本發(fā)明涉及一種（R）-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法。
背景技術(shù)：
：（R）-2-羥基-4-苯基丁酸是合成眾多血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),如Enalapril,Lisinopril,Benazepril,Ramipril,Cilazapril和Quinapril等普利類藥物的重要中間體，由于（R）-2-羥基-4-苯基丁酸的重要應(yīng)用，產(chǎn)生了很多重合成方法，歸納起來分為化學(xué)法和生物法，這兩種方法中都包含合成和拆分兩種，生物法雖然光學(xué)活性收率高，但過程中的溶劑和廢水量大，難以形成規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)?；瘜W(xué)拆分法主要是通過合成好的外消旋體通過拆分劑拆分得到比較純的（R）-2-羥基-4-苯基丁酸，這種方法的研究重點(diǎn)是尋找合適的拆分劑，歐洲專利EP329156提出了一種用2-苯乙胺衍生物作為拆分劑的制備方法，使用2-苯乙胺衍生物作為拆分劑拆分混旋的2-羥基-4-苯基丁酸，但找不到高效價(jià)廉的衍生物，實(shí)用價(jià)值不大，同時(shí)化學(xué)拆分需要消耗大量的拆分試劑,而且拆分收率不超過50%。劉昱等在《化學(xué)與生物工程》26卷第7期p37-39通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了Pt/二氫辛克尼定(DHCD)體系以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯為底物得到了（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（Ⅱ），且該反應(yīng)用到了比較貴的催化劑，反應(yīng)壓力高達(dá)6Mpa，氫化條件比較苛刻。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種（R）-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法，它不但反應(yīng)時(shí)間短，而且成品率高。本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：一種（R）-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法，其特征是它包括以下步驟：在醇體系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通過催化還原得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通過水解、洗滌、萃取、重結(jié)晶得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸。所述的催化還原反應(yīng)為氫化還原反應(yīng)，所用的催化劑為Pt/C或雷尼鎳。所述的催化還原中所用的溶劑為醇類溶劑、水或醇類溶劑與水的混合物。所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物。所述的催化還原反應(yīng)的溫度是20℃-50℃。所述的催化反應(yīng)中的壓力為0.3-1.0MPa。本發(fā)明具有以下有益效果：采用了以上技術(shù)方案后，本發(fā)明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯為底物，通過鈀碳或雷尼鎳為催化劑，可以有選擇地還原成（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），進(jìn)而水解得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸，2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯可以由2-氧代-4-苯基丁酸和L-薄荷酯酯化得到，這樣不但不但反應(yīng)時(shí)間短，而且成品率高。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種（R）-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法，它包括以下步驟：在醇體系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通過催化還原得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通過水解、洗滌、萃取、重結(jié)晶得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸，所述的催化還原反應(yīng)為氫化還原反應(yīng)，所用的催化劑為Pt/C或雷尼鎳，所述的催化還原中所用的溶劑為醇類溶劑、水或醇類溶劑與水的混合物，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物，所述的催化還原反應(yīng)的溫度是20℃-50℃，所述的催化反應(yīng)中的壓力為0.3-1.0MPa。本發(fā)明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯為底物，通過鈀碳或雷尼鎳為催化劑，可以有選擇地還原成（R）-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），進(jìn)而水解得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸。2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯可以由2-氧代-4-苯基丁酸和L-薄荷酯酯化得到，也可以按照美國(guó)專利US4837354中所述的通過草酰氯甲酯和L-薄荷醇酯化，該酯化物與β-溴乙苯的格式試劑反應(yīng)得到。2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯轉(zhuǎn)化為R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯的氫化還原反應(yīng)通常在乙醇溶液中，所用的催化劑可以是鈀碳，氫氣的壓力在3.0公斤到10.0公斤，壓力高對(duì)反應(yīng)的影響不是太大的，可以縮短反應(yīng)時(shí)間；溫度20℃到50攝氏度，溫度太高會(huì)對(duì)收率有較大的影響，高于50℃就會(huì)因選擇性差導(dǎo)致收率在30%以下，這個(gè)反應(yīng)在其他的醇中也可以發(fā)生，比較好的有丙醇、異丙醇、丁醇，在水中也可以發(fā)生，由于溶解度的關(guān)系，在水中收率較低。氫化還原反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，所得殘留用8倍量的石油醚溶解，小心濾去催化劑，收集的濾液減壓濃縮到50%，緩慢冷卻結(jié)晶，抽濾烘干就可得到R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，這個(gè)溶解和重結(jié)晶過程用其他烴類溶劑也是可以的，比如正庚碗或正己烷。R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通過簡(jiǎn)單的水解就可以得到（R）-2-羥基-4-苯基丁酸，有些普利類藥物中是實(shí)用（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯衍生物作為中間體的，可以通過進(jìn)一步酯化得。實(shí)施例1：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g5%Pt/C，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到35℃，加氫氣到0.3MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.0g，收率50.2%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.3（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例2：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g雷尼鎳，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到35℃，加氫氣到0.3MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去雷尼鎳，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率52.8%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例3：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g5%Pt/C，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到50℃，加氫氣到0.5MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率47.3%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例4：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml乙醇、0.5g雷尼鎳，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到50℃，加氫氣到0.5MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率49.3%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例5：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml水、0.5g5%Pt/C，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到25℃，加氫氣到0.8MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率43.7%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例6：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml水、0.5g雷尼鎳，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到25℃，加氫氣到0.8MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率46.2%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例7：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml的50%乙醇水溶液、0.5g5%Pt/C，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到50℃，加氫氣到1.0MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率57.1%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例7：將15.8g（0.05mol）2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯、200ml的50%乙醇水溶液、0.5g雷尼鎳，加入到1L高壓釜后，用氫氣置換3次，升溫到50℃，加氫氣到1.0MPa并維持到壓力不變，將反應(yīng)物取出在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸餾去除溶劑，用130ml石油醚充分溶解，過濾除去5%Pt/C，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出60ml石油醚，緩慢將所剩溶液降溫，并在30保持2小時(shí)，進(jìn)一步冷卻到0攝氏度，抽濾烘干得R-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯8.4g，收率62.4%，熔點(diǎn)84.5-85.3℃，[α]25D=-63.4（C=0.85，CHCl3）。實(shí)施例9：在250ml三口瓶中加入6.4gR-2-羥基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯和120ml乙醇混合攪拌均勻，室溫下緩慢滴加25ml1.0M氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓蒸餾去除溶劑，50ml水溶解殘余物，分別用100ml乙酸乙酯洗滌水溶液兩次，用1M的鹽酸溶液酸化至pH4.5，用二氯甲烷萃取，濃縮得粗品，用甲苯重結(jié)晶得3.3gR-2-羥基-4-苯基丁酸，收率91.1%，熔點(diǎn)114.0-116.7℃，[α]25D=-9.3（C=1.0，EtOH）。實(shí)施例3-8：操作同實(shí)施例二條件和結(jié)果見下表實(shí)施例催化劑溶液壓力（Mpa）溫度（℃）收率（%）實(shí)施例35%Pt/C乙醇0.55047.3實(shí)施例4雷尼鎳乙醇0.55049.3實(shí)施例55%Pt/C水0.82543.7實(shí)施例6雷尼鎳水0.82546.2實(shí)施例75%Pt/C50%乙醇水溶液1.05057.1實(shí)施例8雷尼鎳50%乙醇水溶液1.05062.4當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3