本發(fā)明涉及一種鹽酸替吡嘧啶中間體——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法,屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
鹽酸替吡嘧啶是一種胸苷磷酸化酶抑制劑,與曲氟尿苷組成復(fù)方制劑,被開發(fā)用于治療晚期結(jié)直腸癌、胃癌等,已于2014年3月在日本批準上市。6-氯甲基尿嘧啶是生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶的關(guān)鍵中間體,生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶為原料,先進行氯代反應(yīng),然后與2-亞胺基吡咯烷縮合制得。
日本大鵬藥品工業(yè)株式會社申請的專利(WO9630346)提到了一種6-氯甲基尿嘧啶的制備方法,其合成路線如下所示:
其存在以下不足之處:該路線第一步反應(yīng)用到了劇毒的二氧化硒,對相關(guān)作業(yè)人員是很大的安全隱患;起始原料6-甲基尿嘧啶價格較高;第一步反應(yīng)收率較低,僅為35%,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
針對上述現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明提供了一種6-氯甲基尿嘧啶的合成方法,其操作簡單安全,反應(yīng)條件溫和,收率較高,適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
一種6-氯甲基尿嘧啶的合成方法,以乳清酸為起始原料,在二氯亞砜條件下與甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1),乳清酸甲酯在路易斯酸催化下經(jīng)硼氫化鈉還原得到6-羥甲基尿嘧啶(化合物2),6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜發(fā)生氯代反應(yīng)得到6-氯甲基尿嘧啶。
本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)式如下所示:
優(yōu)選的,本發(fā)明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法,包括以下步驟:
(1)酯化反應(yīng):將乳清酸加入無水甲醇中,保持溫度在-20~30℃滴加二氯亞砜,加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時,反應(yīng)完畢減壓蒸干溶劑,加入有機溶劑,室溫攪拌,抽濾,干燥得乳清酸甲酯(化合物1);
(2)還原反應(yīng):將乳清酸甲酯(化合物1)溶于無水甲醇中,加入路易斯酸,保持溫度在0~5℃加入硼氫化鈉,加畢室溫攪拌12~16小時,反應(yīng)完畢后用冰乙酸中和至pH為6~7,減壓蒸干溶劑,加入有機溶劑,室溫攪拌,抽濾,干燥,得6-羥甲基尿嘧啶(化合物2);
(3)氯代反應(yīng):將6-羥甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有機溶劑中,加入二氯亞砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺,回流攪拌反應(yīng)2小時,降至室溫,抽濾、干燥,得6-氯甲基尿嘧啶。
所述步驟(1)中,滴加二氯亞砜時的溫度為0~5℃。
所述步驟(1)中,乳清酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1~2,優(yōu)選為1:1.5。
所述步驟(1)中,有機溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮。
所述步驟(2)中,路易斯酸選自無水氯化鈣、氯化鋅、無水三氯化鋁或三氟化硼。
所述步驟(2)中,乳清酸甲酯與路易斯酸的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選為1:2。
所述步驟(2)中,乳清酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選為1:3。
所述步驟(2)中,有機溶劑選自叔丁醇、異丙醇或乙醇。
所述步驟(3)中,有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃。
所述步驟(3)中,6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選為1:3。
本發(fā)明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法,避免了劇毒試劑的使用,反應(yīng)條件溫和,原料價廉易得,收率較高,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
下述實施例中所涉及的儀器、試劑、材料等,若無特別說明,均為現(xiàn)有技術(shù)中已有的常規(guī)儀器、試劑、材料等,可通過正規(guī)商業(yè)途徑獲得。下述實施例中所涉及的實驗方法,檢測方法等,若無特別說明,均為現(xiàn)有技術(shù)中已有的常規(guī)實驗方法,檢測方法等。
本發(fā)明中,室溫一般為默認值25℃。
本發(fā)明中,未作明確轉(zhuǎn)速限定的攪拌為常規(guī)的攪拌方式,轉(zhuǎn)速一般為100~300轉(zhuǎn)/分鐘。
實施例1:化合物1的制備
在500mL三口瓶中,加入乳清酸(15.6g,0.10mol),然后加入300mL無水甲醇,攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃滴加氯化亞砜(10.9mL,0.15mol),滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時。稍冷,減壓蒸干溶劑,加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚,室溫攪拌1小時,抽濾,甲基叔丁基醚洗。干燥,得15.8g化合物1,收率92.9%。
