本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種布瑞哌唑的制備方法及用于制備布瑞哌唑的化合物。

背景技術(shù)：

布瑞哌唑(brexpiprazole)，化學(xué)名：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮，由大塚制藥株式會社研發(fā)，是一多巴胺d2受體部分激動劑(改善陽性和陰性癥狀，認(rèn)知障礙及抑郁癥狀)，5-ht2a受體拮抗劑(改善陰性癥狀，認(rèn)知功能障礙，抑郁癥的癥狀，失眠)，xl腎上腺素受體拮抗劑(改善精神分裂癥陽性癥狀)，5-羥色胺攝取/再攝取抑制劑(改善抑郁癥狀)；同時，又是5-ht1a部分激動劑(抗焦慮和抗抑郁活性)和5-ht7拮抗劑作。其于20150711獲美國fda批準(zhǔn)用于精神分裂癥，重度抑郁癥的輔助治療。布瑞哌唑具有以下結(jié)構(gòu)：

目前有很多文獻(xiàn)專利也公開報道了布瑞哌唑的合成方法。大塚制藥株式會社在pct申請wo2006112464a1中公開了布瑞哌唑的制備路線，見附圖1。該路線的難點在于第一步反應(yīng)生成了不易分離的副產(chǎn)物，通過柱層析也不易得到高純度的中間體，從而影響了最終產(chǎn)品布瑞哌唑的純度和收率。

隨后，大塚制藥株式會社在pct申請wo2013015456a1中公開了這步反應(yīng)的另一制備方法，見附圖2,該路線需要用鈀化合物和叔膦或鈀卡賓絡(luò)合物，這些試劑都比較昂貴，成本高，對環(huán)境不友好且不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

wo2015054976a1公開了布瑞哌唑的關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪及其鹽的制備，見附圖3，其中r為?；惏被Ｗo(hù)基如甲?；?、乙?；?，或烷氧羰基類氨基保護(hù)基如叔丁氧羰基、芐氧羰基等。該路線以2-氯-6-氟苯甲醛為原料經(jīng)過5步合成1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪鹽酸鹽，雖然其操作簡便，試劑易得，但路線較為繁瑣造成生產(chǎn)周期長，收率較低。

鑒于現(xiàn)有布瑞哌唑制備方法存在的局限性，因此有必要尋找一條經(jīng)濟(jì)、實用、環(huán)保的新路線，以提高工藝穩(wěn)定性，降低成本、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明的目的是提供一種布瑞哌唑的制備方法及用于制備布瑞哌唑的化合物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

因而，根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供一種式ⅳ所示的化合物或其鹽，

其中，所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽或馬來酸鹽中的一種。

發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，式ⅳ化合物可以作為制備布瑞哌唑的關(guān)鍵中間體，在使用式ⅳ化合物制備布瑞哌唑時，使用式ⅳ化合物只需一步即可得到布瑞哌唑，該方法制備的布瑞哌唑收率高，且產(chǎn)物純度高。另外由起始原料獲得式ⅳ化合物的工藝簡單，且原料易得，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種式ⅳ化合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)在有溶劑中或沒有溶劑的情況下，堿性物質(zhì)存在下，式ⅰ化合物與式ⅶ化合物反應(yīng)，以便獲得式ii化合物，

(2)式ⅱ化合物與式ⅵ化合物(7-羥基喹啉酮)反應(yīng)以便獲得式ⅲ化合物，

(3)式?；衔锩摫Ｗo(hù)基r以獲得式ⅳ化合物，

其中，式ⅰ、式ii、式iii化合物中的r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；?、烷氧羰基中的一種，

任選地，所述酰基選自甲?；?、乙?；捅；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種；

式ⅶ化合物中x1、x2分別為鹵素，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴、氯。

式ii化合物中的x3為鹵素或羥基，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴；x3優(yōu)選為溴、羥基。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種由式ⅳ制備式ⅴ化合物(布瑞哌唑)的制備方法，包括式ⅳ化合物可以進(jìn)一步與式ⅷ化合物反應(yīng)，以便獲得式ⅴ化合物，

