本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

硫酸軟骨素(CS)是共價(jià)連接在蛋白質(zhì)上形成蛋白聚糖的一類糖胺聚糖。硫酸軟骨素廣泛分布于動(dòng)物組織的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面，糖鏈由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又稱N-乙酰氨基半乳糖)二糖單位組成，通過一個(gè)似糖鏈接區(qū)連接到核心蛋白的絲氨酸殘基上。CS是一種天然酸性粘多糖，屬生物高分子化合物，CS有A、C和D的3種異構(gòu)體，均是由D-葡萄糖醒酸和N-乙眈-D-氨基半乳糖硫酸醋為單位組成，只是硫酸基位置不同。CS廣泛存在于人和一些動(dòng)物如豬、牛、羊和魚等軟骨組織中，且通過共價(jià)鍵與核心蛋白相結(jié)合。CS為白色、無臭、略帶咸昧的固體粉末，吸水性強(qiáng)，易溶于水而成粘度大的溶液，難溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，其鹽對(duì)熱穩(wěn)定。

硫酸軟骨素主要是治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕疾病等骨關(guān)節(jié)炎類疾病的藥物，骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病，臨床癥狀以關(guān)節(jié)腫痛、骨質(zhì)增生及活動(dòng)受限最為常見，硫酸軟骨素是目前治療OA的慢作用藥物中改善癥狀藥物的代表藥物，該類藥物通?？梢匝泳徏膊〉倪M(jìn)程。此外，硫酸軟骨素還具有促進(jìn)冠狀動(dòng)脈循環(huán)、降血脂、抗凝血、抗腫瘤和心血管硬化等活性，對(duì)高血脂癥、抗凝血、、抗腫瘤以及冠心病、粥樣動(dòng)脈硬化和心肌梗塞等心血管疾病的預(yù)防和治療均有一定療效。

從動(dòng)物軟骨中提取的硫酸軟骨素一般以鈉鹽的形式存在，又稱硫酸軟骨素鈉(Chondroitin Sulfate Sodium)；硫酸軟骨素鈉系自動(dòng)物的喉骨、鼻中骨、氣管等軟骨組織中提取制得的硫酸化鏈狀粘多糖的鈉鹽，白色或類白色粉末，分子量在10000-50000Da之間，通常制成片劑、膠囊劑或注射劑，用于治療高血脂、冠心病、粥樣動(dòng)脈硬化等心血管疾病，以及關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)炎等骨關(guān)節(jié)疾病。

硫酸軟骨素鈉原料藥的密度在制成劑型時(shí)，如片劑或者膠囊劑的制劑工藝中具有決定性的作用，密度過大或者過小都會(huì)影響片劑或者膠囊劑等劑型的成型，因此控制硫酸軟骨素鈉原料藥的密度是制劑工藝中的關(guān)鍵部分，目前還沒有相關(guān)技術(shù)解決這方面的問題。

中國專利CN 105399864A公開了一種“高純度低分子量硫酸軟骨素鈾的制備工藝”，中國專利CN103214595B公開了一種“硫酸軟骨素鈉的制備方法”，中國專利CN103601815B公開了一種“堿解-酶解法結(jié)合絮凝沉淀法提取硫酸軟骨素鈉”，上述專利的制備工藝中均無涉及硫酸軟骨素鈉密度的控制。

鑒于上述，目前，市場上迫切需要的是一種可以克服上述缺陷，滿足不同劑型對(duì)于硫酸軟骨素鈉原料藥不同密度的需求，以避免密度過大或過小影響劑型的成型，造成企業(yè)的生產(chǎn)資源浪費(fèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種可以控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝；本發(fā)明生產(chǎn)工藝中通過調(diào)節(jié)沉淀用乙醇的加入順序、濃度和沉淀溫度，使硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生改變，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)硫酸軟骨素鈉原料藥的密度控制。采用本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以根據(jù)客戶需要生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈉原料藥，制成的硫酸軟骨素鈉原料藥純度較高，質(zhì)量較好，可以滿足不同劑型的成型要求。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝，包括：

