專利名稱：替加環(huán)素鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種替加環(huán)素鹽及其制 備方法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(tigecycline)，化學(xué)名(4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4， 7-雙(二甲氨 基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3， 10， 12, 12a-四羥基-l， 11_二氧代-1， 4， 4a, 5, 5a, 6， 11， 12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，又稱9-叔丁基甘氨酰氨基米諾 環(huán)素或丁甘米諾環(huán)素，于2005年6月獲得FDA批準，是首個獲準上市的 甘氨酰環(huán)素類抗生素，分子結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 3</formula>
盡管替加環(huán)素與米諾環(huán)素在結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，但前者在抗菌譜 范圍及耐藥菌產(chǎn)生等方面要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物，有廣譜抗微生物 活性，用于治療由革蘭陰性或陽性病原體、厭氧性生物及耐甲氧西林金葡 菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)導(dǎo)致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI) 和復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)。替加環(huán)素是一種新的、可在治療 初期當病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素，并且不需根據(jù)腎功能受損情 況調(diào)整劑量。
已上市的替加環(huán)素制劑，為游離態(tài)的替加環(huán)素，外觀呈橙色凍干粉末。 但是，目前替加環(huán)素的各種鹽尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一類具有活性的替加環(huán)素鹽。 本發(fā)明的另一個目的就在于提供所述替加環(huán)素鹽的制備方法。 本發(fā)明的替加環(huán)素鹽，包括替加環(huán)素的鹽酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、
苯磺酸鹽、以及乳酸鹽。
本發(fā)明的替加環(huán)素鹽的制備方法包括將替加環(huán)素的溶液與酸充分反
應(yīng)，獲得相應(yīng)的替加環(huán)素鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明的多種替加環(huán)素鹽的水溶性均明顯
優(yōu)于游離態(tài)的替加環(huán)素。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明的替加環(huán)素鹽對多種致病菌的抑菌
活性均明顯優(yōu)于游離態(tài)的替加環(huán)素，即替加環(huán)素鹽的體外藥理活性比成鹽
之前的效果更好。
綜上所述，本發(fā)明的替加環(huán)素鹽相比現(xiàn)有的游離態(tài)的替加環(huán)素，其在 水溶性及抑菌活性方面均具有明顯的優(yōu)勢，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)理解，以下實施例 僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。
實施例1 、各種酸水溶液的配制
鹽酸水溶液的制備量取0.8 mL濃鹽酸(分析純，HC1含量36.0 38.0 %)，加水定容至10mL。
醋酸水溶液的制備稱取0.6g冰醋酸，加水定容至10mL。
甲磺酸水溶液的制備稱取1.0g甲磺酸(分析純，含量98%)，加水 定容至10mL。
苯磺酸水溶液的制備稱取1.6g苯磺酸(分析純，含量70%)，加水 定容至10mL。
乳酸水溶液的制備稱取0.9g天然乳酸(分析純，含量99%)，加水 定容至10mL。
實施例2、替加環(huán)素鹽酸鹽的制備
稱取替加環(huán)素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL實施例1獲得的鹽酸 水溶液，充分攪拌使兩者反應(yīng)完全，具體反應(yīng)式如下
反應(yīng)液置于-20'C的冰箱內(nèi)冷凍5小時，然后置于凍干機內(nèi)冷凍干燥過 夜，獲得替加環(huán)素鹽酸鹽的粉末。
實施例3、替加環(huán)素醋酸鹽的制備
稱取替加環(huán)素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL實施例1獲得的醋酸 水溶液，充分攪拌使兩者反應(yīng)完全，具體反應(yīng)式如下
反應(yīng)液置于-2(TC的冰箱內(nèi)冷凍5小時，然后置于凍干機內(nèi)冷凍干燥過 夜，獲得替加環(huán)素醋酸鹽的粉末。
實施例4、替加環(huán)素甲磺酸鹽的制備
稱取替加環(huán)素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL實施例1獲得的甲磺 酸水溶液，充分攪拌使兩者反應(yīng)完全，具體反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反應(yīng)液置于-2(TC的冰箱內(nèi)冷凍5小時，然后置于凍干機內(nèi)冷凍干燥過 夜,.獲得替加環(huán)素甲磺酸鹽的粉末。
實施例5、替加環(huán)素苯磺酸鹽的制備
稱取替加環(huán)素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL實施例1獲得的苯磺 酸水溶液，充分攪拌使兩者反應(yīng)完全，具體反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反應(yīng)液置于-2(TC的冰箱內(nèi)冷凍5小時，然后置于凍干機內(nèi)冷凍干燥過 夜，獲得替加環(huán)素苯磺酸鹽的粉末。
實施例6、替加環(huán)素乳酸鹽的制備
稱取替加環(huán)素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL實施例1獲得的乳酸 水溶液，充分攪拌使兩者反應(yīng)完全，具體反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反應(yīng)液置于-2(TC的冰箱內(nèi)冷凍5小時，然后置于凍干機內(nèi)冷凍干燥過 夜，獲得替加環(huán)素乳酸鹽的粉末。
實施例7、替加環(huán)素鹽類的理化性質(zhì)
以上實施例2 — 5獲得的替加環(huán)素鹽粉末的理化性質(zhì)，如表1所示:
表l、替加環(huán)素鹽的理化性質(zhì)
二氯甲垸溶解度 25 。C (mg/mL)
水溶解度25 °C (g/mL)
熔點rc)
替加環(huán)素 鹽酸鹽 醋酸鹽 甲磺酸鹽 苯磺酸鹽
1.2
0.8
0.6
0.45
0.4
0.04 0.05 >1 〉1 >1 >1
198 200 206 208 204 206 204 206 203 205
實施例7、替加環(huán)素鹽類的抑菌活性檢測
取以上實施例2 — 5獲得的替加環(huán)素鹽粉末溶解后，測定其對于不同致 病菌的最小抑菌濃度，結(jié)果如表2所示
表2、替加環(huán)素鹽類的最小抑菌濃度
<formula>formula see original document page 7</formula>1.0
綜上所述，本發(fā)明的替加環(huán)素鹽，其水溶性及抑菌活性均優(yōu)于游離的 替加環(huán)素，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1、一種替加環(huán)素鹽。
2、 如權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素鹽，其特征在于，所述替加環(huán)素鹽包括替加環(huán)素的鹽酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、以及乳酸鹽。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的替加環(huán)素衍生物的制備方法，其特征在于，包括將替加環(huán)素溶液與酸反應(yīng)，生成替加環(huán)素鹽。
4、 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸。
5、 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，還包括對獲得的替加環(huán)素鹽進行冷凍干燥的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種替加環(huán)素類，以及所述替加環(huán)素鹽的制備方法。所述替加環(huán)素鹽通過將替加環(huán)素與相應(yīng)的酸反應(yīng)制得。本發(fā)明的替加環(huán)素鹽，其水溶性及抑菌活性均明顯優(yōu)于游離態(tài)的替加環(huán)素，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C237/00GK101386582SQ20071004604
公開日2009年3月18日 申請日期2007年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者葉偉東, 梅 戈, 楊志鈞, 濤 王, 羅敏玉, 袁建勇, 昌 邵, 鵬 陳 申請人:上海來益生物藥物研究開發(fā)中心有限責(zé)任公司;浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