實施例2:化合物1的制備
在500mL三口瓶中,加入乳清酸(15.6g,0.10mol),然后加入300mL無水甲醇,攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃滴加氯化亞砜(14.5mL,0.20mol),滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時。稍冷,減壓蒸干溶劑,加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL丙酮,室溫攪拌1小時,抽濾,丙酮洗。干燥,得15.2g化合物1,收率89.4%。
實施例3:化合物2的制備
在500mL三口瓶中,加入化合物1(15.8g,0.093mol),然后加入300mL無水甲醇,室溫攪拌溶清,加入無水氯化鈣(20.6g,0.19mol),攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃分批加入60%硼氫化鈉(17.6g,0.28mol),加畢升至室溫攪拌12小時。抽濾,30mL無水甲醇泡洗濾餅,濾液用冰乙酸中和至pH=7,然后減壓蒸干溶劑,加入100mL叔丁醇,室溫攪拌1小時,抽濾,叔丁醇洗。干燥,得11.5g化合物2,收率87.1%。
實施例4:化合物2的制備
在500mL三口瓶中,加入化合物1(17.0g,0.10mol),然后加入340mL無水甲醇,室溫攪拌溶清,加入無水三氯化鋁(26.7g,0.20mol),攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃分批加入60%硼氫化鈉(18.9g,0.30mol),加畢升至室溫攪拌15小時。抽濾,30mL無水甲醇泡洗濾餅,濾液用冰乙酸中和至pH=6,然后減壓蒸干溶劑,加入100mL異丙醇,室溫攪拌1小時,抽濾,異丙醇洗。干燥,得12.1g化合物2,收率85.2%。
實施例5:化合物2的制備
在500mL三口瓶中,加入化合物1(17.0g,0.10mol),然后加入340mL無水甲醇,室溫攪拌溶清,加入三氟化硼乙醚(25.2mL,0.20mol),攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃分批加入60%硼氫化鈉(31.5g,0.50mol),加畢升至室溫攪拌16小時。抽濾,30mL無水甲醇泡洗濾餅,濾液用冰乙酸中和至pH=6.5,然后減壓蒸干溶劑,加入100mL乙醇,室溫攪拌1小時,抽濾,乙醇洗。干燥,得11.2g化合物2,收率78.9%。
實施例6:化合物3的制備
在250mL三口瓶中,加入化合物2(11.5g,0.081mol),然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL,0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺,加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時。冷卻至室溫,抽濾,二氯甲烷洗,干燥,得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶,收率90.8%。
實施例7:化合物3的制備
在250mL三口瓶中,加入化合物2(14.2g,0.10mol),然后依次加入142mL二氯甲烷、氯化亞砜(36.3mL,0.50mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺,加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時。冷卻至室溫,抽濾,二氯甲烷洗,干燥,得13.2g 6-氯甲基尿嘧啶,收率82.2%。
實施例8:化合物3的制備
在250mL三口瓶中,加入化合物2(14.2g,0.10mol),然后依次加入142mL四氫呋喃、氯化亞砜(21.9mL,0.30mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺,加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時。冷卻至室溫,抽濾,四氫呋喃洗,干燥,得13.5g 6-氯甲基尿嘧啶,收率84.1%。
實施例9:6-氯甲基尿嘧啶的制備
步驟如下:
(1)在500mL三口瓶中,加入乳清酸(15.6g,0.10mol),然后加入300mL無水甲醇,攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃滴加氯化亞砜(10.9mL,0.15mol),滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時。稍冷,減壓蒸干溶劑,加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚,室溫攪拌1小時,抽濾,甲基叔丁基醚洗。干燥,得15.8g化合物1,收率92.9%。
(2)在500mL三口瓶中,加入化合物1(15.8g,0.093mol),然后加入300mL無水甲醇,室溫攪拌溶清,加入無水氯化鈣(20.6g,0.19mol),攪拌下降溫至0℃,保持溫度0~5℃分批加入60%硼氫化鈉(17.6g,0.28mol),加畢升至室溫攪拌過夜。抽濾,30mL無水甲醇泡洗濾餅,濾液用冰乙酸中和至pH=7,然后減壓蒸干溶劑,加入100mL叔丁醇,室溫攪拌1小時,抽濾,叔丁醇洗。干燥,得11.5g化合物2,收率87.1%。
(3)在250mL三口瓶中,加入化合物2(11.5g,0.081mol),然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL,0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺,加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時。冷卻至室溫,抽濾,二氯甲烷洗,干燥,得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶,收率90.8%。