本發(fā)明涉及一種合成手性反式茚胺醇的方法，屬于藥物中間體有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

茚胺醇包括順式和反式兩種非對映體結(jié)構(gòu)，每種非對映體又各自包括兩種對映異構(gòu)體，作為重要的醫(yī)藥原料中間體，可以用來作為叔丁基亞磺酰胺的手性配體（順式）或是用來合成毒蕈堿受體激動劑、支氣管擴張藥和降壓藥、鉀離子通道調(diào)節(jié)劑或多藥耐受性蛋白抑制劑等（反式）。目前的合成方法多集中在對于手性順式茚胺醇的合成上，手性反式茚胺醇的合成研究相對較少。已有的合成方法主要包括：從茚出發(fā)，先進(jìn)行環(huán)氧化，隨后氨水開環(huán)（或疊氮化鈉開環(huán)，隨后還原），最后經(jīng)過拆分得到手性的反式茚胺醇。

其中，環(huán)氧化步驟主要有兩大類：第一種，直接環(huán)氧化,都是以茚為起始原料：采用鐵催化劑，在新制備的四丁胺草酸鹽存在下環(huán)氧化，參考Catalysis Communications, 2011, 12, 761-765；采用Mn絡(luò)合物為催化劑，在二乙酰氧碘苯條件下環(huán)氧化,參考European Journal of Inorganic Chemistry, 2013, 2657-2664；或是采用市售的羰基咪唑，在水性溶劑中，溫和的酸性或堿性條件下，采用雙氧水為氧化劑環(huán)氧化，參考Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 2564-2573。第二種，采用茚為原料，先經(jīng)過NBS生成非對映異構(gòu)體反式羥基溴，然后堿性條件下分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到環(huán)氧化合物。以上方法都存在原料不易獲得，反應(yīng)條件復(fù)雜，步驟多，或是所用試劑價格較貴的缺點。

盡管最直接的方法就是采用反式茚胺醇消旋體進(jìn)行直接拆分后得到，但經(jīng)過嘗試，常見的拆分試劑酒石酸、DBTA、樟腦磺酸、扁桃酸與之1:1成鹽時等都不能有效地取得良好的對映選擇性，從而進(jìn)一步獲得對映醇的反式茚胺醇。其中效果最好的為DBTA成鹽拆分，可以達(dá)到35%收率和78%ee但不能夠通過重結(jié)晶再次提高Ee值(參考：Advanced Synthesis and Catalysis, 2005, 347, 255–265)，使得該方法不具備實用性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種合成手性反式茚胺醇的方法，以茚和芐胺為原料，采用鎢酸鈉/相轉(zhuǎn)移催化劑/雙氧水體系反應(yīng)生成反式芐基氨基醇，采用半當(dāng)量扁桃酸（簡稱MA）拆分，氫化后得到≥98%ee反式茚胺醇。

一種手性反式茚胺醇的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

第一步、將茚和芐胺混合后，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑和鎢酸鈉，升溫至50-80℃，滴加20-25%雙氧水，隨后升溫至80-100℃繼續(xù)反應(yīng)，得到反式芐基氨基醇；

第二步、將0.45-0.50當(dāng)量扁桃酸與溶劑混合，滴加入第一步得到的反式芐基氨基醇與溶劑中，進(jìn)行成鹽拆分，游離后得到≥98%ee反式芐基氨基醇；

第三步、將第二步得到的≥98%ee反式芐基氨基醇加入鈀碳和溶劑，升溫至60-80℃通氫氣加壓反應(yīng)得到≥98%ee反式茚胺醇。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，相轉(zhuǎn)移催化劑選自十二烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨或十六烷基二甲基芐基氯化銨。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，茚、芐胺、相轉(zhuǎn)移催化劑、鎢酸鈉和雙氧水摩爾比為1-1.1:1:0.01-0.02:0.01-0.02: 1-1.2。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，拆分溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第三步中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反應(yīng)壓力為0.6-0.8MPa；鈀碳選自5%或10%，加入量為原料重量的2-5%。

發(fā)明的有益效果

本發(fā)明所采用技術(shù)方案中，原料易得，連續(xù)性強，克服了文獻(xiàn)直接拆分法不能得到對映純化合物的不足，提供了一種獲得對映純反式茚胺醇的補充方案。

