本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種沙庫(kù)比曲及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
LCZ696是諾華研究的一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7月7獲FDA批準(zhǔn)，開(kāi)發(fā)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HErEF)患者的治療。LCZ696是由沙庫(kù)比曲(Sacubitril，AHU-377)和纈沙坦(Diovan)組成的復(fù)合物，其具有獨(dú)特的作用模式，被認(rèn)為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變。其中沙庫(kù)比曲可阻斷負(fù)責(zé)降低血壓的兩中多肽的作用機(jī)制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
沙庫(kù)比曲是一種前體藥物，其化學(xué)名稱(chēng)為：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結(jié)構(gòu)式如式一所示。
沙庫(kù)比曲具有兩個(gè)手性中心，包括氨基α位的第一手性中心和羰基α位的第二手性中心。在通常的合成路線(xiàn)中，沙庫(kù)比曲的合成需要經(jīng)過(guò)如式二所示的沙庫(kù)比曲中間體，而在構(gòu)建該沙庫(kù)比曲中間體的時(shí)候需要完成沙庫(kù)比曲分子中兩個(gè)手性中心的構(gòu)建。
在現(xiàn)有技術(shù)中，通常以具有第一手性中心的底物為起始原料，先合成五元環(huán)的內(nèi)酰胺，再在五元環(huán)內(nèi)利用甲基化試劑引入甲基，利用環(huán)結(jié)構(gòu)和第一手性中心共同誘導(dǎo)甲基化試劑的進(jìn)攻方向，從而實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)甲基化，構(gòu)建第二手性中心，最后通過(guò)開(kāi)環(huán)、氨基保護(hù)得到沙庫(kù)比曲中間體。但該方法的非對(duì)映選擇性差，得到的沙庫(kù)比曲中間體與其非對(duì)映異構(gòu)體之間分離困難，造成收率和純度的較低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法，其通過(guò)簡(jiǎn)單的步驟既能得到目標(biāo)沙庫(kù)比曲中間體，原料易得，操作簡(jiǎn)單，具有較高的產(chǎn)率和非對(duì)映選擇性。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種沙庫(kù)比曲的制備方法，其包括上述一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法，能高效率高非對(duì)映選擇性地得到沙庫(kù)比曲中間體，并由該高手性純度的沙庫(kù)比曲中間體出發(fā)制備完成沙庫(kù)比曲的制備，省去了分離非對(duì)映異構(gòu)體的繁瑣步驟，操作方便，原料易得，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的：
一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法，其包括：
將化合物I與手性輔基試劑發(fā)生?；磻?yīng)得到化合物II；
將化合物II與甲基化試劑和堿發(fā)生不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)得到化合物III；
將化合物III水解得到沙庫(kù)比曲中間體；
化合物I的結(jié)構(gòu)式為化合物II的結(jié)構(gòu)式為化合物III的結(jié)構(gòu)式為沙庫(kù)比曲中間體的結(jié)構(gòu)式為其中，R*為手性輔基，PG為保護(hù)基團(tuán)。
一種沙庫(kù)比曲的制備方法，其包括上述一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法。
本發(fā)明實(shí)施例的有益效果是：本發(fā)明所提供的一種沙庫(kù)比曲及其中間體的制備方法，采用具有第一手性中心的化合物I作為起始原料，通過(guò)添加手性輔基，并在手性輔基與第一手性中心的協(xié)同控制下，實(shí)現(xiàn)羰基的α位的不對(duì)稱(chēng)甲基化，構(gòu)建第二手性中心。該制備方法原料易得、操作簡(jiǎn)單，具有較高的收率和非對(duì)映選擇性，便于放大劑量實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。得到的沙庫(kù)比曲中間體手性純度高，在進(jìn)一步制備沙庫(kù)比曲的過(guò)程中，省去了分離非對(duì)映異構(gòu)體的繁瑣步驟，提升了沙庫(kù)比曲的生產(chǎn)效率。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的一種沙庫(kù)比曲及其中間體的制備方法進(jìn)行具體說(shuō)明。
一種具有化合物IV所示結(jié)構(gòu)的沙庫(kù)比曲中間體的制備方法，其反應(yīng)式如式三所示，
具體來(lái)說(shuō)，包括以下步驟：將化合物I與手性輔基試劑發(fā)生?；磻?yīng)得到化合物II。
