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(2?芐基?1,2,3,4?四氫吡咯并[1,2?a]吡嗪)?4?甲醇的合成方法與流程

文檔序號(hào):12814366閱讀:984來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明涉及一種(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇的實(shí)用性合成方法。



背景技術(shù):

(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇是一種有用的有機(jī)合成中間體。文獻(xiàn)中對(duì)該化合物的工業(yè)化合成方法鮮有報(bào)道,而以該化合物為前體的各類衍生物在有機(jī)合成及藥物合成中都有其重要的作用。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡(jiǎn)單、通用的四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物的合成方法,主要解決既知的合成方法中原料價(jià)格昂貴,反應(yīng)操作不便等技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案:一種(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇的合成方法,包括以下步驟:采用5步法合成,第一步以常規(guī)工業(yè)原料吡咯為起始原料通過(guò)與三氯乙酰氯反應(yīng)得到2-(三氯乙酰)吡咯;第二步,2-(三氯乙酰)吡咯在冰浴下加入氫化鈉,然后與溴乙酸甲酯反應(yīng)得到2-(2-(2,2,2-三氯乙?;?-1-吡咯基)-乙酸甲酯;第三步,在室溫條件下將2-(2-(2,2,2-三氯乙?;?-1-吡咯基)-乙酸甲酯和三乙胺溶于二甲基甲酰胺中,滴加芐胺室溫?cái)嚢柽^(guò)夜即可得到2-芐基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2h,4h)-二酮,第四步,將1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮溶于四氫呋喃加入六甲基二硅基胺基鋰后,滴加2-芐基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2h,4h)-二酮的四氫呋喃溶液,加入氰基甲酸乙酯得到2-芐基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯,第五步,用硼烷四氫呋喃溶液將2-芐基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯的二羰基和酯基還原得到(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇;反應(yīng)式如下:

上述工藝中,第一步以四氫呋喃為溶劑,第一步反應(yīng)會(huì)明顯放熱,注意將溫度控制30℃以下;第二步,需加入催化劑四丁基碘化銨,加入催化劑后收率會(huì)明顯提高,反應(yīng)溫度為0℃;第三步芐胺需要緩慢滴加,研究發(fā)現(xiàn)快速添加會(huì)生成大量副產(chǎn)物,使收率降低;第四步反應(yīng),將1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮溶于四氫呋喃加入六甲基二硅基胺基鋰后,-70℃滴加2-芐基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2h,4h)-二酮的四氫呋喃溶液反應(yīng)10分鐘;第五步以四氫呋喃為溶劑,反應(yīng)溫度為80℃回流。

本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理,其采用了廉價(jià)易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料—吡咯,通過(guò)五步合成了(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇,節(jié)約了合成成本,并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

2-(三氯乙酰)吡咯的合成

將95毫升三氯乙酰氯溶于130毫升四氫呋喃中,用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)裝置置換三次。將50克吡咯溶于415毫升四氫呋喃中,并將其向三氯乙酰氯的四氫呋喃溶液里滴加,此時(shí)反應(yīng)會(huì)放熱,因此可在水浴中進(jìn)行反應(yīng),使其溫度保持低于30℃。滴加完后,室溫反應(yīng)1小時(shí),用0.3g/ml碳酸鈉溶液200毫升將反應(yīng)淬滅,有機(jī)相分離,用200毫升的水和飽和食鹽水依次洗有機(jī)相,加入無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相,過(guò)濾,減壓濃縮得到灰白色固體,產(chǎn)率:89%。

實(shí)施例2

2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯的合成

將52克2-(三氯乙酰)吡咯溶解于0.5升無(wú)水四氫呋喃溶液中,冰浴下分批次加入10克氫化鈉,攪拌30分鐘后滴加溴乙酸甲酯試劑74克,冰浴下攪拌60分鐘。反應(yīng)結(jié)束后慢慢倒入到飽和氯化銨溶液中淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取,有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋蒸得到粗品,通過(guò)柱層析純化得到白色固體,產(chǎn)率:30%。

三氯乙?;?-1-吡咯基)-乙酸甲酯的合成

將52克2-(三氯乙酰)吡咯和催化量的四丁基碘化銨溶解于0.5升無(wú)水四氫呋喃溶液中,冰浴下分批次加入10克氫化鈉,攪拌30分鐘后滴加溴乙酸甲酯試劑74克,冰浴下攪拌60分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液慢慢倒入飽和氯化銨溶液中淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取,有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋蒸得到粗品,通過(guò)柱層析純化得到白色固體,產(chǎn)率:40%。

實(shí)施例3

2-芐基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2h,4h)-二酮的合成

將50克化合物3和750毫升三乙胺溶解于0.1升二甲基甲酰胺溶液中,室溫下慢慢滴加21克芐胺,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入0.5mol/l的稀鹽酸,分液,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓旋蒸得到粗品,柱層析純化得到白色固體,產(chǎn)率:53%。

實(shí)施例4

2-芐基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯的合成

將1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮23.7克溶于0.5升四氫呋喃加入187毫升六甲基二硅基胺基鋰后,-70oc滴加30克化合物4的四氫呋喃溶液,10分鐘后立即加入氰基甲酸乙酯18.5克,然后這個(gè)反應(yīng)混合物在-70oc下被攪拌1小時(shí),將反應(yīng)液倒到氯化銨溶液中淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相分離,干燥旋干得到黃色油狀粗品,產(chǎn)率:49%。

實(shí)施例5

(2-芐基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪)-4-甲醇的合成

將4.5克化合物5溶解于50毫升四氫呋喃溶液中,室溫氮?dú)獗Wo(hù)下加入硼烷四氫呋喃144毫升溶液回流過(guò)夜,冷卻到室溫滴加甲醇后回流淬滅,然后將反應(yīng)液減壓旋蒸得到粗品。通過(guò)柱層析純化得到黃色油狀物產(chǎn)品,產(chǎn)率:37%。

1h-nmr(cdcl3):δ7.33-7.20(m,5h),6.58(br.s.,1h),6.11(t,j=3.1hz,1h),5.76(br.s.,1h),4.10-4.00(m,1h),3.91-3.81(m,3h),3.64-3.54(m,2h),3.30(d,j=14.1hz,1h),3.08(d,j=11.9hz,1h),2.78(dd,j=4.0,11.9hz,1h)。

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