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一種泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)及其制備方法與流程

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技術(shù)特征:

1.一種泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì),其特征在于:如以下通式所示:

其中:

R1選自氫、烷基、帶烷氧基的烷基;

R2選自氫、烷基、帶羥基的烷基、含有雜原子的烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì),其特征在于:通式中:

R1選自氫、帶烷氧基的烷基;

R2選自氫、帶羥基的烷基、含有雜原子的烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì),其特征在于:通式中:

R1選自氫或者

R2選自氫或者

其中:R3為氫或者

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì),其特征在于:所述泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下所示:

5.一種權(quán)利要求1至4任一所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:包括以下步驟:

在適宜的溶劑中,腺嘌呤在適宜的堿存在下,與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到膦酸酯中間體,再在適宜的酸存在下水解得到泰諾福韋的雜質(zhì),在適宜的縛酸劑存在下,與氯代烷發(fā)生親核取代反應(yīng),得到泰諾福韋酯的雜質(zhì)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:

所述腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的質(zhì)量比為1:(2.5~5);

所述腺嘌呤與溶劑的體積比為1:(7~15);

所述腺嘌呤與適宜的堿的摩爾比為1:(1~1.5);

所述腺嘌呤與適宜的酸的摩爾比為1:(15~20);

所述泰諾福韋的雜質(zhì)與溶劑的體積比為1:(6~15);

所述泰諾福韋的雜質(zhì)與氯代烷的摩爾比為1:(1~2)。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:所述適宜的溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺中的至少一種;

所述適宜的堿選自氨基鈉、三苯甲基鈉、氫化鈉、氫化鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鎂中的至少一種;

所述適宜的酸選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、冰乙酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫中的至少一種;

所述縛酸劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑中的至少一種;

所述親核取代反應(yīng)的溫度為40~100℃;

所述氯代烷為氯甲基異丙基碳酸酯。

8.一種權(quán)利要求1至4任一所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:包括以下步驟:

在適宜的溶劑中,R-6-N-(2-羥基)丙基腺嘌呤在適宜的堿存在下,與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到膦酸酯中間體,再在適宜的酸存在下水解得到泰諾福韋的雜質(zhì),在適宜的縛酸劑存在下,與氯代烷發(fā)生親核取代反應(yīng),得到泰諾福韋酯的雜質(zhì)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:

所述R-6-N-(2-羥基)丙基腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的質(zhì)量比為1:(3.3~5);

所述R-6-N-(2-羥基)丙基腺嘌呤與溶劑的體積比為1:(7~15);

所述R-6-N-(2-羥基)丙基腺嘌呤與適宜的堿的摩爾比為1:(2~3);

所述R-6-N-(2-羥基)丙基腺嘌呤與適宜的酸的摩爾比為1:(30~40);

所述泰諾福韋的雜質(zhì)與溶劑的體積比為1:(6~15);

所述泰諾福韋的雜質(zhì)與氯代烷的摩爾比為1:(2~4)。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的泰諾福韋或泰諾福韋酯的雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:所述適宜的溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺中的至少一種;

所述適宜的堿選自氨基鈉、三苯甲基鈉、氫化鈉、氫化鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鎂中的至少一種;

所述適宜的酸選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、冰乙酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫中的至少一種;

所述縛酸劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑中的至少一種;

所述親核取代反應(yīng)的溫度為40~100℃;

所述氯代烷為氯甲基異丙基碳酸酯。

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