本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體來(lái)說(shuō)涉及一種新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：Ripasudil是一種Rho激酶抑制劑,用于治療青光眼和高眼壓癥，其化學(xué)名為(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪，結(jié)構(gòu)式如下(I)所示。發(fā)明專利WO9920620公開(kāi)了(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽(鹽酸Ripasudil)無(wú)水結(jié)晶。發(fā)明專利CN101068806披露了該無(wú)水結(jié)晶處于25℃，92％相對(duì)濕度(RH)的條件下，水分含量最終增加至40％附近為止，該無(wú)水結(jié)晶在相對(duì)濕度超過(guò)50％的條件下保存，發(fā)生吸濕現(xiàn)象，無(wú)水結(jié)晶的結(jié)晶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體積也隨之發(fā)生變化。即，該無(wú)水結(jié)晶因吸濕現(xiàn)象而引起結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生變化。一般來(lái)說(shuō)，固體藥物分子具有多晶、共晶等多種晶體形態(tài)；同一藥物分子的不同晶型在晶體結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性和生物利用度等方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開(kāi)發(fā)性。因此，藥物晶型研究在藥品研發(fā)行業(yè)里具有極其重要的意義。本領(lǐng)域亟需尋找純度高、穩(wěn)定性能好的鹽酸Ripasudil藥物新晶型并開(kāi)發(fā)其制備工藝。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種晶型穩(wěn)定、不易吸濕的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽無(wú)水結(jié)晶。本發(fā)明的目的可以通過(guò)如下方法實(shí)現(xiàn)：一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結(jié)晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、24.062±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、35.63±0.2度處的衍射峰。進(jìn)一步地，一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結(jié)晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：5.319±0.2度、6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、13.698±0.2度、14.592±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、23.003±0.2度、24.062±0.2度、26.253±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、29.813±0.2度、30.285±0.2度、30.661±0.2度、31.258±0.2度、35.63±0.2度、36.271±0.2度處的衍射峰。在一種方案中，一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B具有說(shuō)明書(shū)附圖1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面間距(d)和相對(duì)強(qiáng)度(％)如下表：表1峰序號(hào)2θ,°d值強(qiáng)度相對(duì)強(qiáng)度15.31916.602549.712.126.49913.5891250.827.438.9509.8731091.223.9411.1537.9272337.851.3512.6606.9861059.623.2613.6986.459470.310.3714.5926.066423.29.3815.6985.6401100.624.1916.2075.4654559.5100.01017.3065.1201338.529.41118.5534.7791616.235.51221.0994.2071298.928.51321.6254.1063872.684.91423.0033.863701.815.41524.0623.6963369.973.91626.2533.392559.512.31726.6343.3443852.884.51829.2643.0491076.923.61929.8132.994682.615.02030.2852.949435.39.62130.6612.913612.613.42231.2582.859747.016.42335.6302.5181638.936.02436.2712.475437.29.6(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B的DSC熱分析圖中，在248.34℃處開(kāi)始熔解，255.76℃附近有一個(gè)尖銳的吸熱峰，熔點(diǎn)為248℃左右，所述的DSC升溫速率10℃/min，誤差為3℃。本發(fā)明還提供了一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B的制備方法，包含如下步驟：1)將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽溶解于水中；2)將步驟1)所得混合物降溫凍結(jié)；3)冷凍干燥得固體粉末。將本發(fā)明所得的晶型B處于25℃，92％相對(duì)濕度(RH)的條件下，水分含量最終增加至3％附近為止，該無(wú)水結(jié)晶在相對(duì)濕度超過(guò)50％的條件下保存，無(wú)顯著吸濕現(xiàn)象，本發(fā)明的B晶型在高濕環(huán)境下并未發(fā)生結(jié)晶狀態(tài)變化。本品在40℃、60℃、及80℃下保存兩周有良好的熱穩(wěn)定性，具有較好的儲(chǔ)存和加工穩(wěn)定性。