其中，式ⅷ中的x4為鹵素；

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種由式ⅰ為起始原料，制備式ⅴ的方法，包括如下步驟：

(1)在有溶劑中或沒有溶劑的情況下，堿性物質(zhì)存在下，式ⅰ化合物與式ⅶ化合物反應(yīng)，以便獲得式ii化合物，

(2)式ⅱ化合物與式ⅵ化合物(7-羥基喹啉酮)反應(yīng)以便獲得式?；衔铮?/p>

(3)式?；衔锩摫Ｗo(hù)基r以獲得式ⅳ化合物，

(4)式ⅳ化合物可以進(jìn)一步與式ⅷ化合物反應(yīng)，以便獲得式ⅴ化合物，

其中，式ⅷ中的x4為鹵素；

其中，式ⅰ、式ii、式iii化合物中的r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為酰基、烷氧羰基中的一種，

任選地，所述酰基選自甲?；?、乙酰基和丙?；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種。

式ⅶ化合物中x1、x2分別為鹵素，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴、氯。

式ii化合物中的x3為鹵素或羥基，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴；x3優(yōu)選為溴、羥基。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種式ⅱ所示化合物或其鹽、式ⅲ所示化合物或其鹽；

其中，r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；?、烷氧羰基中的一種，

任選地，所述?；x自甲酰基、乙?；捅；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種；

式ii化合物中的x3為鹵素或羥基，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴；x3優(yōu)選為羥基；

任選地，所述鹽為選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽的至少一種。

也即，本發(fā)明提供制備布瑞哌唑(式ⅴ化合物)的化合物，式ⅱ所示化合物或其鹽、式ⅲ所示化合物或其鹽。由此，基于這些化合物制備式ⅳ，進(jìn)而制備布瑞哌唑。

具體實施例:

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種式ⅳ所示的化合物或其鹽，

其中，所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽或馬來酸鹽中的一種。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種式ⅳ化合物的制備方法，包括在質(zhì)子極性溶劑中，經(jīng)布朗特酸或無機(jī)堿催化下，式?；衔锩摫Ｗo(hù)基r以獲得式ⅳ化合物，

其中，式iii化合物中的r為氨基保護(hù)基；

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；⑼檠豸驶械囊环N；

任選地，所述酰基選自甲?；?、乙?；虮；械囊环N；

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種。

在制備式ⅳ化合物的實施例中，所述的質(zhì)子極性溶劑選自c1-c4直鏈或支鏈烷醇、短鏈脂肪酸或水中的一種或幾種；所述的布朗特酸選自鹽酸、氯化氫、氫溴酸、磷酸、三氟乙酸中的一種或幾種，無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或幾種，所述反應(yīng)在10℃-90℃的溫度下進(jìn)行，所述溫度優(yōu)選為20℃-60℃。

任選地，所述的c1-c4直鏈或支鏈烷醇優(yōu)選自乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種；任選地，所述的短鏈脂肪酸優(yōu)選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或幾種。

實施例中，式?；衔锸峭ㄟ^如下步驟制備獲得的：在有機(jī)溶劑中，堿性物質(zhì)存在下，式ⅱ化合物與式ⅵ化合物(7-羥基喹啉酮)反應(yīng)以便獲得式?；衔铮?/p>

其中，式ii化合物中的r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；⑼檠豸驶械囊环N，

任選地，所述酰基選自甲?；?、乙?；捅；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種；

式ii化合物中的x3為鹵素或羥基，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴；x3優(yōu)選為溴、羥基。

在式ⅲ化合物制備的具體實施例中，有機(jī)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑或者非質(zhì)子性極性溶劑與非極性溶劑的混合物，所述的堿性物質(zhì)為選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀、氫氧化鉀中的一種或幾種；所述的非質(zhì)子極性溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、吡啶或甲基吡啶中的一種或幾種，所述的非極性溶劑選自二甲苯、4-甲基-2-戊酮、甲苯、乙苯或異丙苯中的一種或幾種；反應(yīng)在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行，所述的溫度優(yōu)選為100℃-140℃，更優(yōu)選120℃-125℃。

實施例中，所述的式ii化合物是通過如下步驟制備獲得的：在有溶劑中或沒有溶劑的情況下，堿性物質(zhì)存在下，式ⅰ化合物與式ⅶ化合物反應(yīng)，以便獲得式ii化合物，

