本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種藥物前體5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)：

2015年9月，日本大鵬(tahoeoncology)公司開(kāi)發(fā)的一種新型抗代謝復(fù)方新藥物tas-102片劑，fda批準(zhǔn)上市。它是一種由抗腫瘤核苷類(lèi)似物三氟胸苷(曲氟尿苷，trifluridine，簡(jiǎn)稱(chēng)fid)和胸苷磷酸化酶抑制劑替吡嘧啶(tipiracil，替吡嘧啶鹽酸鹽，簡(jiǎn)稱(chēng)tpi)組成的復(fù)方藥物，用于化療及生物療法不再響應(yīng)的難治性轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的治療。

我國(guó)結(jié)直腸癌占腫瘤發(fā)病率9％，其中40％患者會(huì)發(fā)生k-ras基因突變，對(duì)k-ras突變型患者，使用5-fu治療方案無(wú)獲益，而tas-102臨床結(jié)果表現(xiàn)療效優(yōu)勢(shì)明顯。tas-102是細(xì)胞毒素ftd和tpi的組合復(fù)方新藥。tpi是構(gòu)成一種新型抗代謝復(fù)方新藥tas-102重要組分。與臨床上常用的氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤劑不同，ftd是胸苷5位甲基被三氟甲基取代的核酸衍生物，不作用于rna，利用細(xì)胞內(nèi)胸苷激酶單磷酸化，形成三氟胸苷單磷酸酯，與胸腺合成酶(ts)結(jié)合抑制dna合成。由于常用的氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤劑能抑制胸腺合成酶，干擾dna的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，臨床上對(duì)常用的氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤劑敏感性低，就會(huì)出現(xiàn)化療及生物療法不再響應(yīng)的難治性轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者。而tip是ftd降解酶胸苷磷酸化酶的抑制劑，可阻止ftd口服后分解，ts102對(duì)于治療不可切除的晚期復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者，意義重大。

5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，亦稱(chēng)：5-氯-6-氯甲基-2，4(1h，3h)-嘧啶二酮，簡(jiǎn)稱(chēng)ccmu，cas：73742-45-7。ccmu是構(gòu)成tpi結(jié)構(gòu)單元片段，文獻(xiàn)報(bào)道ccmu是合成tpi唯一的關(guān)鍵性前體，直接合成tpi(替吡嘧啶鹽酸鹽：5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶鹽酸鹽)。專(zhuān)利wo9630346等公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法由ccmu制備tpi工藝路線，附圖說(shuō)明如圖1.

因此，符合技術(shù)規(guī)格要求的ccmu及其制備方法，是決定tpi產(chǎn)品質(zhì)量和成本的關(guān)鍵性因素。

涉及ccmu制備方法的相關(guān)報(bào)道，有很多公開(kāi)文獻(xiàn)。如thomasikalman，lilai等(nucleosides，nucleotides&nucleicacids，2005，24(5-7)：367-373)；corelli，federico等(farmaco，2004，59(12)：987-992)，mcnally，virginiaa.等(journalofpharmacyandpharmacology，2007，59(4)：537-547)，sun，lingyi等(europeanjournalofmedicinalchemistry，2013，70：400-410)，yano，shingo等(bioorganic&medicinalchemistry，2004，12(13)：3431-3441)，murray，paule.等(bioorganic&medicinalchemistry，2002，10(3)：525-530)，cole，christian等(journalofmedicinalchemistry，2003，46(2)：207-209)，jansa，petr等(collectionofczech.chem.communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及專(zhuān)利wo9630346等眾多文獻(xiàn)報(bào)道ccmu合成路線，附圖說(shuō)明如圖2。

這些文獻(xiàn)報(bào)道ccmu制備方法都是以6-甲基尿嘧啶(化合物a0)為原料，通過(guò)氧化、還原、6位氯化和5位氯代等步驟合成出ccmu，其總收率僅為18％。反應(yīng)過(guò)程中，化合物a2和a3，在大多數(shù)有機(jī)溶劑溶解性極低，產(chǎn)品純化精制工藝復(fù)雜，質(zhì)量穩(wěn)定性差，且ccmu的制備成本會(huì)成倍增加(成本達(dá)十幾萬(wàn)元/公斤)，進(jìn)一步影響tpi產(chǎn)品質(zhì)量和成本。因此，這一工藝路線存在影響成品質(zhì)量和生產(chǎn)成本的缺陷。

