本申請是申請日為2010年12月3日，申請?zhí)枮?01080062822.2，名稱為“多環(huán)化合物及其使用方法”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。本申請主張于2009年12月4日提交的美國臨時(shí)申請61/266,880的優(yōu)先權(quán)，其全文在此引入作為參考。

II.技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了用于治療各種神經(jīng)障礙(包括，但不限于，精神病和精神分裂癥)的多環(huán)化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法。

III.

背景技術(shù)：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥不同程度地影響著廣大人群。一般而言，這類病癥的主要特征包括認(rèn)知或記憶的明顯損傷，其表示了相對原先的功能水平的明顯惡化。

精神分裂癥是一種來源不明的精神病理障礙，其通常在較早的成年階段首次顯現(xiàn)，其特征有，例如，精神病癥狀、階段前進(jìn)和發(fā)展和/或社會行為和專業(yè)能力上的退化。特征性的精神病癥狀是思想內(nèi)容的病癥(例如，重復(fù)的、片段化的、不連貫的、不真實(shí)的或妄想的內(nèi)容，或者受虐的幻想)和智力病癥(例如，關(guān)聯(lián)能力、想象力的喪失，不連貫至無法理解)，以及感覺力(例如，幻覺)、情緒(例如，表面或不充分的情緒)、自體知覺、意向、沖動和/或人際關(guān)系的病癥，以及精神運(yùn)動病癥(例如，緊張癥)。還有其它的癥狀與該病癥相關(guān)。例如，參見Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4^th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV^TM)。

精神分裂癥被分類為多個(gè)小類。偏執(zhí)型(paranoid type)的特征在于妄想和幻覺且不存在思維障礙、分裂的行為以及情感冷淡。紊亂型(disorganized type)，也被稱為“青春型精神分裂癥”，在該類型中同時(shí)存在思維障礙和情感貧乏。僵直型(cataconic type)，其表現(xiàn)在于突出的精神運(yùn)動失調(diào)，其癥狀包括緊張性木僵和蠟樣屈曲。未分化型(undifferentiated type)，其中存在精神病癥狀，但未達(dá)到偏執(zhí)型、紊亂型或僵直型的標(biāo)準(zhǔn)。精神分裂癥的癥狀通常體現(xiàn)為三個(gè)大類，即，陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。陽性癥狀是表現(xiàn)了“過量”正常體驗(yàn)的癥狀，例如，幻覺和妄想。陰性癥狀是那些患者缺失了正常體驗(yàn)的癥狀，例如，快感缺乏和社會相互作用的缺乏。認(rèn)知癥狀與精神分裂癥的認(rèn)知損傷有關(guān)，例如，缺乏持續(xù)的注意力和決策力不足。目前的抗精神病藥物可成功治療陽性癥狀，但對于陰性和認(rèn)知癥狀則遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠理想。

認(rèn)識損傷包括認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域的衰退，例如，工作記憶、注意力和警覺性、語言學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理和解決問題(例如，執(zhí)行功能、處理速度和/或社會認(rèn)知)。具體而言，認(rèn)知損傷可顯示為注意力缺陷、思維紊亂、思維遲緩、理解困難、集中差、問題解決能力的損傷、記憶力差、思維表達(dá)困難和/或思維、感覺和行為結(jié)合困難或者無關(guān)思維難以消退。

精神激動是一種眾所周知的行為失常，其具有多種癥狀，包括敵意、極度興奮、沖動控制力差、緊張和/或不合作。精神激動在年長人群中較為常見，且常常與癡呆相伴，例如由Alzheimer病、Parkinson病和Huntington病引起以及由影響血管的疾病(例如中風(fēng)或由腦部多次中風(fēng)引起的多發(fā)梗塞性癡呆)引起的癡呆。65歲及以上的人群中約5％受到癡呆的影響，而80歲及以上的人群中高達(dá)20％；在這些患者中，接近一半顯示了行為障礙，例如精神激動、精神錯(cuò)亂和猛烈爆發(fā)。激動行為也可在認(rèn)知完整的老年人中顯現(xiàn)，以及在患有除了癡呆的精神病的患者中顯現(xiàn)。

癡呆的特征在于多種認(rèn)知損傷，包括明顯的記憶缺陷，其可單獨(dú)存在，或者可以是各種疾病(包括，但不限于，Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病和多發(fā)性硬化癥)的潛在特征。