其中，式ⅰ化合物中的r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；?、烷氧羰基中的一種，

任選地，所述?；x自甲?；⒁阴；捅；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種；

式ⅶ化合物中x1、x2分別為鹵素，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴、氯。

在式ii化合物制備的具體實施例中，所述的有機(jī)溶劑選自乙腈、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇中的一種或幾種混合物，或上述溶劑中的一種或幾種與水的混合物；堿性物質(zhì)選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中個一種或幾種混合物。

實施例中，式ⅳ化合物進(jìn)一步制備式ⅴ化合物，制備通過如下步驟：在存在鈀化合物和叔膦時，堿性物質(zhì)存在下，在質(zhì)子性溶劑中或沒有溶劑的情況下，式ⅳ化合物可以進(jìn)一步與式ⅷ化合物反應(yīng)，以便獲得式ⅴ化合物，

其中，式ⅷ中的x4為鹵素；任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種；

在制備式ⅴ化合物的具體實施例中，鈀化合物選自醋酸鈀、氯化鈀，所述的叔膦選自三叔丁基四苯基硼酸磷鎓、2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)1,1’-聯(lián)萘、2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯、n-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1h-茚中的一種或幾種；堿性物質(zhì)可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉或醋酸鉀中的一種或幾種；質(zhì)子性溶劑選自c1-c4直鏈或支鏈烷醇、芳烴、醚類、酮類中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為50℃-140℃，優(yōu)選110℃-135℃；。

在制備式ⅴ化合物的優(yōu)選實施例中，質(zhì)子性溶劑選自乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、甲苯、二甲苯、乙苯、異丙苯中、自四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、甲基四氫呋喃、丁酮、4-甲基-2-戊酮、環(huán)己酮或丙酮中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為50℃-140℃，優(yōu)選110℃-135℃；。

實施例中，式ⅱ所示化合物或其鹽、式ⅲ所示化合物或其鹽；

其中，r為氨基保護(hù)基，

任選地，所述氨基保護(hù)基為?；?、烷氧羰基中的一種，

任選地，所述?；x自甲酰基、乙酰基和丙?；械囊环N，

任選地，所述烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基中的一種；

式ii化合物中的x3為鹵素或羥基，任選地，所述鹵素為選自氟、氯、溴和碘的至少一種，優(yōu)選溴；x3優(yōu)選為羥基。

任選地，所述鹽為選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽的至少一種。

一般合成路線：

本發(fā)明公開的方法以式ⅰ化合物和1,4-二鹵代丁烷為原料先合成螺環(huán)類化合物(式ⅱ化合物)，式ii化合物與7-羥基喹啉酮反應(yīng)生成式iii化合物，式iii化合物脫保護(hù)基后得式ⅳ化合物，最后式ⅳ化合物與4-鹵代苯并噻吩反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物布瑞哌唑(式ⅴ化合物)。

實驗路線如下：

其中，上述反應(yīng)路線中的r、x1、x2、x3、x4如上文所定義的。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明的制備布瑞哌唑方法，包括采用價格低廉的市售化工原料及操作簡便的合成工藝制備布瑞哌唑，易于大規(guī)模經(jīng)濟(jì)化地生產(chǎn)布瑞哌唑，而且工藝的化學(xué)反應(yīng)的原子利用率高，更利于綠色化學(xué)的發(fā)展。

附圖說明

圖1為wo2006112464a1中公開了布瑞哌唑的制備路線圖。

圖2為wo2013015456a1中公開的wo2006112464a1的第一步反應(yīng)的另一種制備路線圖。

圖3：wo2015054976a1公開的布瑞哌唑的關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪及其鹽的制備路線。

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的方案進(jìn)行解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下面的實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