(1)取硫酸軟骨素鈉樣品按照1:10的比例溶于水中，攪拌均勻，制成母液，分成均等體積的A組和B組，每組再均分為2份，分別記為A組的A1和A2，B組的B1和B2，調(diào)節(jié)上述溶液溫度均為20℃；

(2)A組選擇乙醇加入母液的沉淀方式，調(diào)節(jié)A1沉淀后乙醇濃度為68％-82％；

調(diào)節(jié)A2的沉淀溫度為室溫38℃-42℃，再調(diào)節(jié)A2沉淀后乙醇濃度為70％-80％；

(3)B組選擇母液加入乙醇的沉淀方式，調(diào)節(jié)B1沉淀后乙醇濃度為68％-82％；

調(diào)節(jié)B2的沉淀溫度為室溫38℃-42℃，再調(diào)節(jié)B2沉淀后乙醇濃度為70％-80％；

(4)將沉淀后的上述溶液脫水，干燥，粉碎，過篩，得到4份不同密度的硫酸軟骨素鈉原料藥；

(5)檢測A組和B組的產(chǎn)品密度：

A1為0.59-0.66g/ml，A2為0.62-0.72g/ml；

B1為0.70-0.90g/ml，B2為0.75-0.96g/ml。

其中，所述步驟(2)中，A1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％-72％和78％-82％。

其中，所述步驟(2)中，A1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％、70％、72％、78％、80％和82％。

其中，所述步驟(2)中，A2的沉淀溫度優(yōu)選室溫38℃、40℃和42℃。

其中，所述步驟(2)中，A2沉淀后乙醇濃度優(yōu)選70％和80％。

其中，所述步驟(3)中，B1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％-72％和78％-82％。

其中，所述步驟(3)中，B1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％、70％、72％、78％、80％和82％。

其中，所述步驟(3)中，B2的沉淀溫度優(yōu)選室溫38℃、40℃和42℃。

其中，所述步驟(3)中，B2沉淀后乙醇濃度優(yōu)選70％和80％。

一種如上所述的控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈣中的應(yīng)用。

本發(fā)明的原理是：

本發(fā)明的生產(chǎn)工藝，通過調(diào)節(jié)沉淀用乙醇的加入順序、濃度以及沉淀溫度，來改變硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)，從而得到不同密度硫酸軟骨素鈉原料藥，實(shí)現(xiàn)控制硫酸軟骨素鈉原料藥密度的目的。

當(dāng)需要密度較大的硫酸軟骨素鈉原料藥時(shí)，采用母液加入乙醇的沉淀方式，得到的產(chǎn)品外觀均呈現(xiàn)顆粒狀，并可根據(jù)不同的密度需要，來設(shè)定不同的沉淀溫度和醇沉的乙醇濃度，當(dāng)溫度在室溫20℃，乙醇濃度為68％-82％時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.7-0.9；當(dāng)溫度在室溫38℃-42℃，乙醇濃度為70％-80％時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.75-0.96；沉淀溫度越高密度越大。

當(dāng)需要密度稍小的硫酸軟骨素鈉原料藥時(shí)，采用乙醇加入母液的沉淀方式，得到的產(chǎn)品外觀均呈現(xiàn)蓬松絮狀，并可根據(jù)不同的密度需要，來設(shè)定不同的沉淀溫度和醇沉的乙醇濃度，當(dāng)溫度在室溫20℃，乙醇濃度為68％-82％時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.59-0.66；當(dāng)溫度在室溫38℃-42℃，乙醇濃度為70％-80％時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.62-0.72；沉淀溫度越高密度越大。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝，通過調(diào)節(jié)沉淀用乙醇的加入順序、乙醇濃度和沉淀溫度，使硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生改變，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)硫酸軟骨素鈉原料藥的密度控制。