進(jìn)一步地，手性輔基試劑為手性惡唑啉酮輔基試劑，該手性惡唑啉酮輔基試劑具的結(jié)構(gòu)式為其中，R為苯基、芐基和異丙基中的任一種。
該手性惡唑啉酮輔基試劑具有一個(gè)R構(gòu)型的手性碳，在后續(xù)不對(duì)稱(chēng)甲基化的過(guò)程中，該R構(gòu)型的手性碳能對(duì)甲基的進(jìn)攻方向產(chǎn)生導(dǎo)向作用，使不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)得到較高的非對(duì)映選擇性。
該手性惡唑啉酮輔基試劑具有氨基，可以與化合物I中的羧基發(fā)生?；磻?yīng)，該?；磻?yīng)在80～120℃下進(jìn)行，優(yōu)選為100℃，并加入三乙胺和特戊酰氯作為活化劑。進(jìn)一步地，將化合物I、手性惡唑啉酮輔基和三乙胺溶于有機(jī)溶劑中，再緩慢滴加特戊酰氯，滴加速度不宜過(guò)快，以防止溫度過(guò)高造成沖料以及副反應(yīng)增加。其中，有機(jī)溶劑為非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選為甲苯。在三乙胺的催化下，特戊酰氯能夠?qū)衔颕的羧基進(jìn)行活化生成混合酸酐，混合酸酐與手性惡唑啉酮輔基的氨基進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物II。
優(yōu)選地，在上述?；磻?yīng)中，化合物I、手性輔基試劑和特戊酰氯的摩爾比為1：1～1.5：1～1.2。更優(yōu)選地，化合物I、手性輔基試劑和特戊酰氯的摩爾比為1:1.1:1.1。該比例是發(fā)明人經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)得到的優(yōu)選值，在該優(yōu)選值范圍內(nèi)進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)速率快、產(chǎn)率高、副反應(yīng)少。
進(jìn)一步地，保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)和笏甲氧羰基(Fmoc)中的任一種，優(yōu)選為叔丁氧羰基。這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)均為常用的氨基保護(hù)基團(tuán)，具有成熟的保護(hù)和去保護(hù)方法，脫除極其方便。這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)在整個(gè)合成過(guò)程中表現(xiàn)出很好的耐受性，能夠保留在得到的沙庫(kù)比曲中間體中以在后續(xù)制備沙庫(kù)比曲的過(guò)程中繼續(xù)發(fā)揮作用，避免了對(duì)氨基反復(fù)保護(hù)/去保護(hù)帶來(lái)的繁瑣操作。
上述一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法還包括：將化合物II與甲基化試劑和堿發(fā)生不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)得到化合物III。
進(jìn)一步地，甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的任一種，優(yōu)選為碘甲烷。堿為有機(jī)金屬試劑一類(lèi)的常規(guī)拔氫試劑，例如烷基鋰試劑、氨基鋰試劑、氨基鉀試劑等，優(yōu)選為二異丙基氨基鋰(LDA)或六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)，最優(yōu)選為二異丙基氨基鋰。這些試劑均為化學(xué)反應(yīng)中的常用試劑，可直接從市面上直接購(gòu)得，搭配使用可以得到高產(chǎn)率的甲基化產(chǎn)物。
進(jìn)一步地，不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)在-80～-50℃下進(jìn)行，優(yōu)選為-78℃。該溫度范圍是發(fā)明人經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)得到的優(yōu)選值，當(dāng)反應(yīng)溫度過(guò)高時(shí)，容易發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致收率降低。
進(jìn)一步地，上述不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，以防止空氣中氧和水氣對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響，造成收率降低。優(yōu)選地，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物II的四氫呋喃溶液中滴加堿，滴加過(guò)程不宜過(guò)快，以防止溫度升高發(fā)生副反應(yīng)，滴加完成后反應(yīng)2～4h，再加入甲基化試劑。優(yōu)選地，在加入甲基化試劑后，繼續(xù)在低溫下反應(yīng)2～4h，而后移至室溫反應(yīng)，以加速反應(yīng)進(jìn)程，得到更高的轉(zhuǎn)化率。
