌,胰腺癌,肺癌包括非小細(xì)胞肺癌,乳腺癌,膀胱癌,膽囊癌,肝癌,甲狀腺癌,黑色素瘤,子宮/子宮頸癌,食道癌,腎癌,卵巢癌,前列腺癌,頭頸癌和胃癌,等。
本發(fā)明的化合物能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的有機(jī)合成常規(guī)方法來(lái)制備。下述一般反應(yīng)程序代表用于制備本發(fā)明化合物的一般方法,且并非意在限制其范圍或效用。
通式(i)化合物能夠根據(jù)下述方案1制備。
方案1
如所述方案中所示,可用兩種途徑來(lái)回收根據(jù)本發(fā)明的式(i)化合物。
所述合成基于偶聯(lián)反應(yīng),該偶聯(lián)反應(yīng)另選地起始自式(iii)鹵代雙環(huán),其中x,y,w,t,u,n’,r’和r”如前文所定義而x’是氯原子或溴原子,或者起始自式(v)氯單環(huán),其中z,v,n和r如前文所定義而x’是氯原子或溴原子。
根據(jù)途徑(a),將式(iii)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后,在摩爾濃度比為1和2的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下,在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol%至10mol%的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)存在下,且在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol%至10mol%的催化劑比如pd(oac)2或pd2dba3存在下,加入與式(iii)化合物的摩爾濃度比為1至1.5的式(iv)化合物。然后,可以惰性氣體例如氬下將反應(yīng)混合物在80至120℃例如在90℃加熱,并攪拌15至25小時(shí)例如20小時(shí)。反應(yīng)混合物可以減壓濃縮。
根據(jù)途徑(b),將式(v)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后,在摩爾濃度比為1至2的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下,在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol%至10mol%的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)存在下,且在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol%至10mol%的催化劑比如pd(oac)2或pd2dba3存在下,加入相對(duì)式(v)化合物摩爾濃度比為1至1.5的式(vi)化合物。然后,可以在惰性氣體例如氬下將反應(yīng)混合物在80至120℃例如在90℃加熱,并攪拌15至25小時(shí)例如在20小時(shí)。反應(yīng)混合物可以減壓濃縮。
初始式(iii)、(iv)、(v)和(vi)化合物是可商購(gòu)的或者能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
本發(fā)明的式(i)化合物中某些的化學(xué)結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)分別列于下表i和表ii。
表i
(i)
表ii
下述實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如何制備根據(jù)本發(fā)明的化合物(2),(3),(4),(7),(8),(26),(31),(82),(105),(113),(128),(135),(136),(137),(138),(142),(146),(13),(108),(16),(123),和(38)。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)已由nmr譜確認(rèn)。
實(shí)施例
pd-催化胺化的典型程序
向2-氯喹啉(82mg,0.5mmol,1當(dāng)量)的叔丁醇(2ml)溶液加入氨基吡啶衍生物/苯胺(0.55mmol,1.1當(dāng)量),cs2co3(456mg,1.4mmol,2.8當(dāng)量),xantphos(5.8mg,0.01mmol,2mol%),pd(oac)2(2.2mg,0.01mmol,2mol%)。在氬下,將反應(yīng)混合物在90℃加熱,并攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化,產(chǎn)生化合物(2),(3),(4)和(8)。
實(shí)施例1:
2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸-表i的(2)
1hnmr(300mhz,dmso)δ13.16(s,1h),8.72(d,j=5.2,1h),8.63(d,j=9.0,1h),8.28-8.13(m,2h),8.05(d,j=8.0,1h),7.90(t,j=7.5,1h),7.74-7.67(m,2h),7.67-7.59(m,2h)。
ms(電噴霧)m/z(%)266.1(100)[m+h]+。
實(shí)施例2:
(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-表i的(3)
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.21(d,j=5.3,2h),7.95(d,j=8.9,1h),7.89(d,j=8.4,1h),7.67(d,j=8.0,1h),7.62(t,j=7.7,1h),7.40-7.28(m,2h),6.78(d,j=5.1,1h),2.41(s,3h)。
13cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.3,153.3,149.5,147.3,137.7,129.8,127.6,127.1,124.6,123.7,118.7,114.1,113.4,21.7。
ms(電噴霧)m/z(%)236.2(100)[m+h]+。
實(shí)施例3:
吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-表i的(4)
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.38(d,j=8.4,1h),8.31(dd,j=1.0,4.9,1h),8.01(d,j=8.9,1h),7.87(d,j=8.4,1h),7.77-7.68(m,3h),7.64(t,j=7.7,1h),7.36(t,j=7.5,1h),7.31(d,j=8.9,1h),6.94(dd,j=5.0,7.2,1h)。
13cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.1,153.1,147.8,147.3,138.3,137.8,129.9,127.6,127.2,124.6,123.8,117.4,114.0,113.0。
ms(電噴霧)m/z(%)222.2(100)[m+h]+。
實(shí)施例4:
喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-表i的(8)
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.97(d,j=8.8,1h),7.82(d,j=8.4,1h),7.69(t,j=9.4,3h),7.62(t,j=7.7,1h),7.34(t,j=7.5,1h),7.23(d,j=8.7,2h),6.92(d,j=8.9,1h),6.74(s,1h)。
13cnmr(75mhz,cdcl3)δ153.9,147.6,144.4,139.3,138.1,130.1,127.7,127.1,124.4,123.7,122.5,122.2,121.0,119.1,112.2。
ms(電噴霧)m/z(%)305.0(100)[m+h]+。
根據(jù)途徑(a),將式(iii)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后,在2.8摩爾濃度比的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下,在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol%的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯存在下,且在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol%的催化劑比如pd(oac)2,或pd2dba3存在下,加入相對(duì)式(iii)化合物摩爾濃度比為1.1的式(iv)化合物。然后,在氬下,將反應(yīng)混合物在90℃加熱,且攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物,所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。然后,將有機(jī)相用水洗滌兩次,在硫酸鎂上干燥,過(guò)濾和減壓濃縮。然后,可以將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化,產(chǎn)生純的化合物(7),(26),(31),(8),(82),(105),(113),(128),(135),(136),(137),(138),(142),(146)。
根據(jù)途徑(b),將式(v)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后,在2.8摩爾濃度比的cs2co3存在下,在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol%的xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)存在下,且在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol%的pd(oac)2存在下,加入相對(duì)式(v)化合物1.1摩爾濃度比的式(vi)化合物。然后,在氬下,將反應(yīng)混合物在90℃加熱,且攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物,所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。然后,將有機(jī)相用水洗滌兩次,在硫酸鎂上干燥,過(guò)濾和減壓濃縮。然后,可以將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化,產(chǎn)生純的化合物(13),(108),(16),(123),(38)。
實(shí)施例5:表i的化合物(7)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(1.3g),2-氨基-5-氰基吡啶(1.1g),pd(oac)2(36.5mg),xantphos(94mg)和cs2co3(7.4g)在32ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(7)(1.6g)。
實(shí)施例6:表i的化合物(26)