采用本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以根據(jù)客戶需要生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈉原料藥，制成的硫酸軟骨素鈉原料藥純度較高，質(zhì)量較好，可以滿足不同劑型的成型要求。

本發(fā)明工藝設(shè)計(jì)合理，步驟簡單，操作方便，易于控制，成本低廉，通過生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈉原料藥，提高了制劑成型過程的成品率，減少了企業(yè)生產(chǎn)過程中的物料浪費(fèi)，提高了原料藥的利用率，節(jié)約了企業(yè)的生產(chǎn)成本，增加了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)收益。本發(fā)明符合目前大經(jīng)濟(jì)環(huán)境下促進(jìn)制造業(yè)節(jié)能減排、低碳環(huán)保、綠色健康的時(shí)代要求，有利于該技術(shù)的廣泛推廣應(yīng)用。本發(fā)明適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，可廣泛用于硫酸軟骨素鈉原料藥的密度控制。

附圖說明

圖1示例性地示出了本發(fā)明制備方法的流程示意圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的技術(shù)方案包含但不限于下述實(shí)施例的內(nèi)容。

本發(fā)明提供了一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝，如圖1所示，包括如下步驟：

Ⅰ、取硫酸軟骨素鈉樣品按照1:10的比例溶于水中，攪拌均勻，制成母液，分成均等體積的A組和B組，每組再均分為2份，分別記為A組的A1和A2，B組的B1和B2，調(diào)節(jié)上述溶液溫度均為20℃；

Ⅱ、當(dāng)需要密度稍小的硫酸軟骨素鈉原料藥時(shí)采用A組，A組選擇乙醇加入母液的沉淀方式，調(diào)節(jié)A1沉淀后乙醇濃度為68％-82％；

調(diào)節(jié)A2的沉淀溫度為室溫38℃-42℃，再調(diào)節(jié)A2沉淀后乙醇濃度為70％-80％；將沉淀后的上述溶液經(jīng)脫水，干燥，粉碎，過篩，

得到的A組成品外觀均呈現(xiàn)蓬松絮狀，當(dāng)有不同的密度需要時(shí)，可以通過設(shè)定不同的沉淀溫度和醇沉的乙醇濃度來調(diào)整，當(dāng)選擇溫度在室溫20℃，乙醇濃度為68％-82％的A1時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.59-0.66；當(dāng)選擇溫度在室溫38℃-42℃，乙醇濃度為70％-80％的A2時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.62-0.72；沉淀溫度越高密度越大；

Ⅲ、當(dāng)需要密度較大的硫酸軟骨素鈉原料藥時(shí)采用B組，B組選擇母液加入乙醇的沉淀方式，調(diào)節(jié)B1沉淀后乙醇濃度為68％-82％；

調(diào)節(jié)B2的沉淀溫度為室溫38℃-42℃，再調(diào)節(jié)B2沉淀后乙醇濃度為70％-80％；將沉淀后的上述溶液經(jīng)脫水，干燥，粉碎，過篩，

得到的B組成品外觀均呈現(xiàn)顆粒狀，當(dāng)有不同的密度需要時(shí)，可以通過設(shè)定不同的沉淀溫度和醇沉的乙醇濃度來調(diào)整，當(dāng)選擇溫度在室溫20℃，乙醇濃度為68％-82％的B1時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.7-0.9；當(dāng)選擇溫度在室溫38℃-42℃，乙醇濃度為70％-80％的B2時(shí)，硫酸軟骨素鈉原料藥的密度為0.75-0.96；沉淀溫度越高密度越大，乙醇的沉淀濃度越低密度越大。