因此，對于各種神經(jīng)障礙(包括，但不限于，精神病和精神分裂癥)的有效治療存在著巨大的需求。

IV.發(fā)明綜述

本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z¹、Z²、Z³、m和n在本文別處定義。該化合物可用于治療各種病癥，例如精神障礙，包括，但不限于，精神病和精神分裂癥。

本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明提供的化合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的組合物和劑型。本發(fā)明提供的組合物或劑型還可包括一種或多種附加活性劑。

本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明提供的化合物和組合物治療、預(yù)防和/或控制各種神經(jīng)障礙(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)障礙)的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療或控制本文提供的神經(jīng)障礙的一種或多種癥狀的方法。該種神經(jīng)障礙包括，但不限于，精神分裂癥、精神分裂癥譜群疾病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時(shí)精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物(例如，可卡因、酒精、苯丙胺)誘發(fā)精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯(cuò)亂、Parkinson精神病、刺激性精神病、Tourette綜合癥、器官或NOS精神病、癲癇發(fā)作、精神激動、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、行為錯(cuò)亂、神經(jīng)變性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、運(yùn)動障礙、Huntington病、癡呆、情感障礙、焦慮癥、情感性精神病s(例如，抑郁癥，例如，嚴(yán)重抑郁性障礙和情緒不良；雙相性精神障礙，例如，雙相抑郁癥；躁狂癥；季節(jié)性情感性精神??；以及注意力缺陷障礙(ADD)和注意力不足過動癥(ADHD))、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、眩暈、癲癇、疼痛(例如、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性疼痛易感狀態(tài)和炎性疼痛)、纖維肌痛、偏頭痛、認(rèn)知損傷、運(yùn)動障礙、下肢不寧綜合癥(RLS)、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發(fā)作、白天睡眠過多、時(shí)差反應(yīng)、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質(zhì)(例如，尼古丁、可卡因)濫用依賴性、成癮、進(jìn)食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自閉癥、亨廷頓舞蹈病以及經(jīng)前焦慮。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制精神病或精神分裂癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療或控制本文提供的神經(jīng)障礙的一種或多種癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制對象(例如，哺乳動物，如，人、嚙齒動物(如小鼠和大鼠)、貓、狗、非人靈長動物等)的精神病或精神分裂癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括將本發(fā)明提供的化合物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種受體相接觸。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括將細(xì)胞與本發(fā)明提供的化合物接觸。在示范性的實(shí)施方式中，該細(xì)胞是腦細(xì)胞，例如，神經(jīng)元細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

V.發(fā)明詳述

除非另行指明，此處所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的一般理解具有相同的含義。在特定的實(shí)施方式中，縮寫如J.Org.Chem.2007，72，23A中所定義。此處引用的所有出版物和專利在此全文引入作為參考。