根據(jù)途徑(a),2,6-二氯喹啉(98.5mg),6-氨基-3-皮考啉(59.4mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(26)(92.3mg)。
實(shí)施例7:表i的化合物(38)
根據(jù)途徑(b),2-氨基喹啉(79.2mg),3-溴-2-甲氧基吡啶(71.5mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(38)(73.5mg)。
實(shí)施例8:表i的化合物(31)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(81.5mg),2-氨基-3-皮考啉(55μl),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(31)(87.1mg)。
實(shí)施例9:表i的化合物(8)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(1.1g),4-(三氟甲氧基)苯胺(1.0ml),pd(oac)2(31.4mg),xantphos(80.9mg)和cs2co3(6.4g)在28ml的叔-buoh中的混合物,提供化合物(8)(1.3g)。
實(shí)施例10:表i的化合物(82)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(81.5mg),2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(81μl),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(82)(64mg)。
實(shí)施例11:表i的化合物(13)
根據(jù)途徑(b),3-氨基喹啉(79mg),2-溴-5-甲基吡啶(101mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(13)(84.4mg)。
實(shí)施例12:表i的化合物(105)
根據(jù)途徑(a),3-溴喹啉(103.5mg),6-氨基-3-皮考啉(59.4mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(105)(66.5mg)。
實(shí)施例13:表i的化合物(108)
根據(jù)途徑(b),6-氨基喹啉(79.0mg),2-溴-3甲氧基吡啶(94.0mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(108)(75.9mg)。
實(shí)施例14:表i的化合物(16)
根據(jù)途徑(b),6-氨基喹啉(79.3mg),2-溴-6甲基吡啶,pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(16)(81.2mg)。
實(shí)施例15:表i的化合物(113)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(81.5mg),氨基吡嗪(52.3mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(113)(60.7mg)。
實(shí)施例16:表i的化合物(123)
根據(jù)途徑(b),3-溴喹啉(103.5mg),對(duì)-茴香胺(67.7mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(386)(65mg)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.62(d,j=2.8,1h),7.98(d,j=7.4,1h),7.61-7.54(m,1h),7.45(ddd,j=1.9,4.9,7.1,3h),7.18(d,j=8.9,2h),6.94(d,j=8.9,2h),5.86(s,1h),3.84(s,3h)。
13cnmr(75mhz,cdcl3)δ156.26,144.27,143.25,139.18,134.42,129.25,129.18,127.24,126.40,126.04,123.03,115.13,114.26,55.79。
實(shí)施例17:表i的化合物(128)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹啉(81.5mg),2-氨基嘧啶(52.3mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(128)(53.3mg)。
實(shí)施例18:表i的化合物(135)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹喔啉(82.0mg),2-氨基吡啶(51.7mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物,提供化合物(135)(47.7mg)。
實(shí)施例19:表i的化合物(136)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹喔啉(82.0mg),2-氨基-3-甲基吡啶(59.4mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物,提供化合物(136)(35.4mg)。
實(shí)施例20:表i的化合物(137)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹喔啉(82.0mg),2-氨基-5-氰基吡啶(65.4mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(137)(79.6mg)。