優(yōu)選地，所述步驟Ⅱ中，A1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％-72％和78％-82％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅱ中，A1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％、70％、72％、78％、80％和82％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅱ中，A2的沉淀溫度優(yōu)選室溫38℃、40℃和42℃。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅱ中，A2沉淀后乙醇濃度優(yōu)選70％和80％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅲ中，B1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％-72％和78％-82％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅲ中，B1沉淀后乙醇濃度優(yōu)選68％、70％、72％、78％、80％和82％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅲ中，B2的沉淀溫度優(yōu)選室溫38℃、40℃和42℃。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅲ中，B2沉淀后乙醇濃度優(yōu)選70％和80％。

更加優(yōu)選地，所述步驟Ⅰ中，硫酸軟骨素鈉樣品的取量在4kg以上。

一種如上所述的控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈣中的應(yīng)用。

實(shí)施例1

一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝，包括：

T1、取硫酸軟骨素鈉樣品12kg按照1:10的比例溶于水中，攪拌均勻，制成母液，記為A組，按體積均分成12份，分別記為A11，A12，A13，A21，A22，A23，A31，A32，A33，A41，A42，A43，調(diào)節(jié)各溶液均為20℃；

T2、上述各溶液選擇乙醇加入母液的沉淀方式，調(diào)節(jié)A11的沉淀后乙醇濃度為68％，A12的沉淀后乙醇濃度為70％，A13的沉淀后乙醇濃度為72％，A21的沉淀后乙醇濃度為78％，A22的沉淀后乙醇濃度為80％，A23的沉淀后乙醇濃度為82％，A31的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到室溫高38℃，A32的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到40℃，A33的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到42℃，A41的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到38℃，A42的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到40℃，A43的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到42℃；

T3、將沉淀后的各溶液經(jīng)脫水，干燥，粉碎過篩后檢測其密度；

T4、上述產(chǎn)品均呈蓬松絮狀，經(jīng)檢測：上述產(chǎn)品的密度如表1所示：

表1、A組產(chǎn)品密度測定結(jié)果表

T5、通過上述密度檢測可以得出結(jié)論，采取乙醇加入母液的沉淀方式得到的產(chǎn)品密度相對(duì)較小，沉淀乙醇的濃度越低密度越大，沉淀溫度越高密度越大，因此可以通過調(diào)節(jié)沉淀的乙醇加入順序、濃度和沉淀溫度來改變硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)硫酸軟骨素鈉原料藥的密度控制。

實(shí)施例2

一種控制硫酸軟骨素鈉密度的生產(chǎn)工藝，包括：

S1、取硫酸軟骨素鈉樣品60kg按照1:10的比例溶于水中，攪拌均勻，制成母液，記為B組，按體積均分成12份，分別記為B11，B12，B13，B21，B22，B23，B31，B32，B33，B41，B42，B43，調(diào)節(jié)各溶液均為20℃；

S2、上述各溶液選擇母液加入乙醇的沉淀方式，調(diào)節(jié)B11的沉淀后乙醇濃度為68％，B12的沉淀后乙醇濃度為70％，B13的沉淀后乙醇濃度為72％，B21的沉淀后乙醇濃度為78％，B22的沉淀后乙醇濃度為80％，B23的沉淀后乙醇濃度為82％，B31的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到38℃，B32的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到40℃，B33的沉淀后乙醇濃度為70％，沉淀溫度調(diào)整到42℃，B41的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到38℃，B42的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到40℃，B43的沉淀后乙醇濃度為80％，沉淀溫度調(diào)整到42℃；

S3、將沉淀后的各溶液經(jīng)脫水，干燥，粉碎過篩后檢測其密度；

S4、上述產(chǎn)品均呈顆粒狀，經(jīng)檢測：上述產(chǎn)品的密度如表2所示：

表2、B組產(chǎn)品密度測定結(jié)果表

S5、通過上述密度檢測可以得出結(jié)論，采取母液加入乙醇的沉淀方式得到的產(chǎn)品的密度較大，沉淀乙醇的度數(shù)越低密度越大，沉淀溫度越高密度越大，因此可以通過調(diào)節(jié)沉淀的乙醇加入順序、濃度和沉淀溫度來改變硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)硫酸軟骨素鈉原料藥的密度控制。