袁金橋等在專(zhuān)利cn105906573a申請(qǐng)中提出ccmu合成新路線，附圖說(shuō)明如圖3。

與wo9630346等相比，cn105906573a以6-甲基尿嘧啶a0為原料，試圖通過(guò)碘代、還原、脫碘得到化合物a3，a3總收率達(dá)33％，再通過(guò)類(lèi)似wo9630346方法，合成出ccmu，其中采用了價(jià)格較貴碘化試劑碘化鉀和碘酸鉀，選擇對(duì)水敏感的有機(jī)金屬試劑正丁基鋰作為脫碘試劑，反應(yīng)過(guò)程需要在無(wú)水無(wú)氧和極低溫度(-80℃以下)極苛刻工況條件完成，盡管過(guò)程中中間體溶解性有所改善，合成路線有新意，但這一路線有6步反應(yīng)步驟，從提高成品質(zhì)量和降低制造成本的角度來(lái)講，這一合成路線存在技術(shù)優(yōu)勢(shì)不顯著的缺陷。

孫平等在專(zhuān)利cn104945384a申請(qǐng)中提出改進(jìn)ccmu合成路線，附圖說(shuō)明如圖4。

這一專(zhuān)利路線，以6-甲基尿嘧啶a0為原料，通過(guò)氧化、5位氯代、還原和6位氯化步驟，合成出化合物a1、a’2和a’3，再氯化合成出ccmu。與wo9630346相比，化合物a’2和a’3的溶解性，比相對(duì)應(yīng)的化合物a2和a3的溶解性有很大改善，ccmu總收率提高兩倍(37％)，成品質(zhì)量提高，生產(chǎn)成本有望降低。

由上可知，上述提及的所有公開(kāi)文獻(xiàn)的技術(shù)路線，都是以6-甲基尿嘧啶a0為起始原料，這決定了不可避免要采用選擇性氧化劑二氧化硒(亞硒酸)。眾所周知，二氧化硒具有急性毒性，劇毒品，對(duì)皮膚粘膜的刺激作用似二氧化硫，大鼠吸入二氧化硒蒸汽150～600mg/m³動(dòng)物立即死亡，該品根據(jù)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》受公安部門(mén)管制，原料不易得，而且價(jià)格昂貴。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種純度高、收率高的ccmu制備方法。采用價(jià)格低廉規(guī)?；希灰?-甲基尿嘧啶為起始原料，避免采用選擇性氧化劑二氧化硒所帶來(lái)的困擾，該制備方法操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化，有利于進(jìn)一步合成高質(zhì)量低成本的tpi。

本發(fā)明的方法包括以下步驟：

1)以乳清酸b0(無(wú)水或含有結(jié)晶水)為起始原料在有機(jī)溶劑a中，加入酯化試劑：脂肪醇或碳酸酯，在活化劑、催化劑、堿性輔助物質(zhì)作用下，于合適溫度下發(fā)生反應(yīng)，制備得到化合物b1；

2)化合物b1在有機(jī)溶劑b中，加入氯化劑，催化劑，于合適的溫度下通過(guò)氯代反應(yīng)得到化合物b2；

3)化合物b2在有機(jī)溶劑c中，于合適的溫度下采用還原劑，在催化劑作用下，將6位還原，得到6-羥甲基化合物b3；

4)化合物b3在有機(jī)溶劑d中，于合適的溫度下，加入氯化劑，將6-羥甲基化合物b3中6位羥基氯化置換反應(yīng)得到ccmu；

優(yōu)先的，所述的有機(jī)溶劑a選自甲醇、乙醇、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六環(huán)和n，n-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，更優(yōu)選甲醇。

優(yōu)先的，步驟1)中酯化試劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，2-氯代乙醇，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，所述的更優(yōu)選甲醇。

優(yōu)先的，步驟1)中活化劑選自氯化亞砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸正戊酯，氯甲酸叔丁酯，氯甲酸芐酯，氯甲酸對(duì)硝基芐酯，草酰氯，所述的更優(yōu)選的是氯化亞砜。

優(yōu)先的，步驟1)中催化劑有n，n-二甲基甲酰胺，吡啶，三氟乙酸，甲基磺酸，對(duì)甲基苯磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸，多聚磷酸，更優(yōu)選的是甲基苯磺酸(ppts)。

優(yōu)先的，步驟1)中堿性輔助物質(zhì)選自吡啶，三乙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，三聚磷酸鈉，更優(yōu)選吡啶。

優(yōu)先的，步驟1)中所述的合適溫度范圍為10～100℃，更優(yōu)選的溫度是40-80℃。

優(yōu)先的，所述的有機(jī)溶劑b選自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更優(yōu)選的是冰醋酸。

