本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，特別涉及一種含有強吸電子基團的苯胍及其鹽的制備方法。
背景技術：
含有強吸電子基團的苯胍及其鹽本身可以用作殺菌和殺蟲劑，也可用作中間體用于制作藥物，如文獻Identification of pyrimidine derivatives as hSMG-1inhibitorsBy:Gopalsamy,Ariamala；Bennett,Eric M.；Shi,Mengxiao；Zhang,Wei-Guo；Bard,Joel；Yu,Ker，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22(21),6636-6641；2012中報道的用間苯磺酰胺胍制備新型的靶向抗癌藥用于冶療肺癌。文獻Preparation of isoquinolinone derivatives useful in the treatment of cancer By:Kaloun,El Bachir；Schmitt,Philippe；Kruczynski,Anna，PCT Int.Appl.,2016034642,10Mar 2016報道用間硝基胍制得的藥物可冶療多種癌。
含有強吸電子基團的苯胍及其鹽的上述文獻中報道的制備方法，反應時間長，產(chǎn)物要經(jīng)過復雜的處理過程，并且收率很低。
技術實現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有的含有強吸電子基團的苯胍及其鹽的合成技術中存在的問題，本發(fā)明提供了一種含有強吸電子基團的苯胍及其鹽的行之有效的高效的制備方法。
苯胍及其鹽類化合物可用作醫(yī)藥中間體及醫(yī)藥殺蟲劑和農(nóng)藥中的殺菌劑。大多是使用芳胺類化合物與單氰胺在酸性反應條件下制得。但如果芳胺上含有強吸電子基團，這樣的反應就不易發(fā)生，也就難制成苯基胍類化合物。本發(fā)明對芳胺上含有強吸電子基團的這樣一些不易發(fā)生胍化反應的反應，加入一些催化劑，使反應順利進行，并且高收率的制得苯基胍及其鹽。
本發(fā)明采用如下技術方案實現(xiàn)其發(fā)明目的：
(1)將含有強吸電子基團的苯胺、乙腈和無水單腈胺加入到帶有攪拌的反應釜中冷到0℃；
(2)將催化劑慢慢滴加入到反應釜中，催化劑有如下通式：
催化劑中的M可以是金屬也可以是非常金屬，如可以是Si或Sn,
R1R2R3是C1～C6的相同或不同烷基，R1R2R3中的一個或二個基團也可以是H原子，
X是鹵原子可以是Cl或是Br。
(3)催化劑滴加完后移去冷浴在室溫或30℃反應一定時間；生成白色產(chǎn)物析出。
(4)將上述制得的白色物質過濾出來后用乙腈、水或乙醇進行重結晶，80℃烘干制得苯基胍鹽。
(5)將(4)所制得苯基胍鹽按重量比1:1溶于乙腈水中，慢慢加入15％的氫氧化鈉溶液到pH值到9.5，冷到0℃過濾產(chǎn)品、水洗烘干制得苯基胍。
(6)本發(fā)明的含有強吸電子基團的苯胍及其鹽制法簡單收率高，產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的苯胍及其鹽的合成路線如下：
具體實施方案
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1：
四口瓶中加入11.8g(0.1mol)間氰基苯胺、單腈胺8.4g(0.2mol)和乙腈120g,開攪拌使其全部溶解，冷到0℃；慢慢滴加入三甲基氯硅烷12g,滴加完畢后移去冰泠浴室溫反應10小時，過濾、乙腈洗、烘干制得間氰基苯胍鹽18.6g。HPLC純度98.5％，收率94.4％。
實施例2：
四口瓶中加入17.2g(0.1mol)間胺基苯磺酰胺、單腈胺12.6g(0.3mol)和乙腈120g,開攪拌使其全部溶解，冷到0℃；慢慢滴加入三丁基氯化錫18g,滴加完畢后移去冰泠浴室溫反應16小時，過濾、乙腈洗、烘干制得間苯磺酰胺基苯胍鹽24.1g。HPLC純度98％，收率96％。
實施例3：
四口瓶中加入13.8g(0.1mol)間硝基苯胺、單腈胺8.4g(0.2mol)和乙腈120g,開攪拌使其全部溶解，冷到0℃；慢慢滴加入三丁基氯化錫18g,滴加完畢后移去冰泠浴室溫反應12小時，過濾、乙腈洗、烘干制得間硝基苯胍鹽20.75g。HPLC純度97.8％，收率95.6％。
實施例4：
四口瓶中加入17.2g(0.1mol)間胺基苯磺酰胺、單腈胺12.6g(0.3mol)和乙腈120g,開攪拌使其全部溶解，冷到0℃；慢慢滴加入三丁基氯化錫12g,,滴加完畢后移去冰泠浴室溫反應12小時，過濾、乙腈洗、烘干制得間苯磺酰胺基苯胍鹽25.1g。
在500ml燒杯中加入間苯磺酰胺基苯胍鹽25.1g溶于1：1的250g乙腈水中，慢慢滴加入
15％的氫氧化鈉溶液，邊滴邊攪拌直到pH值為9.5，冷到0℃靜置4小時，過濾、水洗、烘干制得間苯磺酰胺基苯胍19.2g。HPLC純度98.5％，收率92.3％。