實(shí)施例3

某客戶分別需要100kg密度為0.60±0.05g/ml和0.80±0.05g/ml的硫酸軟骨素鈉原料藥用于制備膠囊和片劑，根據(jù)該客戶要求生產(chǎn)硫酸軟骨素鈉的工藝如下：

1.將硫酸軟骨素鈉樣品250kg溶于2500L水中，攪拌均勻；

2.用泵轉(zhuǎn)移1250L母液至預(yù)先盛有乙醇的沉淀罐A中，調(diào)節(jié)乙醇濃度為80％，沉淀溫度為20℃；

3.將剩余的1250L母液轉(zhuǎn)移至另一沉淀罐B中，加入乙醇并調(diào)節(jié)乙醇濃度為75％，沉淀溫度為20℃。

4.將A、B兩沉淀罐中物料經(jīng)抽濾，脫水，干燥得硫酸軟骨素鈉原料藥；其中A產(chǎn)品重量121kg，B產(chǎn)品重量119kg；

5.檢測A、B兩沉淀罐的產(chǎn)品密度，經(jīng)檢測，A罐的產(chǎn)品密度0.62g/ml，B罐的產(chǎn)品密度0.78g/ml，均滿足了該客戶對(duì)于原料藥的密度要求。

實(shí)施例4

某客戶分別需要150kg密度為0.70±0.05g/ml和0.90±0.05g/ml的硫酸軟骨素鈉原料藥用于制備膠囊和片劑，根據(jù)該客戶要求生產(chǎn)硫酸軟骨素鈉的工藝如下：

1.將硫酸軟骨素鈉樣品350kg溶于3500L水中，攪拌均勻；

2.用泵轉(zhuǎn)移1750L母液至預(yù)先盛有乙醇的沉淀罐A中，調(diào)節(jié)乙醇濃度為70％，沉淀溫度為40℃；

3.將剩余的1750L母液轉(zhuǎn)移至另一沉淀罐B中，加入乙醇并調(diào)節(jié)乙醇濃度為72％，沉淀溫度為40℃。

4.將A、B兩沉淀罐中物料經(jīng)抽濾，脫水，干燥得硫酸軟骨素鈉原料藥；其中A產(chǎn)品重量169kg，B產(chǎn)品重量161kg；

5.檢測A、B兩沉淀罐的產(chǎn)品密度，經(jīng)檢測，A罐的產(chǎn)品密度0.70g/ml，B罐的產(chǎn)品密度0.89g/ml，均滿足了該客戶對(duì)于原料藥的密度要求。

本發(fā)明上述實(shí)施例通過調(diào)節(jié)沉淀用乙醇的加入順序、濃度以及沉淀溫度，來改變硫酸軟骨素鈉原料藥精制沉淀時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)，從而得到不同密度硫酸軟骨素鈉原料藥，實(shí)現(xiàn)控制硫酸軟骨素鈉原料藥密度的目的。采用本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以根據(jù)客戶需要生產(chǎn)不同密度的硫酸軟骨素鈉原料藥，制成的硫酸軟骨素鈉原料藥純度較高，質(zhì)量較好，可以滿足不同劑型的成型要求。本發(fā)明生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)合理，步驟簡單，操作方便，易于控制原料藥的密度，成本低廉，通過不同密度的控制，減少了企業(yè)生產(chǎn)過程中的物料浪費(fèi)，提高了產(chǎn)品制劑生產(chǎn)中的成品率，降低了企業(yè)的生產(chǎn)成本，提高了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益；可適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，具體實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示例性描述，本發(fā)明具體實(shí)現(xiàn)方式不受上述方式的限制。本發(fā)明可以有各種更改和變化，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。