本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法。

背景技術(shù)：
小

鹽酸米諾環(huán)素，英文名：Minocycline hydrochloride，化學(xué)名：[4S-(4α,4α,5α,12α)]4,7-雙(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽；

[4S-(4α,4α,5α,12α)]-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxonaphthacene-2-carboxamide hydrochloride.商品名：地美環(huán)素、美滿霉素、康尼。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

鹽酸米諾環(huán)素為黃色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦、遇光可引起變質(zhì)。溶解于水，略溶于乙醇，易溶于堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽溶液中。

它的作用機制是與核糖體30S的亞基結(jié)合，阻止肽鏈的延長，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。它作為一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，比同類藥物具有更廣的抗菌譜，對革蘭陽性菌包括耐四環(huán)素的金色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病奈瑟菌均有很強的抑制作用。因為其消除半衰期較長，米諾環(huán)素的血藥濃度是其他同類型藥物的2-4倍。

米諾環(huán)素有高度脂溶性，是唯一能進入眼淚和唾液中的四環(huán)素，其濃度之高足以消滅腦膜炎雙球菌的帶菌狀態(tài)。同時，該藥能幾乎無變化地從尿道排除，即使分解，其分解代謝物也具有抗菌活性，因此，該藥具有高效、廣譜、速效、長效、吸收迅速等特點。它在臨床上廣泛用于痊瘡、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治療。

它是合成替加環(huán)素和其他類似物的原料，目前是銷量最大的四環(huán)素類藥物。

現(xiàn)有米諾環(huán)素的生產(chǎn)方法，主要是按法國專利Fr92088報道的方法，以山環(huán)素為原料，經(jīng)過氯代和偶氮化反應(yīng)，合成到7-偶氮苯磺酸山環(huán)素，再經(jīng)過鈀碳還原和甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。美國專利US5202449和US2010/305072報道了用7-氨基山環(huán)素為原料經(jīng)過鈀碳還原與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。目前這些方法都存在步驟長，操作繁瑣，收率偏低等問題。概括而言，現(xiàn)有制備的米諾環(huán)素具有收率低、異構(gòu)體含量高，純度低，不利于工業(yè)生產(chǎn)等缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

鈀碳是一種黑色粉末狀顆粒的化學(xué)物質(zhì)。鈀碳是一種催化劑，是把金屬鈀粉負載到活性碳上制成的，主要作用是對不飽和烴或CO的催化氫化。具有加氫還原性高、選擇性好、性能穩(wěn)定、使用時投料比小、可反復(fù)套用、易于回收等特點。廣泛用于石油化工、醫(yī)藥工業(yè)、電子工業(yè)、香料工業(yè)、染料工業(yè)和其他精細化工的加氫還原精制過程。

中文名稱：鈀碳(10％)(加約55％水濕潤)

英文名稱：Palladium 10％on Carbon(wettedwith ca.55％Water)

分子量：106.42

MDL號：MFCD03457879

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至-5℃至5℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在-5℃至5℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至1.0-3.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

銠碳催化劑，Rhodium,oncarbon,dry。

CAS：7440-16-6

MDL：MFCD00011201

分子式：Rh

分子量：102.91

SMILES：[Rh]

EINECS：231-125-0

步驟1)山環(huán)素的制備具體操作可以為：將1重量份的鹽酸去甲基金霉素溶解在10重量份的乙醇中，加入0.5重量份的三乙胺和0.05重量份的5％鈀碳，氫氣置換三次后，在1.0Mpa-1.5Mpa氫氣壓力下，40℃反應(yīng)5小時，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，35℃下減壓干燥得到黃綠色固體7-脫氯鹽酸去甲基金霉素，收率85％，純度96.5％；

將1重量份的7-脫氯鹽酸去甲基金霉素加入到10重量份的甲醇中攪拌，在0℃下，加入0.4-0.5重量份的對甲苯磺酸，待攪拌溶解后，加入0.05重量份的5％銠碳，氫氣置換三次后，在2.0Mpa-2.5Mpa氫氣壓力下，40℃左右反應(yīng)6小時，將反應(yīng)液降至0℃，加入0.5份重量三乙胺至漿狀物溶解，過濾后，濾餅用1重量份的甲醇洗滌，合并濾液，在0℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至1.0-3.0，攪拌1小時后，過濾，依次用2重量份的甲醇洗滌濾餅兩次，35℃下減壓干燥得到淡黃色固體山環(huán)素，收率80％，純度95％。