具體實施方式

實施例18-boc-5,8-二氮雜螺[4,5]癸烷(式ⅱ化合物，r＝-boc，x3＝-oh)的制備

將n-boc哌嗪(37.2g，0.2mol)、1,4-二溴丁烷(43.2g，0.2mol)、碳酸鉀(55.2g，0.4mol)、乙腈(225g)和水(16g)依次投入1l三口瓶中，升溫至回流(76-78℃)。20h后反應(yīng)進(jìn)程通過氣相色譜監(jiān)測，若氣相檢測n-boc哌嗪含量較低且不再變化時停止反應(yīng)，趁熱過濾，濃縮乙腈后用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體ⅱ32.3g，收率72.8％。所得產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅱ(r＝-boc，x3＝-oh)。ms:rt＝0.37min,[m-h]＝257.2,[m-oh]＝241.1；

¹hnmr(400mhz,meod),1.51(s,9h)；2.26(s,4h)；3.51-3.54(m,4h)；3.69-3.72(t,j＝6.0hz,4h),3.81(s,4h).ir:2978.66cm^-1(c-h(ch3))；1701.01cm^-1(c＝o)；1145.79cm^-1(c-o-c)。

實施例28-boc-5,8-二氮雜螺[4,5]癸烷(式ⅱ化合物，r＝-boc，x3＝-oh)的制備

將n-boc哌嗪(37.2g，0.2mol)、1,4-二氯丁烷(25.4g，0.2mol)、碳酸氫鈉(35g)、乙醇(110g)和水(16g)依次投入1l三口瓶中，升溫至回流。20h后反應(yīng)進(jìn)程通過氣相色譜監(jiān)測，若氣相檢測n-boc哌嗪含量較低且不再變化時停止反應(yīng)，趁熱過濾，濃縮除去溶劑后用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體ⅱ32.3g，收率72.8％。所得產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅱ(r＝-boc，x3＝-oh)。ms:rt＝0.37min,[m-h]＝257.2,[m-oh]＝241.1；¹hnmr(400mhz,meod),1.51(s,9h)；2.26(s,4h)；3.51-3.54(m,4h)；3.69-3.72(t,j＝6.0hz,4h),3.81(s,4h).ir:2978.66cm^-1(c-h(ch3))；1701.01cm^-1(c＝o)；1145.79cm^-1(c-o-c)。

實施例38-乙氧羰基-5,8-二氮雜螺[4,5]癸烷螺環(huán)化合物(式ⅱ化合物，r＝-cooch2ch3，x3＝-oh)的制備

將n-乙氧羰基哌嗪(31.64g，0.2mol)、1-溴-4-氯丁烷(34.3g，0.2mol)、碳酸鉀(55.2g，0.4mol)、乙腈(225g)和水(16g)依次投入1l三口瓶中，升溫至回流(76-78℃)。反應(yīng)進(jìn)程通過氣相色譜監(jiān)測，若氣相檢測n-boc哌嗪含量較低且不再變化時(22h左右)停止反應(yīng)，反應(yīng)停止后趁熱過濾，濃縮乙腈后用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體26.8g(ⅱ，r＝-cooch2ch3，x3＝-oh)，收率58.2％。

實施例47-[4-(4-boc-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式?；衔铮瑀＝-boc)的制備

將實施例1所得螺環(huán)ⅱ(r＝-boc，x3＝-oh)(折算純度后)(7.7g，0.024mol)、7-羥基喹啉酮(3.2g，0.02mol)、碳酸鉀(5.5g，0.04mol)、4-甲基-2-戊酮(mibk75.7g)和二甲基乙酰胺(dmac，11.4g)加入250ml三口瓶中，升溫至微回流，內(nèi)溫約116-118℃。反應(yīng)20h左右薄層色譜檢測，7-羥基喹啉酮剩余較少且含量不再變化時，停止反應(yīng)，先蒸去溶劑，然后加水?dāng)嚢?，用二氯甲烷提取?％氫氧化鈉溶液洗滌、水洗，脫去溶劑，得淡黃色固體8.9g，收率77.9％。所得產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為ⅲ(r＝-boc)。ms:rt＝1.697min，[m+h]＝402.2.

¹hnmr(400mhz,meod),1.47(s,9h)；1.71-1.78(m,2h)；1.84-1.90(m,2h)；2.45-2.49(m,6h)；3.45(s,4h)；4.10-4.13(t,j＝6.1hz,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.85-6.90(m,2h)；7.55-7.58(d,j＝8.7hz，1h)；7.88-7.90(d,j＝9.4hz，1h).

ir:3381.22cm^-1(n-h)；2825.28cm^-1[c-h(ch3)]；1652.34cm^-1,1626.06cm^-1(c＝o)；

1220.73cm^-1,1137.02cm^-1(c-o-c).

