專利名稱：泰諾福韋生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于艾滋病治療領(lǐng)域藥物泰諾福韋的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
近年來隨著艾滋病的不斷蔓延，現(xiàn)在已經(jīng)成為世界性流行病，成為與癌癥 并列的人類健康的頭號(hào)殺手。泰諾福韋是目前第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1 感染的核苷酸類似物，其重要性也已被世界衛(wèi)生組織承認(rèn)，并被推薦為一線抗 病毒用藥。同時(shí)，由于泰諾福韋在抗病毒治療領(lǐng)域的突出效果，除了將其應(yīng)用 于抗艾滋病治療外，其用于抗乙肝病毒治療的報(bào)道也不斷見諸國外醫(yī)學(xué)雜志。在現(xiàn)在技術(shù)中，生產(chǎn)泰諾福韋的工藝是先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)中 間體，最終制得泰諾福韋，在片段一生產(chǎn)過程中常釆用光氣或者碳酸二甲酯作 為縮合試劑，但光氣屬高毒類，系窒息性毒氣，毒性比氯氣大10倍。而使用碳 酸二甲酯反應(yīng)效果差，收率極低。在片段二生產(chǎn)過程中采用對(duì)甲苯磺酰氯作為 離去基團(tuán)，由于對(duì)甲苯磺酰氯價(jià)格昂貴使得成本偏高，而在中間體2的生產(chǎn)過 程中，使用易燃易爆的叔丁醇鋰帶來了生產(chǎn)上的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種泰諾福韋的生產(chǎn)工藝。該工藝克服了已有技術(shù) 中原料成本高、事故隱患大的不足。 本發(fā)明釆用的技術(shù)方案如下 泰諾福韋的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明的工藝是采用腺嘌呤為原料，先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)重要中間 體，最終制得泰諾福韋。所述制得片段一的反應(yīng)式如下所述制得片段二的反應(yīng)式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>其具體步驟如下制作片段一的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入l, 2-丙二醇、固體三關(guān)氣、 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫至80-85'C回流反應(yīng)8小時(shí)，待反應(yīng)完畢，在80-85 。C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦，條件13(TC, lOmmHg,即可得到無色透明油狀物。制作片段二的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至9(TC，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，后升溫至 120'C回流2小時(shí)，反應(yīng)完畢冷卻至(TC，加入對(duì)甲苯磺酰氯然后在5'C下緩慢 加入三乙胺，同時(shí)保持溫度l(TC以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜。過濾除去 固體，用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上 層有機(jī)相在5(TC脫溶即得到60-70%產(chǎn)率的片段二化合物，純度為85-95%。制作中間體1的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入腺嘌呤、氫氧化鈉、片 段l、溶劑N， N-二甲基甲酰胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至130'C,攪拌反應(yīng)18-30 小時(shí)，把所得的混合物冷卻到25°C,此時(shí)該中間體l會(huì)沉淀出來。制作中間體2的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入中間體l、氫氧化鈉水溶 液、片段2保持溫度在32'C下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)完全后使混合物冷卻到 25。C然后加入冰醋酸，所得混合物在8(TC， 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷 卻到5(TC加入水，用水沖洗反應(yīng)物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取12-48小時(shí)，其 中在大約5小時(shí)和10小時(shí)的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成， 將合并的二氯甲烷在8(TC真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2， 產(chǎn)率為40-45%，純度60-65%。制作泰諾福韋的生產(chǎn)工藝在一定容i的反應(yīng)器加入溴代三甲基甲硅烷、 中間體2、乙腈加熱升溫至60-75°C，攪拌下回流2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢先在常壓 下蒸鎦脫溶，然后在70'C真空(2卄27mmHg)下蒸鎦除去揮發(fā)物。然后將反應(yīng)器 冷卻到2(TC，向殘留物中加入水(加水時(shí)會(huì)放熱故保持溫度5(TC以下)。將混 合物冷卻到20'C，在攪拌下用二氯甲烷洗滌大約30分鐘，分離出的水相通過ljam的簡式過濾器過濾，用水稀釋，加熱到35-5(TC用氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值 到大約3.2,把溶液冷卻到大約O-l(TC這期間會(huì)有沉淀物開始產(chǎn)生，在該溫度 范圍內(nèi)緩慢攪拌至少3小時(shí)。然后過濾收集固體，依次用冷水和丙酮洗滌，得 到粗的PMPA濕固體，純度97%,然后將PMPA濕固體進(jìn)行干燥純化即制得最終產(chǎn)品泰諾福韋。