實(shí)施例21:表i的化合物(138)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹喔啉(82.0mg),6-氨基-2-皮考啉(59.4mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物,提供化合物(138)(89.4mg)。
實(shí)施例22:表i的化合物(142)
根據(jù)途徑(a),2-氯喹喔啉(82.0mg),2-氨基嘧啶(52.3mg),pd(oac)2(2.2mg),xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物,提供化合物(142)(47.0mg)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.57(d,j=4.7,2h),8.04(d,j=7.8,1h),7.83(d,j=7.9,1h),7.68(t,j=8.6,1h),7.58(t,j=7.4,1h),6.92(t,j=4.6,1h)。
ms(esi)[m+h]+=224
實(shí)施例23:表i的化合物(146)
根據(jù)途徑(a),4-甲氧基-7-氯-喹啉*(500.0mg),2-氨基-4-甲基吡啶(0.310g)xphos(123.0mg),k2co3(1.41g)和pd2dba3(118.0mg)在14ml叔-buoh中的混合物,提供化合物146(500mg)。
*制備4-甲氧基-7-氯-喹啉:
在1頸圓底燒瓶中,將4,7-二氯-喹啉,(5.0g,0.025mol)溶于1.25m的氯化氫的甲醇(16ml)溶液。將混合物加熱至回流過(guò)夜。在加熱16小時(shí)之后,將混合物冷卻至室溫。減壓濃縮混合物。將固體溶于碳酸氫鈉(50ml,0.6mol)(飽和溶液),水溶液用乙酸乙酯(100ml,1mol)(4x25ml)萃取。有機(jī)層用氯化鈉(50ml,0.8mol)(飽和水溶液)(2x25ml)洗滌,在na2so4上干燥,減壓濃縮,提供4-甲氧基-7-氯-喹啉(4,5g淡黃色粉末)。
ms(esi)[m+h]+=194
實(shí)施例24:
藥理學(xué)數(shù)據(jù)
已對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行藥理學(xué)測(cè)試,所述測(cè)試展示它們作為治療中的活性物質(zhì)的關(guān)聯(lián)性,所述治療尤其用于預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥。
使用下述物質(zhì)和方法。
物質(zhì)和方法
小基因結(jié)構(gòu)再現(xiàn)導(dǎo)致hgps的lmnamrna的異常剪接
為了確認(rèn)并表征使用lmna的外顯子11中的隱秘5’剪接位點(diǎn)中牽涉的因素,已開發(fā)了重述該剪接事件的離體系統(tǒng)。用topo-ta克隆媒介進(jìn)行突變型和野生型結(jié)構(gòu)的克隆(圖1a,用于圖示),其中插入小基因,該小基因含有142ntsβ-珠蛋白第一外顯子,130ntsβ-珠蛋白第一內(nèi)含子,270ntslmna外顯子11(野生型或突變型),322nts內(nèi)含子11和46nts外顯子12。采用該系統(tǒng),被lmna基因的外顯子11中g(shù)gc>ggt突變活化的剪接事件這樣得以確認(rèn):經(jīng)培養(yǎng)hela細(xì)胞(圖1b,帶wt和mut)的轉(zhuǎn)染以及使用體外合成的放射標(biāo)記底物(panelc)的體外剪接實(shí)驗(yàn)。含或不含點(diǎn)突變的小基因結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)展示突變與早衰患者中類似地導(dǎo)致從使用普通剪接位點(diǎn)(內(nèi)含子11位置1)切換至使用所述突變上游的隱秘剪接位點(diǎn)(外顯子11位置1819)(圖1,c區(qū),比較wt和mut帶)。應(yīng)注意,在跟蹤體外剪接的動(dòng)力學(xué)150分鐘的情況下對(duì)野生型底物(圖1c,帶1-7)觀察到異常剪接,這暗指突變不是使用隱秘剪接位點(diǎn)的必要條件(perquisite)。突變簡(jiǎn)單地增強(qiáng)該隱秘剪接位點(diǎn)的選擇效力(圖1c,帶8-15)。
有利地,采用螢光素酶系統(tǒng)。螢光素酶測(cè)定是極度敏感和快速的測(cè)定。在至少8個(gè)數(shù)量級(jí)的酶濃度內(nèi)觀察到線性結(jié)果。此外,螢光素酶測(cè)定非常適于高通量應(yīng)用。為了進(jìn)行抑制lmna異常剪接的化合物的中通量篩選(mts),我們構(gòu)造了這樣的質(zhì)粒,其中l(wèi)mna基因的外顯子11、內(nèi)含子11和外顯子12的部分與螢光素酶cdna融合(圖2)。涵有外顯子11突變的野生型(wtlmna-luc)和突變型(mutlmna-luc)底物均已構(gòu)造。在這些結(jié)構(gòu)中,我們?cè)谕怙@子11中產(chǎn)生單一引發(fā)密碼子,使得正確剪接將導(dǎo)致螢光素酶表達(dá),而異常剪接將略過(guò)引發(fā)密碼子并由此預(yù)防螢光素酶表達(dá)。在hela細(xì)胞中轉(zhuǎn)染之后,螢光素酶測(cè)定(圖2b)和rt-pcr(圖2c)指出wtlmna-luc主要地產(chǎn)生野生型剪接和大量的螢光素酶活性,而mutlmna-luc以減少的螢光素酶表達(dá)重述(recapitulate)異常剪接特征(圖2b和c,比較wt和mut)。為了在mts中使用該系統(tǒng),我們用invitrogen的flp系統(tǒng)產(chǎn)生了具有含lmna突變的螢光素酶報(bào)告子的單一整合拷貝的穩(wěn)定的293細(xì)胞系(mutlmna-luc細(xì)胞系)。該系統(tǒng)使我們可以對(duì)能夠增強(qiáng)螢光素酶活性的化合物進(jìn)行mts。