實施例57-[4-(4-boc-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式?；衔?，r＝-boc)的制備

將實施例1所得螺環(huán)ⅱ(r＝-boc，x3＝-oh)(折算純度后)(7.7g，0.024mol)、7-羥基喹啉酮(3.2g，0.02mol)、氫氧化鉀(2.24g，0.04mol)、4-甲基-2-戊酮(75.7g)和四氫呋喃(5g)加入250ml三口瓶中，升溫至微回流，內(nèi)溫約116-118℃。反應(yīng)20h左右薄層色譜檢測，7-羥基喹啉酮剩余較少且含量不再變化時，停止反應(yīng)，先蒸去溶劑，然后加水?dāng)嚢?，用二氯甲烷提?。?％氫氧化鈉溶液洗滌、水洗，脫去溶劑，得淡黃色固體8.9g，收率77.9％。所得產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為ⅲ(r＝-boc)。ms:rt＝1.697min，[m+h]＝402.2.¹hnmr(400mhz,meod),1.47(s,9h)；1.71-1.78(m,2h)；1.84-1.90(m,2h)；2.45-2.49(m,6h)；3.45(s,4h)；4.10-4.13(t,j＝6.1hz,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.85-6.90(m,2h)；7.55-7.58(d,j＝8.7hz，1h)；7.88-7.90(d,j＝9.4hz，1h).

ir:3381.22cm^-1(n-h)；2825.28cm^-1[c-h(ch3)]；1652.34cm^-1,1626.06cm^-1(c＝o)；

1220.73cm^-1,1137.02cm^-1(c-o-c).

實施例67-[4-(4-boc-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式?；衔?，r＝-boc)的制備

將n-boc哌嗪(37.2g，0.2mol)、1,4-二溴丁烷(43.2g，0.2mol)、碳酸鉀(55.2g，0.4mol)、乙醇(225g)依次投入1l三口瓶中，升溫至回流(76-78℃)。20h后反應(yīng)進(jìn)程通過氣相色譜監(jiān)測，若氣相檢測n-boc哌嗪含量較低且不再變化時停止反應(yīng)，趁熱過濾，濃縮乙醇后。將7-羥基喹啉酮(16g，0.1mol)、mibk(375.7g)和dmac(55.4g)加入，升溫至微回流，內(nèi)溫約116-118℃。反應(yīng)20h左右薄層色譜檢測，7-羥基喹啉酮剩余較少且含量不再變化時，停止反應(yīng)，先蒸去溶劑，然后加水?dāng)嚢?，用二氯甲烷提?。?％氫氧化鈉溶液洗滌、水洗，脫去溶劑，得淡黃色固體(ⅲ，r＝-boc)41g，收率72％。

實施例77-[4-(4-乙氧羰基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅲ，r＝-cooch2ch3)的制備將n-乙氧羰基哌嗪(4.24g，0.025mol)、1，4-二溴丁烷(5.3g，0.025mol)、碳酸鉀(6.2g，0.05mol)、丙酮(25g)和水(1.6g)依次投入1l三口瓶中，升溫至回流。反應(yīng)進(jìn)程通過氣相色譜監(jiān)測，若氣相檢測n-乙氧羰基哌嗪含量較低且不再變化時(22h左右)停止反應(yīng)，反應(yīng)停止后趁熱過濾濃縮干，加入7-羥基喹啉酮(4.0g，0.025mol)、碳酸鉀(8.5g，0.04mol)mibk(75.7g)和dmac(11.4g)，升溫至微回流，內(nèi)溫約116-118℃。反應(yīng)20h左右薄層色譜檢測，7-羥基喹啉酮剩余較少且含量不再變化時，停止反應(yīng)，先蒸去溶劑，然后加水?dāng)嚢?，用二氯甲烷提?。?％氫氧化鈉溶液洗滌、水洗，脫去溶劑，得淡黃色固體(ⅲ，r＝-cooch2ch3)5.1g，收率69.1％。