本發(fā)明的有益效果主要表現(xiàn)在:全部釆用國產(chǎn)無毒、不易燃易爆原料，在 片段一生產(chǎn)過程中沒有釆用常用的光氣或者碳酸二甲酯作為縮合試劑，而是釆 用相對(duì)安全的三光氣，近年來三光氣作為化工原料越來越廣泛的在國內(nèi)巿場(chǎng)使 用。在片段二生產(chǎn)過程中我們沒有采用價(jià)格昂貴的對(duì)甲苯磺酰氯作為離去基團(tuán)， 而是使用甲基磺酰氯通過反應(yīng)條件的變更達(dá)到了與對(duì)甲苯磺酰氯同樣的反應(yīng)效 果，而由于原料少了一個(gè)苯環(huán)，從分子經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度講也更為合理。在片段2 與中間體1縮合制備中間體2的生產(chǎn)過程中，我們將易燃易爆的叔丁醇鋰換成 氫氧化鈉，同時(shí)變更了溶劑體系，也取得了相當(dāng)不錯(cuò)的反應(yīng)效果，大幅度降低 了原料成本，也減少了車間突發(fā)事故的可能性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明片段一生產(chǎn)工藝在裝有0-20(TC溫度計(jì)、蛇形回流冷凝管、機(jī)械攪拌的5000ml四口瓶中加 入228gl， 2-丙二醇、296g固體三關(guān)氣和2000ml 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫 至80-85'C回流反應(yīng)8小時(shí)，待反應(yīng)完畢，在80-85'C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦， 條件130。C， lO鵬Hg,即可得到72g產(chǎn)率為70。/。的無色透明油狀物。片段二生產(chǎn)工藝在裝有0-20(TC溫度計(jì)、蛇形回流冷凝管、磁力攪拌的250ml四口瓶中加入 40ml亞磷酸二乙酯、12g多聚甲醛和4. 4ml三乙胺在甲苯中(7ml甲苯)及氮?dú)?保護(hù)下加熱升溫至9(TC，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，后升溫至120'C回流2小時(shí)，反應(yīng)完畢冷卻至O'C加入50g對(duì)甲苯磺酰氯和100ml甲苯在5'C下緩慢加入50ml三 乙胺，同時(shí)保持溫度IO'C以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜。過濾除去固體， 用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上層有機(jī) 相在50°C，脫溶取得到50-60g產(chǎn)率為60-70%的片段二化合物，純度為85-95%, 不含有甲苯。中間體l生產(chǎn)工藝在裝有0-200。C溫度計(jì)、蛇形回流冷凝管、機(jī)械攪拌的2000ml四口瓶中加 入100g腺嘌呤、1180g氫氧化鈉、83g片段l和650gN， N-二甲基甲酰胺在氮?dú)?保護(hù)下加熱升溫至13(TC,攪拌反應(yīng)18-30小時(shí)，把所得的混合物冷卻到25'C， 此時(shí)該中間體1會(huì)沉淀出來，得71. 3g收率49. 8%。中間體2生產(chǎn)工藝在裝有0-100。C溫度計(jì)、蛇形回流冷凝管、機(jī)械攪拌的2000ml四口瓶中加 入71. 3g中間體l， 2M的氫氧化鈉(129g)水溶液、119g片段2保持溫度在32 'C下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，在加熱期間混合物變?yōu)榫嗟模俅渭尤?43g片斷2， 混合物在32。C下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，再加入2M的氫氧化鈉23. 5g和480g片段 2，每次加完后在32'C下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)是否完全，如果反 應(yīng)不完全再次加入2M的氫氧化鈉11. 7g和24g片段2,反應(yīng)混合物在32'C下攪 拌反應(yīng)2-3小時(shí)以使反應(yīng)完全。然后使混合物冷卻到25'C然后加入冰醋酸，所 得混合物在8(TC, 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷卻到5(TC加入水，用水沖 洗反應(yīng)物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取n"8小時(shí)，其中在大約5小時(shí)和10小時(shí) 的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸。等萃取完成，將合并的二氯甲烷在80 'C真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2，產(chǎn)率為40-45%,純度 60-65%。濃縮后標(biāo)題化合物的實(shí)際重量大約為理論重量的1.6倍(或預(yù)計(jì)產(chǎn)率 的3.8倍)，多出的重量測(cè)定值歸因于雜質(zhì)和/或連續(xù)萃取和濃縮后剩余的溶劑。泰諾福韋生產(chǎn)工藝在裝有Q-10(TC溫度計(jì)、蛇形回流冷凝管、機(jī)械攪拌的1000ml四口瓶中在 冷卻下，把156g溴代三甲基甲硅烷加入到lOOg中間體2和90g乙腈的混合液 中，保持溫度在50°C，然后加熱升溫至60-75。C，攪拌下回流2-4小時(shí)，如果 反應(yīng)不完全再向反應(yīng)器中加入溴代三甲基甲硅烷4g，反應(yīng)混合物在攪拌下回流 l小時(shí)，先在大氣壓下在不高于70。C下蒸鎦，然后在70。C真空(24-27mmHg)下 蒸鎦除去揮發(fā)物。然后將反應(yīng)器冷卻到2(TC，向殘留物中加入水(加水時(shí)會(huì)放 熱故保持溫度50'C以下)。將混合物冷卻到20'C,在攪拌下用二氯甲烷170g洗 滌大約30分鐘，分離出的水相通過liim的簡式過濾器過濾，用水320g稀釋， 加熱到4(TC用50%氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值到大約3. 2,把溶液冷卻到大約0-10 'C這期間會(huì)有沉淀物開始產(chǎn)生，在該溫度范圍內(nèi)緩慢攪拌至少3小時(shí)。然后過 濾收集固體，依次用冷水35g和丙酮30g洗滌，得到粗的PMPA濕固體，純度97 / ， 然后將PMPA濕固體進(jìn)行干燥，使其水含量低于10y。。然后在攪拌下把粗的PMPA 在水中的懸浮液加熱到IO(TC，直到所有的固體都溶解，趁熱過濾所得的溶液澄 清，再用熱水洗滌。把濾液加熱到IO(TC然后在慢速攪拌下冷卻，先用3-5小時(shí) 冷卻到大約3(TC,然后繼續(xù)冷卻到大約l(TC。在大約1(TC下保溫3小時(shí)，過濾 收集固體，然后依次用冷水150g和丙酮100g洗滌。在真空下大約5(TC下把濕 的濾餅干燥到水含量為5. 9%,得到純的PMPA —水合物67g，收率80%, HPLC測(cè) 得產(chǎn)品純度為98%。
