本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工，更具體地講，對酰胺結構的兩個位點進行協(xié)同反應，生成半縮醛和內酰胺結構，即甲磺酸溴隱亭的關鍵片段。應用于該藥物的生產制備過程。
背景技術：
隨著老齡化社會的來臨，老年疾病呈現(xiàn)不斷增長的態(tài)勢，而帕金森疾病的治療和用藥在統(tǒng)計中增長尤為突出。甲磺酸溴隱亭對于治療帕金森疾病有獨特的優(yōu)勢，但是由于該藥物結構復雜，生產工藝繁瑣，成本高昂，目前僅有諾華的進口藥物在國內市場。因此對該藥物進行深入研究具有很好的市場和社會價值。此外，甲磺酸溴隱亭還有其他適應癥，諸如內分泌系統(tǒng)疾?。好谌樗匾蕾囆栽陆浿芷谖蓙y和不育癥高泌乳素瘤，肢端肥大癥，抑制生理性泌乳，良性乳腺疾病：乳腺疾病相關性乳腺疼痛。神經系統(tǒng)疾?。河糜诟髌谧园l(fā)性和腦炎后所致帕金森病的單獨治療，或與其他抗帕金森病藥物聯(lián)合使用。
甲磺酸溴隱亭的結構分兩個片段，其中一個吲哚片段A是從生物法獲得的麥角堿化合物，另一個內酰胺片段B則是合成實現(xiàn)。
調研文獻，內酰胺片段B的合成，典型有兩條實施路線，其一(Org.Biomol.Chem.，2009：3156)為N-保護基-脯氨酸甲酯與亮氨酸甲酯經酰胺化，脫保護，加熱環(huán)合三步得到化合物IV；其二(Bioorg&Med.，Chem.2012：2002)為N-保護基-亮氨酸甲酯與脯氨酸甲酯經酰胺化，脫保護，加熱環(huán)合三步得到IV，兩個路線收率相當，所用原料均為相似的氨基酸衍生物，成本也接近。接下來文獻(Helv.Chem.Acta.，2005：1344)報道均是從IV開始，與制備獲得的手性酸I，經酰氯縮合，水解，降解三步得到甲磺酸溴隱亭的關鍵片段化合物V，如下所示。但該過程所需要的手性酸I是通過拆分劑右氨基物(CAS：2964-48-9)成鹽拆分而來，而右氨基物的價格較左氨基物(CAS：716-61-0)貴30％以上，使得手性酸I 的生產成本高企。對于甲磺酸溴隱亭的工業(yè)化不利。
技術實現(xiàn)要素：
比較研究方案，發(fā)現(xiàn)對IV的酰胺化困難，使得目前路線均將I制成酰氯后與IV進行酰胺化。其原因在于IV的胺本身是個酰胺的胺，其堿性弱，再次酰胺化的收率不高。值得注意的是化合物IV中參加反應的酰胺鍵的?；髞砼c醇反應為半縮醛，其自身酰胺的胺變?yōu)橹侔種，其成酰胺的活性更高，可以與酯在加熱的情況下生成酰胺。因此我們考慮脫除III的氧上保護基(G1)后，氧縮合、酯的酰胺化兩個化學過程以協(xié)同方式實現(xiàn)，如下所示。
而氨基酸衍生物III的制備，參考文獻同樣的方法，從丙二酸二乙酯的衍生物開始經過拆分、霍夫曼降解制得，并且所得到III的構型所需要的拆分劑是相對便宜的左氨基物(CAS：716-61-0)，這樣使得制備III的成本相對于I來得便宜。
本發(fā)明的目的旨在提出了新的合成甲磺酸溴隱亭關鍵中間體的合成路線，本方法提出的路線，收率較之前文獻方法提高約30-40％，同時使用了更易獲得的手性化合物做為原料，本路線實施后的生產成本降低50％以上，具有顯著的市場和社會價值。
具體實施方式
本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。
本說明書中公開的任一特征，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換。
實施例1：
步驟1：S-2-芐氧基-2-異丙基丙二酸單乙酯的制備(拆分)：
2-芐氧基-2-異丙基丙二酸單乙酯(15g，53.4mmol)溶于乙醇(45ml)，加入左氨基物(10.1g，53.4mmol)的乙醇(45ml)溶液。室溫攪拌30分鐘，靜止，置冰箱中(約3℃)保溫過夜。次日過濾，所得固體以少許乙醇淋洗。抽干。
將所得固體(9.3g)分散溶于熱水(75ml)中，以稀鹽酸(3N)，調節(jié)溶液PH至2-3。于室溫保持2小時，過濾，水淋洗，石油醚淋洗，抽干。轉移至托盤，烘干，得到S-2-芐氧基-2-異丙基丙二酸單乙酯6.2g備用。
步驟2：R-2-芐氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯的制備(霍夫曼降解)：