實施例87-[4-(4-乙氧羰基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅲ，r＝-cooch2ch3)的制備

將實施例3所得螺環(huán)ⅱ(r＝-cooch2ch3，x3＝-oh)(折算純度后)(5.5g，0.024mol)、7-羥基喹啉酮(3.2g，0.02mol)、碳酸鉀(5.5g，0.04mol)mibk(75.7g)和dmac(11.4g)加入250ml三口瓶中，升溫至微回流，內(nèi)溫約116-118℃。反應(yīng)20h左右薄層色譜檢測，7-羥基喹啉酮剩余較少且含量不再變化時，停止反應(yīng)，先蒸去溶劑，然后加水?dāng)嚢瑁枚燃淄樘崛。?％氫氧化鈉溶液洗滌、水洗，脫去溶劑，得淡黃色固體(ⅲ，r＝-cooch2ch3)5.0g，收率67.3％。

實施例97-[4-(哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅳ)的制備

向化合物ⅲ(r＝-boc)(折算純度后)(4.0g，0.01mol)中加入40ml乙醇，10ml濃鹽酸，然后混合液于20℃下進(jìn)行攪拌，30mins后薄層色譜檢測，若反應(yīng)完全則停止反應(yīng)。用50％氫氧化鈉溶液中和，蒸去乙醇，然后每次用20ml二氯甲烷，萃取3次，干燥濃縮得黃色固體2.85g，經(jīng)hplc檢測純度為95％，收率95％，產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅳ。

ms:rt＝0.883min，[m+h]＝302.2.

¹hnmr(400mhz,meod),1.75-1.77(d,j＝6.8hz,2h)；1.87-1.88(d,j＝6.8hz,2h)；2.50-2.54(m,2h)；2.62(s,4h)；3.04(s,4h)；4.11-4.14(t,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.88-6.90(d,j＝9.0hz,2h)；7.58-7.60(d,j＝8.3hz，1h)；7.90-7.92(d,j＝9.4hz，1h).

ir:2946.16cm^-1(n-h)；1639.60cm^-1(c＝o)；1221.29cm^-11(c-o-c).

實施例107-[4-(哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅳ)的制備

室溫下向化合物ⅲ(r＝-cooch2ch3)(3.7g，0.01mol)中加入5.5克氫氧化鈉與42ml甲醇的混合物，反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下反應(yīng)12h，hplc檢測化合物ⅲ(r＝-cooch2ch3)含量低于0.5％后，濃縮除去甲醇，加入20毫升水，然后每次用20ml二氯甲烷，萃取3次，氯化鈉溶液洗脫溶得黃色固體(ⅳ)2.52g，收率84％。產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅳ。

ms:rt＝0.883min，[m+h]＝302.2.

¹hnmr(400mhz,meod),1.75-1.77(d,j＝6.8hz,2h)；1.87-1.88(d,j＝6.8hz,2h)；2.50-2.54(m,2h)；2.62(s,4h)；3.04(s,4h)；4.11-4.14(t,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.88-6.90(d,j＝9.0hz,2h)；7.58-7.60(d,j＝8.3hz，1h)；7.90-7.92(d,j＝9.4hz，1h).

ir:2946.16cm^-1(n-h)；1639.60cm^-1(c＝o)；1221.29cm^-11(c-o-c).

實施例117-[4-(哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅳ)的制備

室溫下向化合物ⅲ(r＝-cooch2ch3)(3.7g，0.01mol)中加入5.5克氫氧化鈉與25ml80％的乙醇的混合物，反應(yīng)混合物在10℃反應(yīng)12h，真空濃縮除去乙醇，然后每次用20ml二氯甲烷，萃取3次，氯化鈉溶液洗脫溶得黃色固體(ⅳ)2.58g，收率86％，hplc檢測純度99.1％。產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅳ。

ms:rt＝0.883min，[m+h]＝302.2.