權(quán)利要求
1. 一種泰諾福韋生產(chǎn)工藝，所述泰諾福韋的結(jié)構(gòu)式如下其生產(chǎn)工藝是以腺嘌呤為原料，先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)重要中間體，最終制得泰諾福韋。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的泰諾福韋生產(chǎn)工藝，其特征在于所述兩個(gè)片段的 工藝方法按如下步驟進(jìn)行制作片段一的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入l， 2-丙二醇、固體三關(guān)氣、 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫至80-85'C回流反應(yīng)8小時(shí)，待反應(yīng)完畢，在80-85 'C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦，條件130'C, lO隨Hg,即可得到無色透明油狀物；制作片段二的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至9(TC，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，后升溫至 120'C回流2小時(shí)，反應(yīng)完畢冷卻至O'C，加入對(duì)甲苯磺酰氯然后在5'C下緩慢 加入三乙胺，同時(shí)保持溫度IO'C以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜，過i、除去 固體，用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上 層有機(jī)相在5(TC脫溶即得到60-70%產(chǎn)率的片段二化合物，純度為85-95%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的泰諾福韋生產(chǎn)工藝，其特征在于所述兩個(gè)中間體 的工藝方法按如下步驟進(jìn)行制作中間體1的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入腺嘌呤、氫氧化鈉、片 段1、溶劑N， N-二甲基甲酰胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至130'C，攪拌反應(yīng)18-30 小時(shí)，把所得的混合物冷卻到25'C，此時(shí)該中間體l會(huì)沉淀出來；制作中間體2的工藝在一定容量的反應(yīng)器中加入中間體l、氫氧化鈉水溶 液、片段2保持溫度在32'C下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)完全后使混合物冷卻到25'C然后加入冰醋酸，所得混合物在80'C， 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷 卻到5(TC加入水，用水沖洗反應(yīng)物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取12-48小時(shí)，其 中在大約5小時(shí)和10小時(shí)的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸,待萃取完成， 將合并的二氯甲烷在80'C真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2， 產(chǎn)率為40-45%,純度60-65%。
4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的泰諾福韋生產(chǎn)工藝，其特征在于所述最終產(chǎn)品泰 諾福韋的工藝方法按如下步驟進(jìn)行在一定容量的反應(yīng)器加入溴代三甲基甲硅烷、中間體2、乙腈加熱升溫至 60-75°C，攪拌下回流2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢先在常壓下蒸鎦脫溶，然后在7(TC真 空下蒸鎦除去揮發(fā)物，然后將反應(yīng)器冷卻到2(TC,向殘留物中加入水，將混合 物冷卻到2(TC,在攪拌下用二氯甲烷洗滌大約30分鐘，分離出的水相通過lM m的簡式過濾器過濾，用水稀釋，加熱到35-5(TC用氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值到 大約3.2,把溶液冷卻到大約0-l(TC這期間會(huì)有沉淀物開始產(chǎn)生，在該溫度范 圍內(nèi)緩慢攪拌至少3小時(shí)，然后過濾收集固體，依次用冷水和丙酮洗滌，得到 粗的PMPA濕固體，純度97%,然后將PMPA濕固體進(jìn)行干燥純化即制得最終產(chǎn)品 泰諾福韋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種泰諾福韋的生產(chǎn)工藝，用于艾滋病治療領(lǐng)域藥物，該工藝是一種采用腺嘌呤為原料，先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)重要中間體，最終制得泰諾福韋的方法，本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中成本高、收率低、事故隱患大、三廢問題，具有成本低、收率高、無毒、無危險(xiǎn)性等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK101279987SQ200710077720
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2007年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日
發(fā)明者偉 李, 歐陽念平, 鮑藍(lán)藍(lán) 申請(qǐng)人:江西麒麟化工有限公司