進(jìn)一步地，在上述不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)中，化合物II、堿和甲基化試劑的摩爾比為1：1～3：1～2，優(yōu)選為1:1.5:2。該比例是發(fā)明人經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)得到的優(yōu)選值，在該優(yōu)選值范圍內(nèi)進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)甲基化反應(yīng)，反應(yīng)速率快、副反應(yīng)少，能夠得到較高的收率。
上述一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法還包括：將化合物III水解得到沙庫(kù)比曲中間體。
進(jìn)一步地，化合物III在雙氧水和氫氧化鋰的存在下，于15～30℃進(jìn)行水解得到沙庫(kù)比曲中間體。優(yōu)選地，在0℃下，向化合物III的四氫呋喃溶液中，加入雙氧水，攪拌0.5～1h。隨后，加入氫氧化鋰，氫氧化鋰采用少量多次的添加方式，防止反應(yīng)過(guò)于劇烈造成沖料。優(yōu)選地，雙氧水采用30wt％的雙氧水溶液。
一種沙庫(kù)比曲的制備方法，其包括上述沙庫(kù)比曲中間體的制備方法。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供一種化合物II的制備方法，其采用Boc作為保護(hù)基團(tuán)，以化合物I和手性輔基反應(yīng)，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，開(kāi)啟攪拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-a(8.37g，1.1eq)，PH＝7～8。向反應(yīng)體系中緩慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升溫至100℃回流反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来芜M(jìn)行水洗和飽和碳酸氫鈉洗滌，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到化合物II-a(21.0g，收率91％)。
實(shí)施例2
本實(shí)施例提供一種化合物II的制備方法，其采用Boc作為保護(hù)基團(tuán)，以化合物I和手性輔基反應(yīng)，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，開(kāi)啟攪拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-b(7.27g，1.1eq)，PH＝7～8。向反應(yīng)體系中緩慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升溫至90℃回流反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来芜M(jìn)行水洗和飽和碳酸氫鈉洗滌，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到化合物II-b(17.7g，收率86％)。
實(shí)施例3
本實(shí)施例提供一種化合物II的制備方法，其采用Boc作為保護(hù)基團(tuán)，以化合物I和手性輔基反應(yīng)，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，開(kāi)啟攪拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-c(7.07g，1eq)，PH＝7～8。向反應(yīng)體系中緩慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升溫至100℃回流反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来芜M(jìn)行水洗和飽和碳酸氫鈉洗滌，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到化合物II-c(19.61g，收率86％)。
實(shí)施例4
本實(shí)施例提供一種化合物II的制備方法，其采用Boc作為保護(hù)基團(tuán)，以化合物I和手性輔基反應(yīng)，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入320mL甲苯，開(kāi)啟攪拌，加入化合物I(16g，1eq)，三乙胺(13.1g，3eq)和化合物IV-a(11.41g，1.5eq)，PH＝7～8。向反應(yīng)體系中緩慢加入特戊酰氯(5.67g，1.1eq)，升溫至120℃回流反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来芜M(jìn)行水洗和飽和碳酸氫鈉洗滌，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到化合物II-a(20.53g，收率88％)。
實(shí)施例5
本實(shí)施例提供一種化合物III的制備方法，其以化合物II-a為反應(yīng)底物，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入200mL四氫呋喃和化合物II-a(18g，1eq)，開(kāi)啟攪拌，氮?dú)庵脫Q并降溫至-78℃。向反應(yīng)體系中緩慢滴加2M的LDA(18.74mL，1.1eq)，在-78℃下反2h后加入碘甲烷(5.3g，1.1eq)，繼續(xù)反應(yīng)2h后移至室溫下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到目標(biāo)化合物III-a(17.55g，收率95％)。無(wú)非對(duì)映異構(gòu)體檢出，手性純度為100％。