¹hnmr(400mhz,meod),1.75-1.77(d,j＝6.8hz,2h)；1.87-1.88(d,j＝6.8hz,2h)；2.50-2.54(m,2h)；2.62(s,4h)；3.04(s,4h)；4.11-4.14(t,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.88-6.90(d,j＝9.0hz,2h)；7.58-7.60(d,j＝8.3hz，1h)；7.90-7.92(d,j＝9.4hz，1h).

ir:2946.16cm^-1(n-h)；1639.60cm^-1(c＝o)；1221.29cm^-11(c-o-c).

實施例127-[4-(哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(ⅳ)的制備

向化合物ⅲ(r＝-boc)(折算純度后)(4.0g，0.01mol)中加入30ml冰乙酸，5毫升濃鹽酸，然后混合液于20℃下進(jìn)行攪拌，30mins后薄層色譜檢測，若反應(yīng)完全則停止反應(yīng)。用50％氫氧化鈉溶液中和，然后每次用20ml二氯甲烷，萃取3次，干燥濃縮得黃色固體2.85g，經(jīng)hplc檢測純度為95％，收率95％，產(chǎn)品通過質(zhì)譜、核磁、紅外進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為化合物ⅳ。

ms:rt＝0.883min，[m+h]＝302.2.

¹hnmr(400mhz,meod),1.75-1.77(d,j＝6.8hz,2h)；1.87-1.88(d,j＝6.8hz,2h)；2.50-2.54(m,2h)；2.62(s,4h)；3.04(s,4h)；4.11-4.14(t,2h)；6.44-6.46(d,j＝9.4hz,1h)；6.88-6.90(d,j＝9.0hz,2h)；7.58-7.60(d,j＝8.3hz，1h)；7.90-7.92(d,j＝9.4hz，1h).

ir:2946.16cm^-1(n-h)；1639.60cm^-1(c＝o)；1221.29cm^-11(c-o-c).

實施例137-[4-(4-氯苯并[b]噻吩)-4-哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式ⅴ化合物)鹽酸鹽的制備

在120-130℃下將4-氯苯并[b]噻吩(32.8mmol，5.5g)、哌嗪化合物ⅳ(30.3mmol，9.0g)、醋酸鈀(0.012mmol，2.7mg)，三叔丁基四苯基硼酸磷鎓(0.012mol，6.2mg)、碳酸鉀(88.95mmol，12.3g)和二甲苯(70ml)攪拌5h，檢測哌嗪化合物ⅳ基本消失后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，向其中加水、分離，用水洗二甲苯層，然后用氯化鈉溶液洗，加活性炭，在室溫下攪拌30mins后過濾，濾液中加濃鹽酸，在室溫下對得到的混合物攪拌30mins，過濾干燥得鹽酸鹽，黃色固體11.6g，收率81％，hplc檢測純度99.5％。

實施例147-[4-(4-氯苯并[b]噻吩)-4-哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮的制備

將7-[4-(4-氯苯并[b]噻吩)-4-哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式ⅴ化合物)鹽酸鹽10克加至90毫升二氯甲烷中，加15克碳酸鉀，45毫升水，攪拌2小時，分出二氯甲烷層，水層以20毫升二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷層，用水洗兩次，每次30毫升，二氯甲烷層濃縮除去二氯甲烷，得到微黃色固體8.8g，收率96％，hplc檢測純度99.6％。

實施例157-[4-(4-氯苯并[b]噻吩)-4-哌嗪-1)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮(式ⅴ化合物)鹽酸鹽的制備

在65-70℃下將4-氯苯并[b]噻吩(32.8mmol，5.5g)、哌嗪化合物ⅳ(30.3mmol，9.0g)、醋酸鈀(5.6mg)，2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯(69mg)、碳酸鉀(88.95mmol，12.3g)和四氫呋喃(80ml)攪拌5h，檢測哌嗪化合物ⅳ基本消失后，將反應(yīng)液過濾濃縮后冷卻至室溫后，向其中加80毫升二甲苯、30克水?dāng)嚢?0分鐘，分離二甲苯層，用水洗二甲苯層，然后用氯化鈉溶液洗，加活性炭，在室溫下攪拌30mins后過濾，濾液中加濃鹽酸，在室溫下對得到的混合物攪拌30mins，過濾干燥得鹽酸鹽，黃色固體11.9g，收率83％，hplc檢測純度99.3％。