上述方法制備的山環(huán)素純度高，制備山環(huán)素的主要原料為鹽酸去甲基金霉素，成本較低，適合大范圍的工業(yè)生產(chǎn)。

2)7-碘代山環(huán)素的制備：在強酸條件下，N-碘代丁二酰亞胺與山環(huán)素反應(yīng)，制得反應(yīng)液即為7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：在胺類溶劑和酰胺類溶劑中，在鈀絡(luò)合物催化劑下，7-碘代山環(huán)素和二甲胺基三甲基錫反應(yīng)，制得反應(yīng)液，用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至0.8-1.0，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.8-4.0，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

本發(fā)明用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH，將米諾環(huán)素制備成鹽酸米諾環(huán)素，通過兩次調(diào)節(jié)pH，得到的鹽酸米諾環(huán)素更穩(wěn)定，異構(gòu)體雜質(zhì)少，可以降低差向異構(gòu)體的含量，提高產(chǎn)品的純度。實驗中，先把pH值調(diào)整到0.8至1.0酸性較強的位置，而后用活性炭進行吸附脫色，實驗表明，在這個酸度下的活性炭吸附能力最強，可以顯著吸附產(chǎn)品的色素，進一步提高產(chǎn)品純度。而后將pH調(diào)節(jié)到3.8-4.0，在這個酸度范圍鹽酸米諾環(huán)素最穩(wěn)定，能級最低，能夠降低差向異構(gòu)體的含量，提高產(chǎn)品的純度。調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.8-4.0，在-40℃至0℃下冷凍3-5小時，將析出的固體過濾后30℃-40℃左右減壓烘干3-5小時，得到鹽酸米諾環(huán)素。

優(yōu)選地，步驟2)所述的強酸為酸包括硫酸、磷酸、甲磺酸或高氯酸中的一種。

優(yōu)選地，步驟3)所述的胺類溶劑包括三乙胺、苯胺、二異丙基乙基胺或哌啶中的一種。

胺是作反應(yīng)中的堿，可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。

優(yōu)選地，步驟3)所述的酰胺類溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種。

酰胺是強極性溶劑，作反應(yīng)溶劑，可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。

優(yōu)選地，步驟3)所述的鈀絡(luò)合物催化劑包括雙三苯基膦二氯化鈀、芐基雙(三苯基膦)氯化鈀、雙(三-o-甲苯膦)鈀中的一種。

本發(fā)明選擇鈀絡(luò)合物催化劑，可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。

優(yōu)選地，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)；步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。

用HPLC檢測反應(yīng)終點，可以準(zhǔn)確判斷反應(yīng)結(jié)束的時間，避免反應(yīng)時間過長產(chǎn)生其它的副產(chǎn)物，提高產(chǎn)品的純度；又避免因時間過長，造成生產(chǎn)工序的延長，造成資源的浪費。

進一步地，步驟2)具體為：取強酸5-10重量份、山環(huán)素1重量份、0.5-1重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在10℃-30℃下將山環(huán)素溶解于強酸當(dāng)中，而后將反應(yīng)移至-10℃-0℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌2-5小時。

先下將山環(huán)素溶解于強酸當(dāng)中，而后將反應(yīng)移至-10℃-0℃的低溫環(huán)境中反應(yīng)，是避免生成7,9-二碘代山環(huán)素等副產(chǎn)物，提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。

進一步地，步驟3)將1重量份的7-碘代山環(huán)素、10-20重量份的酰胺類溶劑、0.01-0.1重量份的鈀絡(luò)合物催化劑，在30℃-50℃下攪拌溶解，再加入0.3-0.7重量份的二甲胺基三甲基錫和0.1-0.5重量份的胺類溶劑，反應(yīng)攪拌6-10小時。