具體實施方案

實施例1

將茚(116g,1.0mol）和芐胺(104g,0.97mol)混合后，向體系內(nèi)再加入十四烷基二甲基芐基氯化銨（簡稱TDBAC,3.7g,0.01mol）和鎢酸鈉（2.9g,0.01mol），升溫至50℃，滴加25%雙氧水（1.1mol），滴加過程中控溫在50-55℃，滴加結(jié)束后，接著升溫至90-95℃攪拌反應(yīng)1小時。降溫至40℃，加入860mL乙酸乙酯兩次萃取后，棄去水層，有機層外標(biāo)折算含有產(chǎn)品190g，收率82%。

向上述有機層中，緩慢滴加(S)-MA（59.3g,0.39mol）溶解在220mL乙酸乙酯的溶液，滴加過程中逐漸有固體析出，滴加完畢，攪拌反應(yīng)2小時。過濾得到固體，加入二氯甲烷450mL，控溫不超過20℃，加入氫氧化鈉調(diào)pH=10-11。分液，水層采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾旋蒸后得到類白色固體34.5克，收率37%，98.2%ee。該固體加入250mL乙醇和5%鈀碳1.70g，通氫氣至0.8MPa，升溫至60-65℃反應(yīng)過夜，過濾掉鈀碳，溶劑蒸干后，正庚烷打漿后得到20.0克(1R,2R)-茚胺醇，收率93%，98.4%ee，HNMR符合。

實施例2

將茚(116g,1.0mol）和芐胺(104g,0.97mol)混合后，向體系內(nèi)再加入十四烷基二甲基芐基氯化銨（簡稱TDBAC,7.4g,0.02mol）和鎢酸鈉（5.8g,0.02mol），升溫至50℃，滴加25%雙氧水(1.1mol），滴加過程中控溫在50-55℃，滴加結(jié)束后，接著升溫至90-95℃攪拌反應(yīng)1小時。降溫至40℃，加入660mL乙酸異丙酯兩次萃取后，棄去水層，有機層外標(biāo)折算含有產(chǎn)品190g，收率82%。

向上述有機層中，緩慢滴加(S)-MA（59.3g,0.39mol）溶解在400mL乙酸異丙酯的溶液，滴加過程中逐漸有固體析出，滴加完畢，攪拌反應(yīng)2小時。過濾得到固體，加入二氯甲烷450mL，控溫不超過20℃，加入氫氧化鉀調(diào)pH=10-11。分液，水層采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾旋蒸后得到類白色固體32.7克，收率35%，98.7%ee。該固體加入450mL乙酸乙酯和10%鈀碳0.65g，通氫氣至0.6MPa，升溫至60-65℃反應(yīng)過夜，過濾掉鈀碳，溶劑蒸干后，正庚烷打漿后得到19.3克(1R,2R)-茚胺醇，收率95%，98.7%ee，HNMR符合。

實施例3

將茚(116g,1.0mol）和芐胺(102g,0.95mol)混合后，向體系內(nèi)再加入十二烷基二甲基芐基氯化銨（簡稱DDBAC,3.7g,0.01mol）和鎢酸鈉（2.9g,0.01mol），升溫至60℃，滴加20%雙氧水(1.0mol），滴加過程中控溫在60-65℃，滴加結(jié)束后，接著升溫至90-95℃攪拌反應(yīng)1小時。降溫至40℃，加入720mL乙酸乙酯兩次萃取后，棄去水層，有機層外標(biāo)折算含有產(chǎn)品175g，收率77%。

向上述有機層中，緩慢滴加(R)-MA（56.3g,0.37mol）溶解在220mL乙酸乙酯的溶液，滴加過程中逐漸有固體析出，滴加完畢，攪拌反應(yīng)2小時。過濾得到固體，加入二氯甲烷420mL，控溫不超過20℃，加入氫氧化鈉調(diào)pH=10-11。分液，水層采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾旋蒸后得到類白色固體33.6克，收率38%，98.0%ee。該固體加入250mL甲醇和5%鈀碳1.20g，通氫氣至0.8MPa，升溫至60-65℃反應(yīng)過夜，過濾掉鈀碳，溶劑蒸干后，正庚烷打漿后得到19.5克(1S,2S)-茚胺醇，收率93%，98.0%ee，HNMR符合。