優(yōu)先的，步驟2)中所述的氯化劑選自磺酰氯，n-氯代丁二酰亞胺，四氯化硅，四氯化鈦，氯氣，次氯酸，高氯酸，更優(yōu)選的是磺酰氯。

優(yōu)先的，步驟2)中催化劑選自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化鐵，二氯化鐵，三氯化鋁，三氟化硼，更優(yōu)選的是醋酐和三氯化鐵。

優(yōu)先的，步驟2)中所述的合適溫度范圍為10～100℃，更優(yōu)選的溫度是80-100℃。

優(yōu)先的，所述的有機(jī)溶劑c選自水，甲醇，乙醇，三氟乙醇，乙二醇單甲醚，四氫呋喃，二甲基亞砜，n，n-二甲基甲酰胺，乙腈，或其混合溶劑，更優(yōu)選的是四氫呋喃和甲醇混合物溶劑。

優(yōu)先的，步驟3)中所述的還原劑選自氫化鋰鋁、紅鋁(雙(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉)，雙(二乙基氨基)氫化鋁鈉，硼氫化鈉，硼氫化鉀，硼氫化鋅，硼氫化鋰，硼氫化鈣，更優(yōu)選的是硼氫化鈉。

優(yōu)先的，步驟3)中所述的催化劑選自單質(zhì)碘，三氯化鋁，三氯氫硅，氯化鋅更優(yōu)選的是氯化鋅。

優(yōu)先的，步驟3)中所述的合適溫度范圍為-10～50℃，更優(yōu)選的溫度是0-10℃。

優(yōu)先的，所述的有機(jī)溶劑d選自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更優(yōu)選的是二氯甲烷。

優(yōu)先的，步驟4)中所述的氯化劑選自甲磺酸氯，氯化亞砜，n-氯代丁二酰亞胺，四氯化硅，四氯化鈦，氯氣，次氯酸，高氯酸，更優(yōu)選的是氯化亞砜。

優(yōu)先的，步驟4)中所述的合適溫度范圍為0～80℃，更優(yōu)選的溫度是20-50℃。

特別優(yōu)先的，所述制備方法合成路線如下：

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明以乳清酸為起始原料，先酯化得到的化合物b1，通過(guò)b1的5-位氯代反應(yīng)，然后將化合物b2的6-位還原為羥甲基并氯化得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明避免采用選擇性氧化劑劇毒品二氧化硒，安全可靠。

由起始原料乳清酸制備的乳清酸酯(化合物b1)和5-氯-乳清酸酯(化合物b2)在有機(jī)溶劑中具有良好溶解性，有利于進(jìn)行還原和氯化置換反應(yīng)，可制備出高質(zhì)量化合物ccmu，總收率達(dá)56％以上，是文獻(xiàn)報(bào)道總收率(18％)3倍以上，是孫平等人申請(qǐng)的專(zhuān)利cn104945384a公開(kāi)的總收率1.5倍以上。

起始原料來(lái)源于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，價(jià)格低廉，生產(chǎn)成本低，工藝穩(wěn)定可靠，對(duì)制備高質(zhì)量的替吡嘧啶鹽酸鹽提供了關(guān)鍵性藥物前體，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1：ccmu制備tpi工藝路線

圖2：wo9630346專(zhuān)利等ccmu合成路線

圖3：cn105906573a專(zhuān)利ccmu合成新路線

圖4：cn104945384a專(zhuān)利ccmu合成路線

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。但發(fā)明的內(nèi)容并非局限于這些實(shí)施例，所有實(shí)例方式并不限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)這些實(shí)施方式所做出的方法上的變換均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

步驟1)反應(yīng)式：

實(shí)施例1：

室溫下向配有機(jī)械攪拌、回流冷凝器，溫度計(jì)四口燒瓶加入86g(0.55mol)乳清酸b0(不含結(jié)晶水)，500ml氯化亞砜，20ml吡啶和10mldmf，升溫到75-80℃，回流反應(yīng)20h，冷卻到室溫，濃縮收集過(guò)量的氯化亞砜液體，加入500ml甲苯升溫110℃，繼續(xù)回流5h，降溫到50℃，慢慢滴加200ml甲醇，維持反應(yīng)溫度在50-60℃，滴加完畢，升溫到回流直到無(wú)酰氯中間體(tlc檢測(cè))，反應(yīng)完畢，濃縮收集甲苯，加入600ml甲醇重結(jié)晶，熱風(fēng)烘干，得到類(lèi)白色固體，測(cè)熔點(diǎn)：mp：245℃，得到91克(0.53mol)乳清酸酯(b1)，摩爾收率：96％。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δh11.45(1h，s)，11.21(1h，s)，6.01(1h，s)，3.81(3h，s)