7-碘代山環(huán)素要先和鈀絡(luò)合物反應(yīng)，然后再加入二甲胺基三甲基錫和胺類溶劑，能夠避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。

進一步地，步驟2)還包括用大孔吸附樹脂的分離柱對反應(yīng)所得的反應(yīng)液進行分離純化；具體操為：將步驟2)所得反應(yīng)液與10-20重量份的水混合，配置混合液，將混合液在1-2小時內(nèi)流經(jīng)裝有20-30重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用30-60重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用20-40重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在30℃-40℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在30℃-40℃下減壓烘干3-5小時，得到7-碘代山環(huán)素。

不同梯度洗滌，提高終產(chǎn)品的純度。使用了大孔吸附樹脂，可以直接用強酸反應(yīng)液進行處理，吸附后用不同溶度的甲醇梯度洗脫后，得到純化后的中間體及終產(chǎn)物米諾環(huán)素，然后進行成鹽結(jié)晶得到穩(wěn)定的產(chǎn)物。實驗發(fā)現(xiàn)，先用35％的甲醇水溶液洗脫，再用60％的甲醇水溶液洗脫，效果最好。

進一步地，步驟3)還包括用大孔吸附樹脂的分離柱對反應(yīng)所得的反應(yīng)液進行分離純化；具體操為：將步驟3)所得反應(yīng)液在1-2小時內(nèi)流經(jīng)裝有20-30重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用20-40重量份的水、40-60重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，10-20重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)其pH。

不同梯度洗滌，提高終產(chǎn)品的純度。使用了大孔吸附樹脂，可以直接用強酸反應(yīng)液進行處理，吸附后用不同溶度的甲醇梯度洗脫后，得到純化后的中間體及終產(chǎn)物米諾環(huán)素，然后進行成鹽結(jié)晶得到穩(wěn)定的產(chǎn)物。實驗發(fā)現(xiàn)，先用20％的甲醇水溶液洗脫，再用80％的甲醇水溶液洗脫，效果最好。

本發(fā)明的有益效果如下：

1、制備山環(huán)素的主要原料為鹽酸去甲基金霉素，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本發(fā)明用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH，將米諾環(huán)素制備成鹽酸米諾環(huán)素，通過兩次調(diào)節(jié)pH，得到的鹽酸米諾環(huán)素更穩(wěn)定，異構(gòu)體雜質(zhì)少，可以降低差向異構(gòu)體的含量，提高產(chǎn)品的純度。在-40℃至0℃低溫下冷凍結(jié)晶，能夠提高收率。

3、用不同溶度的甲醇梯度洗滌，提高終產(chǎn)品的純度。使用了大孔吸附樹脂，可以直接用強酸反應(yīng)液進行處理，吸附后用不同溶度的甲醇梯度洗脫后，可以顯著除去產(chǎn)物當(dāng)中的雜質(zhì)，得到純化后的中間體及終產(chǎn)物米諾環(huán)素，然后進行成鹽結(jié)晶得到穩(wěn)定的產(chǎn)物。

附圖說明

圖1本發(fā)明制備的鹽酸米諾環(huán)素液相色譜圖；

圖2本發(fā)明反應(yīng)路線圖。

具體實施方式

為詳細說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容、構(gòu)造特征、所實現(xiàn)目的及效果，以下結(jié)合實施方式并配合附圖詳予說明。

實施例1

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在-5℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至5℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在-5℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至1.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸硫酸5重量份、山環(huán)素1重量份、1重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在10℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至0℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌2小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與10重量份的水混合，配置混合液，將混合液在1小時內(nèi)流經(jīng)裝有20重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用30重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用20重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在40℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在30℃下減壓烘干5小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、10重量份的N,N-二甲基甲酰胺、0.01重量份的雙三苯基膦二氯化鈀，在50℃下攪拌溶解，再加入0.3重量份的二甲胺基三甲基錫和0.5重量份的三乙胺，反應(yīng)攪拌6小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在2小時內(nèi)流經(jīng)裝有20重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用20重量份的水、40重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，10重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至1.0，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.8，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