對(duì)于同種化合物的同種晶型，其X射線衍射圖在整體上具有相似性，表征峰位置的d值誤差一般在±2％之內(nèi)，大部分誤差不會(huì)超過(guò)±2％，相對(duì)強(qiáng)度誤差可能較大，但變化趨勢(shì)一致。另外，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線缺失，此時(shí)，無(wú)需依賴高純?cè)嚇又杏^察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的結(jié)晶是特征性的。確定本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中的粉末X-射線衍射圖譜的衍射角2θ時(shí)，所得的值應(yīng)理解為在該值的±1.0度的范圍內(nèi)，較好是在該值的±0.2度的范圍內(nèi)，所述粉末X-射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。DSC熱分析圖中的熔點(diǎn)，所得的值應(yīng)理解為在該值的±3.0℃度的范圍內(nèi)，較好是在該值的±1℃的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物(例如：除水以外的其它結(jié)合溶劑)的其它固態(tài)分子形式。同一種藥物分子形成多種晶型的現(xiàn)象稱為藥物多晶型，藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的現(xiàn)象。術(shù)語(yǔ)“粉末X-射線衍射圖譜”(簡(jiǎn)稱XRD)是指實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的衍射圖或源自其的參數(shù)。通過(guò)峰位置及峰強(qiáng)度表征粉末X-射線衍射圖譜。XRD圖譜中“intensity，CPS”為“intensityintegrationcountspersecond”的簡(jiǎn)寫，代表衍射峰強(qiáng)度，所述粉末X-射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。附圖說(shuō)明圖1所示為本發(fā)明(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽B晶型的粉末X-射線衍射圖?？v軸表示峰強(qiáng)度，橫軸表示衍射角(2θ)。圖2所示為本發(fā)明(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽B晶型的DSC熱分析圖?？v軸表示mW/mg，橫軸表示溫度℃。本發(fā)明提供了本發(fā)明(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽的新晶型B及其制備方法。本發(fā)明所得的新晶型穩(wěn)定性良好，且晶型不易發(fā)生變化，具有較好的吸濕穩(wěn)定性，能夠滿足生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存的藥用要求，因而本發(fā)明的結(jié)晶可以較好地作為醫(yī)藥活性成分使用，更好地滿足了廣大患者的臨床需求。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽粗品的制備100mL單口瓶中將1.60g中間體溶解于乙酸乙酯，加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液16mL，攪拌8h。析晶，抽濾，濾餅用15mL乙酸乙酯打漿洗滌。濾餅35℃真空干燥過(guò)夜得鹽酸鹽白色固體1.29g。收率86％。HPLC純度99.5％。實(shí)施例2(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B的制備將1.00g(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽粗品與水5mL混合溶凊，冷凍干燥得到(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽。本發(fā)明實(shí)施例中提供的結(jié)晶物經(jīng)K.F水分測(cè)定，范圍在1.10％以內(nèi)，屬于無(wú)水結(jié)晶。實(shí)施例3穩(wěn)定性研究將實(shí)施例2制備得到的晶型B固體粉末取樣每份0.200g放置于密閉玻璃瓶中，分別在恒溫干燥箱中不同溫度下保存，熱穩(wěn)定數(shù)據(jù)如下：表2結(jié)果顯示本品在40℃、60℃、及80℃下保存兩周有良好的熱穩(wěn)定性。實(shí)施例4晶型B穩(wěn)定性研究分別向稱量瓶中加入300mg在實(shí)施例2中得到的本發(fā)明的B晶型和參照發(fā)明專利CN101068806方法制備的無(wú)水結(jié)晶，以開(kāi)封狀態(tài)下放置在保持25℃，92％相對(duì)濕度(RH)的條件下的容器內(nèi)。然后，經(jīng)時(shí)稱量量瓶，得出重量增加，并對(duì)放置兩周后的樣品進(jìn)行XRD測(cè)試，檢測(cè)器晶型變化情況。隨著時(shí)間推移，參照CN101068806方法制備的無(wú)水結(jié)晶的水分含量在0～42％變化，意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的晶型B的水分含量變化在0～3％，顯示了較好的吸濕穩(wěn)定性，另外XRD顯示本申請(qǐng)的B晶型在高濕條件下放置后XRD圖譜的主要2θ角及衍射峰強(qiáng)度均未發(fā)生顯著變化，晶型種類及熔點(diǎn)未發(fā)生明顯變化，結(jié)晶狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生變化，不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，顯示了良好的晶型穩(wěn)定性。此外，對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明CN101068806方法制備的無(wú)水結(jié)晶在相對(duì)濕度超過(guò)50％的條件下保存，發(fā)生吸濕現(xiàn)象，無(wú)水結(jié)晶的結(jié)晶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體積也隨之發(fā)生變化。即，該無(wú)水結(jié)晶因吸濕現(xiàn)象而引起結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生變化。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3