本發(fā)明屬于有機(jī)合成及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮的合成方法。
背景技術(shù)：
：4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，可以廣泛用于藥物分子的設(shè)計(jì)中。目前文獻(xiàn)報(bào)道的其合成方法如下：以上合成方法的第一步需要用到酶催化劑LipaseB，酶催化劑雖然是一種高效的生物催化劑，但是其對(duì)反應(yīng)條件的要求也很苛刻，高溫、過(guò)酸、過(guò)堿、重金屬離子等都會(huì)使其變性失活，并且由于酶是蛋白質(zhì)，成本高昂，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；第二步反應(yīng)需要通過(guò)硼烷(borane)對(duì)酯基進(jìn)行還原，該反應(yīng)在后處理時(shí)需對(duì)硼烷進(jìn)行淬滅，處理不當(dāng)容易引起爆炸，并且硼烷的毒性很大，因此也無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，為了克服上述合成路線存在的反應(yīng)條件苛刻、原料成本高、后處理復(fù)雜、操作過(guò)程危險(xiǎn)性大、不具備工業(yè)化生產(chǎn)的可行性等技術(shù)問(wèn)題，需要研發(fā)設(shè)計(jì)一條新的合成路線。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明為解決公知技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題而提供一種反應(yīng)條件易于控制、原料廉價(jià)易得、操作和后處理過(guò)程簡(jiǎn)單、具備工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮的合成方法。本發(fā)明為解決公知技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題所采取的技術(shù)方案是：一種4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，該合成方法是按以下步驟進(jìn)行的：第一步，3-氧雜環(huán)丁酮與乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦在溶劑中混合攪拌反應(yīng)得到中間產(chǎn)物2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸乙酯，其化學(xué)反應(yīng)式為：第二步，中間產(chǎn)物2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸乙酯依次通過(guò)鈀碳?xì)浠€原和堿性條件下水解，同時(shí)完成還原和氧雜環(huán)的重排，得到4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮，其化學(xué)反應(yīng)式為：本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：本發(fā)明對(duì)4-羥甲基-二氫-呋喃-2(3H)-酮的合成路線進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，本發(fā)明所述工藝中所有反應(yīng)在室溫下就可發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單易控；反應(yīng)溫和，避免了使用昂貴和危險(xiǎn)的試劑，工藝簡(jiǎn)單，收率較高，可放大規(guī)模生產(chǎn)，易于工業(yè)化操作。優(yōu)選地：所述第一步反應(yīng)中乙氧甲?；鶃喖谆交⑴c3-氧雜環(huán)丁酮的摩爾比為1：(1.0～2)，更優(yōu)選為1：(1.1～1.2)。優(yōu)選地：所述第一步反應(yīng)選用的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為15-35℃，反應(yīng)時(shí)間為3-12小時(shí)。優(yōu)選地：所述第二步反應(yīng)中鈀碳催化劑的用量為反應(yīng)底物質(zhì)量百分比的8％-30％；選用的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)壓力為40-50psi,反應(yīng)溫度為25-45℃，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。優(yōu)選地：所述第二步反應(yīng)水解選用的堿性試劑為氫氧化鈉或氫氧化鋰。附圖說(shuō)明圖1是化合物4的1HNMR譜圖；圖2是化合物3的1HNMR譜圖。具體實(shí)施方式為能進(jìn)一步了解本發(fā)明的
發(fā)明內(nèi)容、特點(diǎn)及功效，茲例舉以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如下：實(shí)施例1：小試實(shí)驗(yàn)第一步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：化合物分子量投料量相對(duì)摩爾量當(dāng)量數(shù)1724.2g0.059mol1eq234820.5g0.059mol1eqDCM-500mL--操作步驟：將化合物1(4.2g，0.059mol)，DCM(二氯甲烷)200mL依次加入到21L的三口瓶中，控制溫度在10℃以下，將化合物2(20.5g，0.059mol)和300mLDCM(二氯甲烷)混合液滴入上述體系中，升至室溫，攪拌3小時(shí)。TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.1)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.8)生成。后處理：將上述體系旋干,加入12.5mLMTBE(甲基叔丁基醚)重結(jié)晶，過(guò)濾，濾液再次旋干，再次重結(jié)晶，重復(fù)幾次，將濾液旋干(該產(chǎn)物易被旋走，溫度低于40℃進(jìn)行旋蒸)，得到8.8g黃色油狀化合物3，直接投到下一步?；衔?的1HNMR譜圖見(jiàn)圖2，H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.57(m,1H)，δ5.42(m,2H),δ5.23(m,2H),δ4.10(m,2H)，δ1.20(m,3H)。