A.定義

除非上下文另行知名，在本說明書和權(quán)利要求書中的不定冠詞“一個(gè)”和“一種”以及定冠詞“該”包括復(fù)數(shù)和單數(shù)形式。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“烷基”指線性或帶支鏈的飽和單價(jià)烴基，其中該烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在特定的實(shí)施方式中，烷基是具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至12(C_1-12)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)個(gè)碳原子的線性飽和單價(jià)烴基，或者具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至12(C_3-12)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)個(gè)碳原子的帶支鏈飽和單價(jià)烴基。此處所用的線性C_1-6和帶支鏈C_3-6烷基基團(tuán)也稱為“低級烷基”。烷基基團(tuán)的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構(gòu)形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構(gòu)形式)、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分異構(gòu)形式)以及己基(包括所有同分異構(gòu)形式)。例如，C_1-6烷基指具有1至6個(gè)碳原子的線性飽和單價(jià)烴基或者具有3至6個(gè)碳原子的帶支鏈飽和單價(jià)烴基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基是本文別處描述的任選地取代的烷基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“烯基”指線性或帶支鏈的單價(jià)烴基，其具有一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方式中具有一至五個(gè))碳碳雙鍵。烯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，術(shù)語“烯基”還可包括具有“順式”和“反式”構(gòu)型的基團(tuán)，或者替代性地，“E”和“Z”構(gòu)型的基團(tuán)。除非另行指明，此處所用的術(shù)語“烯基”同時(shí)包括了線性和帶支鏈的烯基。例如，C_2-6烷基指具有2至6個(gè)碳原子的線性不飽和單價(jià)烴基或者具有3至6個(gè)碳原子的帶支鏈不飽和單價(jià)烴基。在特定的實(shí)施方式中，烯基是具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至12(C2_-12)、2至10(C2_-10)或2至6(C_1-6)個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基，或者具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至12(C_3-12)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)個(gè)碳原子的帶支鏈單價(jià)烴基。烯基基團(tuán)的范例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。在特定實(shí)施方式中，該烯基是本文別處描述的任選地取代的烯基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“炔基”指線性或帶支鏈的單價(jià)烴基，其具有一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方式中具有一至五個(gè))碳碳三鍵。炔基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。在特定的實(shí)施方式中，炔基是具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至12(C_2-12)、2至10(C_2-10)或2至6(C_1-6)個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基，或者具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至12(C_3-12)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)個(gè)碳原子的帶支鏈單價(jià)烴基。炔基基團(tuán)的范例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。例如，C_2-6炔基指具有2至6個(gè)碳原子的線性不飽和單價(jià)烴基或者具有3至6個(gè)碳原子的帶支鏈不飽和單價(jià)烴基。在特定實(shí)施方式中，該炔基是本文別處描述的任選地取代的炔基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)狀完全或部分飽和的橋連和/或非橋連的烴基或環(huán)系統(tǒng)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在特定的實(shí)施方式中，該環(huán)烷基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至12(C_3-12)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)個(gè)碳原子。環(huán)烷基基團(tuán)的范例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基和金剛烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該環(huán)烷基是本文別處描述的任選地取代的環(huán)烷基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“雜烷基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或者環(huán)狀的烴基，或其組合，其由所示數(shù)量的碳原子和選自O(shè)、N、Si和S的一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方式中為一至三個(gè))雜原子組成，且其中氮和硫原子任選地被氧化，該氮雜原子可任選地被季銨化。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜原子O、N和S可被放在雜烷基基團(tuán)的任意內(nèi)部位置。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜原子Si可被放在雜烷基基團(tuán)的任意位置(例如，內(nèi)部或末端位置)，包括烷基基團(tuán)與分子的剩余部分連接的位置。范例包括，但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。最多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的，例如，-CH₂-NH-O-CH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。在特定的實(shí)施方式中，該雜烷基是本文別處描述的任選地取代的雜烷基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“烷氧基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或者環(huán)狀的烴基，或其組合，其由所示數(shù)量的碳原子和一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方式中為一至三個(gè))O原子組成。烷氧基的范例包括，但不限于-O-CH₃、-O-CF₃、-O-CH₂-CH₃、-O-CH₂-CH₂-CH₃、-O-CH-(CH₃)₂和-O-CH₂-CH₂-O-CH₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷氧基是本文別處描述的任選地取代的烷氧基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“氨基烷基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或者環(huán)狀的烴基，或其組合，其由所示數(shù)量的碳原予以及一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方式中為一至三個(gè))N原子組成。氨基烷基的范例包括，但不限于，-NH-CH₃、-N(CH₃)₂、-NH-CH₂-CH₃、-N(CH₃)-CH₂-CH₃、-NH-CH-(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-NH-CH₃和-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂。在一個(gè)實(shí)施方式中，該氨基烷基是本文別處描述的任選地取代的氨基烷基。在部分實(shí)施方式中，該氨基烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“芳基”指任選地取代的單環(huán)和/或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)芳香族烴環(huán)。在特定的實(shí)施方式中，芳基具有6至20個(gè)、6至15個(gè)或者6至10個(gè)環(huán)原子。