將S-2-芐氧基-2-異丙基丙二酸單乙酯(5g，17.8mmol)，溶于DMF(20ml)，室溫下，分批加入醋酸碘苯(PhI(OAc)2，6.3g)，畢，加熱至50℃反應2小時，TLC檢測反應結束，降溫至室溫，加入Boc2O(4.1g，6ml的乙酸乙酯溶液)，繼續(xù)室溫攪拌3小時，TLC檢測反應結束。在上述溶液中緩慢加入冰水100ml，攪拌過夜，析出固體。過濾，所得固體以乙酸乙酯(40ml)溶解，分水，硫酸鈉干燥3小時。濃縮，得到R-2-芐氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(4.83g，收率77％)
步驟3：甲磺酸溴隱亭關鍵中間體V的制備
R-2-芐氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(1g，2.8mmol)，溶于乙酸乙酯(10ml)，依次加入內酰胺片段IV(0.6g，2.8mmol)，三乙胺(0.5ml)，研細的3A分子篩(0.2g)，Pd/C(10％， 0.1g)，密閉，置換通入氫氣，控溫在25-35℃，反應10小時。過濾除去Pd/C，少許乙酸乙酯淋洗，所得乙酸乙酯溶液，依次用氯化銨飽和溶液(2*5ml)，水(1*5ml)，飽和食鹽水(1*5ml)洗。硫酸鈉干燥，濃縮，石油醚打漿固化，過濾，所得固體，以乙酸乙酯結晶得到V(0.83g，收率70％)。
1HNMR(CDCl3，300M)：8.1ppm(s，1H)，4.6ppm(m，1H)，4.3ppm(m，1H)，3.3ppm(m，2H)，3.1(m，1H)，1.7-2.1ppm(m，7H)，1.3ppm(s，9H)，1.0-1.2ppm(dd，dd，12H)
HRMS：425.2533(C21H35N3O6)
實施例2：
步驟1和步驟2，見實施例1.
步驟3：甲磺酸溴隱亭關鍵中間體V的制備
R-2-芐氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(1g，2.8mmol)，溶于四氫呋喃(12ml)，依次加入內酰胺片段IV(0.6g，2.8mmol)，吡啶(0.5ml)，研細的4A分子篩(0.2g)，Pd/C(10％，0.1g)，密閉，置換通入氫氣，控溫在25-35℃，反應10小時。過濾除去Pd/C，少許四氫呋喃淋洗，所得四氫呋喃溶液，并加入乙酸乙酯10ml，依次用氯化銨飽和溶液(2*5ml)，水(1*5ml)，飽和食鹽水(1*5ml)洗。硫酸鈉干燥，濃縮，石油醚打漿固化，過濾，所得固體，以乙醇-H2O結晶得到V(0.74g，收率62.4％)。
實施例3：
步驟1：S-2-四氫吡喃基-2-異丙基丙二酸單乙酯的制備(拆分)：
2-四氫吡喃基-2-異丙基丙二酸單乙酯(15g，54.7mmol)溶于乙醇(50ml)，加入左氨基物(10.4g，53.4mmol)的異丙醇(50ml)溶液。室溫攪拌30分鐘，靜止，置冰箱中(約3℃)保溫過夜。次日過濾，所得固體以少許異丙醇淋洗。抽干。
將所得固體(10.2g)分散溶于熱水(100ml)中，以稀鹽酸(3N)，冰水冷卻，調節(jié)溶液PH至3-4。于冰水冷卻保溫2小時，過濾，水淋洗，石油醚淋洗，抽干。轉移至托盤，烘干，得到S-2-四氫吡喃基-2-異丙基丙二酸單乙酯6.7g備用。
步驟2：R-2-四氫吡喃基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯的制備(霍夫曼降解)：
將S-2-四氫吡喃基-2-異丙基丙二酸單乙酯(6g，21.8mmol)，溶于NMP(20ml)，室溫下，分批加入醋酸碘苯(PhI(OAc)2，7.7g)，畢，加熱至40℃反應3小時，TLC檢測反應結束，降溫至室溫，加入Boc2O(5.1g，7ml的乙酸乙酯溶液)，繼續(xù)室溫攪拌3小時，TLC檢測反應 結束。在上述溶液中緩慢加入冰水130ml，攪拌過夜，析出固體。過濾，所得固體以乙酸乙酯(50ml)溶解，分水，硫酸鈉干燥3小時。濃縮，得到R-2-四氫吡喃基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(5.07g，收率70％)。
步驟3：甲磺酸溴隱亭關鍵中間體V的制備
R-2-四氫吡喃基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(1.5g，4.3mmol)，溶于乙醇(20ml)，冰浴冷卻，小心滴入三氟化硼乙醚溶液(2ml)，自然升至室溫攪拌3小時，TLC檢測反應結束。旋去溶劑，以四氫呋喃(15ml)，溶解，依次加入內酰胺片段IV(0.92g，4.3mmol)，吡啶(0.7ml)，研細的4A分子篩(0.3g)，加熱80℃回流反應4小時。TLC檢測反應結束，以約10毫升乙酸乙酯稀釋反應液，然后依次用氯化銨飽和溶液(2*10ml)，水(1*10ml)，飽和食鹽水(1*10ml)洗。硫酸鈉干燥，濃縮，石油醚打漿固化，過濾，所得固體，以乙酸乙酯-石油醚體系結晶得V(1.38g，收率76％)。