附圖2是本發(fā)明反應(yīng)路線圖，詳細介紹了本發(fā)明的反應(yīng)歷程。

實施例2

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在5℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至-5℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在5℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至3.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸甲磺酸10重量份、山環(huán)素1重量份、0.5重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在30℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至-10℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌3小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與20重量份的水混合，配置混合液，將混合液在2小時內(nèi)流經(jīng)裝有30重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用60重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用40重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在30℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在40℃下減壓烘干3小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、20重量份的N-甲基吡咯烷酮、0.1重量份的芐基雙(三苯基膦)氯化鈀，在30℃下攪拌溶解，再加入0.7重量份的二甲胺基三甲基錫和0.1重量份的二異丙基乙基胺，反應(yīng)攪拌7小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在1小時內(nèi)流經(jīng)裝有30重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用40重量份的水、60重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，20重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至0.8，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4.0，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

實施例3

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在0℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至0℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在0℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至2.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸高氯酸6重量份、山環(huán)素1重量份、0.7重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在20℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至-5℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌4小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與16重量份的水混合，配置混合液，將混合液在1.5小時內(nèi)流經(jīng)裝有23重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用35重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用25重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在35℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在35℃下減壓烘干4小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、15重量份的N-甲基吡咯烷酮、0.06重量份的雙(三-o-甲苯膦)鈀，在40℃下攪拌溶解，再加入0.5重量份的二甲胺基三甲基錫和0.3重量份的哌啶，反應(yīng)攪拌8小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在1.5小時內(nèi)流經(jīng)裝有22重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用25重量份的水、45重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，18重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至0.9，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.9，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

取實施例3制備的鹽酸米諾環(huán)素進行色譜分析，分析制得的產(chǎn)品鹽酸米諾環(huán)素的純度如圖1所示。

色譜條件如下：

流動相：二甲基甲酰胺-四氫呋喃-0.2mol/L-草酸銨溶液-0.01mol/L-乙二胺四乙酸二鈉溶液(120:80:600:180)，配畢后用氨水調(diào)節(jié)pH至7.2。

檢測器：UV 280nm

色譜柱：4.6mm×250mm，5-μm C18柱

柱溫：40度

流速：1.5ml/min

分析圖1的色譜圖，計算峰面積，可以得出：4-差向米諾環(huán)素、7.76min0.18％(副產(chǎn)物)；鹽酸米諾環(huán)素、12.15min 98.7％(主產(chǎn)物)；本發(fā)明制備的鹽酸米諾環(huán)素穩(wěn)定，異構(gòu)體雜質(zhì)少，差向異構(gòu)體的含量含量低，產(chǎn)品的純度較高。

實施例4

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在-3℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至2℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在-2℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至2.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸磷酸10重量份、山環(huán)素1重量份、0.7重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在15℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至-7℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌4小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與16重量份的水混合，配置混合液，將混合液在1小時內(nèi)流經(jīng)裝有26重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用50重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用35重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在33℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在33℃下減壓烘干3.5小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、10重量份的N-甲基吡咯烷酮、0.06重量份的芐基雙(三苯基膦)氯化鈀，在35℃下攪拌溶解，再加入0.4重量份的二甲胺基三甲基錫和0.3重量份的苯胺，反應(yīng)攪拌9小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在1.5小時內(nèi)流經(jīng)裝有28重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用38重量份的水、55重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，16重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至0.8，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.8，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

實施例5

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：

A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；

B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在3℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至-2℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在2℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至2.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸甲磺酸8重量份、山環(huán)素1重量份、0.9重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在25℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至-3℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌5小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與14重量份的水混合，配置混合液，將混合液在2小時內(nèi)流經(jīng)裝有24重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用50重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用30重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液；在38℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在37℃下減壓烘干4小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、14重量份的N,N-二甲基甲酰胺、0.08重量份的雙三苯基膦二氯化鈀，在42℃下攪拌溶解，再加入0.6重量份的二甲胺基三甲基錫和0.4重量份的哌啶，反應(yīng)攪拌10小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當(dāng)7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在1小時內(nèi)流經(jīng)裝有22重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用32重量份的水、50重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，17重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標(biāo)組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至1.0，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4.0，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利保護范圍，凡是利用本發(fā)明說明書及附圖內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。