實(shí)施例2

室溫下，將78g(0.5mol)乳清酸b0(含結(jié)晶水)和5ml98％硫酸加入200ml甲醇和200ml碳酸二甲酯混合物溶液中，回流30h，用tlc檢測(cè)直到反應(yīng)完畢，濃縮得到的固體，用熱水洗滌，經(jīng)過(guò)濾除水，再用300ml甲醇重結(jié)晶，熱風(fēng)烘干，得到類(lèi)白色固體，測(cè)熔點(diǎn)：mp：246℃，得到83克(0.49mol)乳清酸酯(b1)，摩爾收率98％。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δh11.45(1h，s)，11.21(1h，s)，6.01(1h，s)，3.81(3h，s)

步驟2)反應(yīng)式：

實(shí)施例3：

將68g(0.40mol)乳清酸酯(b1)加入500ml醋酸中，并加入25ml醋酐和催化量三氯化鐵，加熱到90-95℃，滴加0.8g(0.80mol)磺酰氯，加料完畢，升溫回流過(guò)夜，直到乳清酸甲酯完全氯代(tlc檢測(cè))停止反應(yīng)，將反應(yīng)溶液降溫到10℃，過(guò)濾得到固體，依次用醋酸和水淋洗，熱風(fēng)干燥，得到黃色固體，測(cè)熔點(diǎn)：mp：250℃，得到72.0g(0.35mol)5-氯-乳清酸酯(b2)，摩爾收率88％。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δh11.82(1h，s)，11.61(1h，s)，3.82(3h，s)

實(shí)施例4：

將60g(0.35mol)乳清酸酯(b1)加入到500ml乙醇中，并加入60g(0.45mol)n-氯代丁二酰亞胺，加熱到60-65℃，過(guò)夜，直到乳清酸甲酯完全氯代(tlc檢測(cè))停止反應(yīng)，將反應(yīng)液降溫到10℃，過(guò)濾得到固體，用乙醇重結(jié)晶，熱風(fēng)干燥，得到淺黃色固體，測(cè)熔點(diǎn)：mp：251℃，得40.0g(0.30mol)5-氯-乳清酸酯(b2)，摩爾收率85％。

1hnmr(400mhz，dmso-d6)δh11.80(1h，s)，11.60(1h，s)，3.84(3h，s)

步驟3)反應(yīng)式：

實(shí)施例5：

將49g(0.24mol)5-氯-乳清酸酯(b2)和46g(1.2mol)硼氫化鈉粉末分散在200ml四氫呋喃溶液中，強(qiáng)力攪拌，慢慢加入25ml甲醇，回流14小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)，冷卻到室溫，加入300mlnh4cl水溶液，繼續(xù)攪拌10h，分出有機(jī)層，水相用300ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾除去，得到淺黃色有機(jī)相，濃縮至干，用乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體，得到40g(0.22mol)5-氯-6-羥甲基尿嘧啶(b3)，摩爾收率90％。。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δh11.30(1h，s)，11.40(1h，s)，4.65(2h，s)

實(shí)施例6：

在強(qiáng)力攪拌下，將25g(0.66mol)硼氫化鈉粉末和5g(0.04mol)氯化鋅粉末，分散在150ml四氫呋喃溶液中，慢慢加入25g(0.12mol)5-氯-乳清酸酯(b2)，回流14小時(shí)，冷卻到室溫，加入20mlnh4cl水溶液，繼續(xù)攪拌15h，分出有機(jī)層，水相用200ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾除去，得到黃色有機(jī)相，濃縮至干，用乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體，測(cè)熔點(diǎn)，得到5-氯-6-羥甲基尿嘧啶(b3)。

步驟4)反應(yīng)式：

實(shí)施例7：

在25-30℃溫度下將60g(0.34mol)5-氯-6-羥甲基尿嘧啶(b3)和20mldmf依次加入到600ml二氯甲烷溶劑中，升溫加熱至回流，慢慢滴加400g氯化亞砜(重蒸)，加料完畢，繼續(xù)回流直至化合物b3物料消失終止反應(yīng)，冷至室溫過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，用熱水洗滌，收集濾餅，在50-60℃溫度下，熱風(fēng)烘干，得到56g(0.29mol)黃色固體，5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(ccmu)收率85％。

ir(kbr)3161，3042，2844，1702，1694，1428，1287，826，744cm^-1

¹hnmr(dmso-d6)δ4.73(s，2h)，11.1(br，s，2h)

¹³cnmr(dmso-d6)δ163(c)，151(c)，150(c)，100(ch)，50(ch).

ms194.9(m+h)⁺。