第二步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：操作步驟及后處理：將第一步反應(yīng)得到的化合物3(8.7g)，MeOH(87.5mL)，Pd/C(0.9g)依次加入到2L單口瓶中，H2置換3次，攪拌5小時(shí)，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.6)反應(yīng)完畢,有新點(diǎn)(Rf＝0.5)生成；將體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入H2O(40mL),LiOH(4.7g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.7)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.2)生成，將體系旋干至25mL,加入濃鹽酸(約8mL)調(diào)pH＝3-4,加入DCM(250ml)萃取，合并有機(jī)相，剩余水相旋干后加入DCM60mL，過(guò)濾，濾液與萃取的有機(jī)相合并，干燥，旋干，柱層析(PE:EA＝150:1-50:1)純化，得到化合物4(黃色油狀液體5g)?；衔?的1HNMR譜圖見(jiàn)圖1，H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.55(m,1H)，δ4.25(m,1H),δ3.65(m,2H),δ2.87(m,1H)，δ2.79(m,1H),δ2.45(m,1H)。實(shí)施例2：中試實(shí)驗(yàn)第一步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：操作步驟：將化合物1(38g，0.53mol)，DCM(二氯甲烷)1L依次加入到2L的三口瓶中，控制溫度在10℃以下，將化合物2(167g，0.48mol)和300mLDCM(二氯甲烷)混合液滴入上述體系中，升至室溫，攪拌10小時(shí)。TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.1)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.8)生成。后處理：將上述體系旋干,加入100mLMTBE(甲基叔丁基醚)重結(jié)晶，過(guò)濾，濾液再次旋干，再次重結(jié)晶，重復(fù)幾次，將濾液旋干(該產(chǎn)物易被旋走，溫度低于40℃進(jìn)行旋蒸)，得到70g黃色油狀中間產(chǎn)物3，直接投到下一步(H-NMR:16027-001-1,CDCl3,400MHz)。第二步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：化合物分子量投料量相對(duì)摩爾量當(dāng)量數(shù)314470gN/A1eqMeOH-700mL--Pd/C-14g-0.2w％H2O-300mL--LiOH4237.9g0.83mol2eq操作步驟及后處理：將第一步反應(yīng)得到的化合物3(70g)，MeOH(700mL)，Pd/C(14g)依次加入到2L單口瓶中，H2置換3次，攪拌過(guò)夜，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.6)反應(yīng)完畢，有新點(diǎn)(Rf＝0.5)生成。將體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入H2O(300mL),LiOH(37.9g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.7)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.2)生成，將體系旋干至200mL,加入濃鹽酸(約50mL)調(diào)pH＝3-4,加入DCM(500ml*4)萃取，合并有機(jī)相，剩余水相旋干后加入DCM500mL，過(guò)濾，濾液與萃取的有機(jī)相合并，干燥，旋干，柱層析(PE:EA＝150:1-50:1)純化，得到化合物4(黃色油狀液體38g)。本實(shí)施例中，最終產(chǎn)物的理論產(chǎn)量為55.7克，實(shí)際產(chǎn)量為38克，總收率68.2％，產(chǎn)率較高，適于放大規(guī)模生產(chǎn)。實(shí)施例3：放大實(shí)驗(yàn)第一步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：化合物分子量投料量相對(duì)摩爾量當(dāng)量數(shù)172237.6g3.3mol1.5eq2348765.6g2.2mol1eqDCM-1L--操作步驟：將化合物1(237.6g，3.3mol)，DCM(二氯甲烷)1L依次加入到2L的三口瓶中，控制溫度在10℃以下，將化合物2(765.6g，2.2mol)和300mLDCM(二氯甲烷)混合液滴入上述體系中，升至室溫，攪拌12小時(shí)。TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.1)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.8)生成。后處理：將上述體系旋干,加入500mLMTBE(甲基叔丁基醚)重結(jié)晶，過(guò)濾，濾液再次旋干，再次重結(jié)晶，重復(fù)幾次，將濾液旋干(該產(chǎn)物易被旋走，溫度低于40℃進(jìn)行旋蒸)，得到280g黃色油狀中間產(chǎn)物3，直接投到下一步。第二步：化學(xué)反應(yīng)式：投料比：化合物分子量投料量相對(duì)摩爾量當(dāng)量數(shù)3144350gN/A1eqMeOH-3500mL--Pd/C-350g-1.0w％H2O-1500mL--LiOH42189.5g4.2mol2eq操作步驟及后處理：將第一步反應(yīng)得到的化合物3(144g)，MeOH(3500mL)，Pd/C(350g)依次加入到2L單口瓶中，H2置換3次，攪拌過(guò)夜，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.6)反應(yīng)完畢，有新點(diǎn)(Rf＝0.5)生成。將體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入H2O(1500mL),LiOH(189.5g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC(PE:EA＝1:1)顯示原料(Rf＝0.7)反應(yīng)完畢,有產(chǎn)物(Rf＝0.2)生成，將體系旋干至1000mL,加入濃鹽酸(約250mL)調(diào)pH＝3-4,加入DCM(500ml*20)萃取，合并有機(jī)相，剩余水相旋干后加入DCM2500mL，過(guò)濾，濾液與萃取的有機(jī)相合并，干燥，旋干，柱層析(PE:EA＝150:1-50:1)純化，得到化合物4(黃色油狀液體190g)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3