實(shí)施例6
本實(shí)施例提供一種化合物III的制備方法，其以化合物II-a為反應(yīng)底物，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入200mL四氫呋喃和化合物II-a(18g，1eq)，開(kāi)啟攪拌，氮?dú)庵脫Q并降溫至-65℃。向反應(yīng)體系中緩慢滴加2M的LDA(18.74mL，1.1eq)，在-65℃下反2h后加入碘甲烷(7.22g，1.5eq)，繼續(xù)反應(yīng)2h后移至室溫下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到目標(biāo)化合物III-a(16.62g，收率90％)。無(wú)非對(duì)映異構(gòu)體檢出，手性純度為100％。
實(shí)施例7
本實(shí)施例提供一種化合物III的制備方法，其以化合物II-b為反應(yīng)底物，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入200mL四氫呋喃和化合物II-b(18g，1eq)，開(kāi)啟攪拌，氮?dú)庵脫Q并降溫至-70℃。向反應(yīng)體系中緩慢滴加2M的LDA(20.61mL，1.1eq)，在-75℃下反2h后加入硫酸二甲酯(7.09g，1.5eq)，繼續(xù)反應(yīng)2h后移至室溫下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到目標(biāo)化合物III-b(16.11g，收率87％)。無(wú)非對(duì)映異構(gòu)體檢出，手性純度為100％。
實(shí)施例8
本實(shí)施例提供一種化合物III的制備方法，其以化合物II-c為反應(yīng)底物，得到化合物其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入200mL四氫呋喃和化合物II-c(18g，1eq)，開(kāi)啟攪拌，氮?dú)庵脫Q并降溫至-75℃。向反應(yīng)體系中緩慢滴加2M的LDA(19.25mL，1.1eq)，在-75℃下反2h后加入硫酸二甲酯(6.14g，1.3eq)，繼續(xù)反應(yīng)2h后移至室溫下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到目標(biāo)化合物III-c(15.74g，收率85％)。無(wú)非對(duì)映異構(gòu)體檢出，手性純度為100％。
實(shí)施例9
本實(shí)施例提供一種沙庫(kù)比曲中間體的制備方法，其以化合物III-a為反應(yīng)底物，得到沙庫(kù)比曲中間體其具體制備步驟如下：
于三口瓶中加入III-a(10g，1eq)和100mL四氫呋喃，冷卻至0℃，在攪拌下加入30wt％的雙氧水(8.3g，4eq)，添加完畢后在0℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h。少量多次地加入氫氧化鋰(1.53g，2eq)，添加完畢后移至25～30℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液除去多余過(guò)氧化物，分液除去水相，并經(jīng)減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，加入2M鹽酸調(diào)節(jié)PH至3～4，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。粗品在醋酸異丙酯和正庚烷混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶：加熱至100℃回流，溶清后，降溫至70℃，有晶體析出，進(jìn)一步降溫至室溫，過(guò)濾得到沙庫(kù)比曲中間體(19.95g，白色固體，收率＝95％，ee＝99.8％)。
該沙庫(kù)比曲中間體的表征結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H)，7.54(d,J＝8.0Hz,1H)，7.42(t,J＝7.6Hz,1H)，7.31(t,J＝7.3Hz,1H)，7.23(t,J＝7.4Hz,1H)，6.71(d,J＝8.7Hz,1H)，6.28(d,J＝9.3Hz,1H)，2.66(d,J＝6.8Hz,1H)，1.03(d,J＝7.1Hz,1H)。MS(ESI，m/e)＝789.5[2M+Na]+。
綜上所述，本發(fā)明所提供的一種沙庫(kù)比曲及其中間體的制備方法，其采用具有第一手性中心的化合物I作為起始原料，通過(guò)添加手性輔基，并在手性輔基與第一手性中心的協(xié)同控制下，實(shí)現(xiàn)羰基的α位的不對(duì)稱(chēng)甲基化，構(gòu)建第二手性中心。該沙庫(kù)比曲中間體的制備方法原料易得、操作簡(jiǎn)單、便于分離純化，具有較高的收率和非對(duì)映選擇性，便于放大劑量實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。得到的沙庫(kù)比曲中間體手性純度高，在進(jìn)一步制備沙庫(kù)比曲的過(guò)程中，省去了分離非對(duì)映異構(gòu)體的繁瑣步驟，提高生產(chǎn)效率。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。