質(zhì)粒結(jié)構(gòu)。lmna序列(1278bp的外顯子11、內(nèi)含子11和46bp的外顯子11)是用特定引物pcr片段自對(duì)照或患者的細(xì)胞基因組dna而pcr-擴(kuò)增的,將其用concertrapidpcr純化系統(tǒng)(invitrogen)純化,在含有β珠蛋白盒的pspβm3s1質(zhì)粒的bamhi和ecori限制位點(diǎn)進(jìn)行亞克隆(labourier等人,1999-recognitionofexonicsplicingenhancersequencesbythedrosophilasplicingrepressorrsf1.nucleicacidsres.27,2377-2386),以提供βglo3s1lmnawt和βglo3s1lmnamut結(jié)構(gòu)。然后,將嵌合的βglo-lmna序列插入pcdna3.1d/v5-his-topo媒介(invitrogen),以用于轉(zhuǎn)染和體外剪接實(shí)驗(yàn)中。將單一引發(fā)密碼子atg保持在lmna的外顯子11中,將上述lmna序列在其3’端融合至fyrefly螢光素酶cdna(lmnalucwt),以使得內(nèi)含子11的除去產(chǎn)生編碼涵有螢光素酶活性的融合蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物,而使用突變外顯子11的隱秘剪接位點(diǎn)(lmnalucmut)將除去引發(fā)密碼子,從而阻止螢光素酶表達(dá)。兩個(gè)序列均在pcdna3flp-in媒介(invitrogen)中進(jìn)行克隆。
轉(zhuǎn)染和rt-pcr。根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明,用lipofectamine2000試劑(invitrogen)進(jìn)行具剪接報(bào)告子結(jié)構(gòu)的hela細(xì)胞轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染之后24小時(shí),全部rna用rna-plustm(quantumbioprobe)進(jìn)行純化。第一鏈cdna用amersham-pharmacia第一鏈cdna合成試劑盒而合成自2μgrna。為了pcr分析,用taq聚合酶(invitrogen)擴(kuò)增反應(yīng)的1/15。保持循環(huán)數(shù)最小以維持線性。在含有溴化乙啶的1.5%瓊膠糖凝膠上分離pcr產(chǎn)品,并在紫外光下可視化。
用(invitrogen)的flp-in系統(tǒng)根據(jù)制備程序,獲得含lmnalucmut小基因的單一拷貝的穩(wěn)定的293細(xì)胞系。獲得數(shù)種克隆,僅用一種克隆來(lái)篩選整個(gè)化學(xué)文庫(kù)(293flplmnaluc細(xì)胞#8)。
核提取物制備、剪接和互補(bǔ)測(cè)定。根據(jù)(dignam等人,1983-eukaryoticgenetranscriptionwithpurifiedcomponents.methodsenzymol.101,582-598)制備hela細(xì)胞核提取物。根據(jù)生產(chǎn)商條件,通過(guò)在20單元t7rna聚合酶、1μg適宜的線性化質(zhì)粒和5μm[α-32p]utp(3000ci/mmol)存在下在25μl反應(yīng)中體外轉(zhuǎn)錄合成前-mrna。通過(guò)cerenkov計(jì)數(shù)定量體外轉(zhuǎn)錄。剪接反應(yīng)在先有描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行(tazi等人,1986-aproteinthatspecificallyrecognizesthe3'splicesiteofmammalianpre-mrnaintronsisassociatedwithasmallnuclearribonucleoprotein.cell47,755-766)。通過(guò)在7%變性聚丙烯酰胺凝膠上電泳并通過(guò)放射自顯影術(shù)進(jìn)行顯示來(lái)分析剪接產(chǎn)品。
物質(zhì)
293flplmnaluc細(xì)胞#8
潮霉素b,50mg/ml(invitrogen10687-010)
dulbecco改良eagle培養(yǎng)基(d-mem)(1x)+glutamax,液體(invitrogen31966-021)
dulbecco磷酸緩沖鹽水(d-pbs)(1x),液體(invitrogen14190-169)
胰蛋白酶2.5%
胎牛血清(fcs)
青霉素(p)
鏈霉素(s)
被動(dòng)裂解緩沖劑(plb)(5x)(promega)
bradford試劑(b6916)
螢光素酶測(cè)定緩沖劑
無(wú)菌v形96孔板(greinerbio-one651180)
無(wú)菌、平底96孔微量培養(yǎng)板(greinerbio-one655180)
平底、煙囪式孔96孔微量培養(yǎng)板(greinerbio-one655075)
celltiter
方法
第一天
500μm的板
在無(wú)菌、v形96孔板中,加入0.5μl的50mm藥物化合物,然后加入49,5μl的10%dmso。
重復(fù)板
移取47μl的500μm的藥物,加入200μl的dmem+潮霉素b。在該階段,藥物化合物濃度是10μm。將其100μl加入無(wú)菌平底96孔微量培養(yǎng)板(下文稱為螢光素酶板)并將50μl加入另一板(下文稱為毒性板)。
用d-pbs洗滌293flplmnaluc細(xì)胞一次,然后加入1ml胰蛋白酶edta。在37℃溫育2-3分鐘。然后,加入9mldmem(含10%fcs,p/s)。
移取7μl的細(xì)胞懸浮液,加入14μl錐蟲藍(lán)以計(jì)數(shù)細(xì)胞。同時(shí),在室溫下(rt)將細(xì)胞懸浮液于1200rpm離心5分鐘。
用dmem+潮霉素b使得細(xì)胞濃度達(dá)到105細(xì)胞/ml,以獲得104細(xì)胞/100μl。
螢光素酶板
加入100μl的懸浮液細(xì)胞(104細(xì)胞/100μl),使得化合物最終濃度是5μm。
毒性板
加入50μl的懸浮液細(xì)胞?;衔镒罱K濃度是5μm。
48小時(shí)之后
毒性板
每孔加入20μl的celltiter
螢光素酶板
輕柔地除去孔中介質(zhì),然后緩慢地加入150μl的d-pbs1x洗滌一次。除去d-pbs。加入40μl的plb1x,在rt溫育30分鐘。
將20μl的細(xì)胞裂解液置于平底煙囪式孔96孔微量培養(yǎng)板。加入70μl的蟲螢光素測(cè)試底物。讀取發(fā)光持續(xù)1秒。
將200μl的bradford試劑加至剩余的細(xì)胞裂解液(20μl)上。在rt溫育30分鐘,然后可以于595nm讀取吸光度。需要使用一個(gè)范圍。通常測(cè)試5個(gè)不同濃度:0.25,0.5,0.75,1和1.25mg/ml。
結(jié)果
根據(jù)本發(fā)明的化合物與用對(duì)照處理的mutlmna-luc細(xì)胞系相比展示螢光素酶活性的3至7倍的增加。
尤其是,對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的某些化合物結(jié)果如下。
因此,對(duì)本發(fā)明公開的化合物進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果顯示所述化合物可以用來(lái)抑制、預(yù)防和/或治療具有過(guò)早衰老且可能涉及核核纖層蛋白a基因的異常剪接的疾病??偟膩?lái)說(shuō),所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰綜合征(hgps),早衰,與hiv感染有關(guān)的過(guò)早衰老,肌營(yíng)養(yǎng)不良,夏-馬-圖三氏障礙,werner綜合征,但也包括動(dòng)脈粥樣硬化,胰島素抗性ii型糖尿病,白內(nèi)障,骨質(zhì)疏松癥和皮膚老化比如限制性皮膚病。
出于該意圖,可以將有效量的所述化合物給予罹患過(guò)早衰老和尤其是早衰以及先前所引疾病的患者。
本發(fā)明也涉及選自如前文所定義的式(i),(i’),(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(if),(ig),(ih),(ii),(ij),(ik),(il),(im),(io),(ip),(iq),(ir)或(iee)化合物和如前文所定義的化合物(1)至(168)中任一的至少一種化合物或其根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽之一用于制備期望用于治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥和尤其是早衰的藥物組合物的用途。
本發(fā)明也涵蓋藥物組合物,其包含選自如前文所定義的新的式(ia),(ia’),(ic),(id),(ii’),(ij’),(ij”),(ij”’),(ik),(io),(ip)和(ir)化合物和如前文所定義的化合物(1),(2),(5)-(7),(10)-(16),(18),(21)-(44),(46)-(74),(105)-(108),(124)-(130),(135)-(141),(145)-(147),(150)-(154),(159),(160)-(165),(168)的至少一種化合物或其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
從而,這些藥物組合物包含有效量的所述化合物和一種或多種藥物賦形劑。
前述的賦形劑根據(jù)劑型和所希望的給藥模式來(lái)選擇。
在該上下文中,它們能夠以適于腸或腸胃外給藥的任意藥物形式存在,該藥物形式含適當(dāng)賦形劑,例如是簡(jiǎn)單或包覆片劑,硬明膠,軟殼膠囊和其它膠囊,栓劑,或者可飲用形式比如懸浮液、糖漿劑,或者可注射溶液或懸浮液形式,其劑量使得可以每日給藥0.1至1000mg活性物質(zhì)。
本發(fā)明也涉及選自如前文所定義的式(i),(i’),(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(if),(ig),(ih),(ii),(ij),(ik),(il),(im),(io),(ip),(iq),(ir)或(iee)化合物和如前文所定義的化合物(1)至(168)中任一的至少一種化合物,或其根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽之一用于制備期望用于抑制、預(yù)防和/或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥和尤其是早衰但也包括先前全部所列疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及治療罹患過(guò)早衰老或先前所列疾病中任一種的患者的方法,其包括至少這樣的步驟:向患所述疾病的患者給藥有效量的式(i),(i’),(ia),(ib),(ic),(id),(ie),(if),(ig),(ih),(ii),(ij),(ik),(il),(im),(io),(ip),(iq),(ir),(iee)和(1)至(168)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。