芳基基團(tuán)包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊環(huán)基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。在特定的實(shí)施方式中，芳基也指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)的碳環(huán)，其中一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)，而其它的環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或者芳香族的，例如，二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(萘滿基)。在特定的實(shí)施方式中，芳基指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)，且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和的或部分不飽和的，其包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的選自O(shè)、S和N的雜原子。在特定的實(shí)施方式中，該芳基被本文別處所屬的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”指被芳基取代的單價(jià)烷基基團(tuán)。芳烷基的范例包括，但不限于，芐基。在特定的實(shí)施方式中，烷基和芳基兩者均可被本文別處所述的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指被環(huán)烷基取代的單價(jià)烷基基團(tuán)。在特定的實(shí)施方式中，烷基和環(huán)烷基兩者均可被本文別處所述的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“雜芳基”指包含至少一個(gè)芳香族環(huán)的任選地取代的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香族環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜芳基基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可具有一個(gè)或兩個(gè)O原子、一個(gè)或兩個(gè)S原子和/或一至四個(gè)N原子，條件是每個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)小于或等于四個(gè)，且每個(gè)環(huán)至少具有一個(gè)碳原子。在特定的實(shí)施方式中，雜芳基具有5至20個(gè)、5至15個(gè)或者5至10個(gè)環(huán)原子。在特定的實(shí)施方式中，雜芳基指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)狀環(huán)，其中一個(gè)環(huán)是具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的芳香族環(huán)，且其他的環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或者芳香族的環(huán)，且可以是碳環(huán)或包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子。單環(huán)雜芳基的范例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二環(huán)雜芳基基團(tuán)的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環(huán)雜芳基基團(tuán)的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、聯(lián)苯并呋喃基、白啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫噸基。在特定的實(shí)施方式中，該雜芳基被本文別處所述的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”指包含至少一個(gè)非芳香族環(huán)的任選地取代的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)，其中該非芳香族環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子，且剩余的環(huán)原子是碳原子。在特定的實(shí)施方式中，該雜環(huán)基或雜環(huán)烷基基團(tuán)具有3-20個(gè)、3-15個(gè)、3-10個(gè)、3-8個(gè)、4-7個(gè)或5-6個(gè)環(huán)原子。在特定的實(shí)施方式中，該雜環(huán)基或雜環(huán)烷基為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其可包括稠合或橋連環(huán)系統(tǒng)，其中該氮或硫原子可被任選地氧化，氮原子可被任選地季銨化，環(huán)碳原子可任選地被氧取代，且一些環(huán)可以是部分或完全飽和的或是芳香族的。該雜環(huán)烷基或雜環(huán)基可在任意雜原子或碳原子處連接至主結(jié)構(gòu)，從而得到穩(wěn)定化合物。范例包括，但不限于，氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚滿基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異吲哚滿基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基和1，3，5-三噻烷基。在特定的實(shí)施方式中，當(dāng)該雜環(huán)基或雜環(huán)烷基環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)O時(shí)，該雜環(huán)基或雜環(huán)烷基可被稱為“環(huán)烷氧基”。在特定的實(shí)施方式中，該雜環(huán)基或雜環(huán)烷基可被本文別處所述的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”指氟、氯、溴和/或碘。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“氫”包括質(zhì)子(¹H)、氘(²H)、氚(³H)和/或其混合物。在此處所述的化合物中，一個(gè)或多個(gè)被氫占據(jù)的位置可被氘和/或氚富集。該種同位素富集類似物可通過由商業(yè)來源獲得的合適的同位素標(biāo)記起始原料制備得到或者由已知的文獻(xiàn)步驟制備得到。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“任選地取代的”意在表示一個(gè)基團(tuán)(例如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基)可被例如一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代：(a)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基Q¹取代；和(b)鹵素、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各個(gè)R^a、R^b、R^c和R^d獨(dú)立地是(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基Q¹取代；或(iii)R^b和R^c與它們相連的N原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基Q¹取代。除非另行指明，此處使用的所有可被取代的基團(tuán)都是“任選地取代的”。

在一個(gè)實(shí)施方案中，各個(gè)Q¹獨(dú)立地選自由以下組成的基團(tuán)：(a)氰基、鹵素和硝基；和(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^h、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各個(gè)R^e、R^f、R^g和R^h獨(dú)立地是(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(iii)R^f和R^g與它們相連的N原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指由藥學(xué)可接受的無毒性酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的鹽。適用的無毒性酸包括無機(jī)和有機(jī)酸，例如，但不限于，醋酸、褐藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及對甲苯磺酸。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“溶劑化物”指進(jìn)一步包括通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的此處提供的化合物或其鹽。當(dāng)該溶劑為水時(shí)，該溶劑化物是水合物。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”包含了所有的對映異構(gòu)/非對應(yīng)異構(gòu)/立體異構(gòu)純和對映異構(gòu)/非對應(yīng)異構(gòu)/立體異構(gòu)富集的本發(fā)明化合物。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“立體異構(gòu)純”指一種包含某化合物的一種立體異構(gòu)體而基本沒有該化合物的另一立體異構(gòu)體的組合物。例如，一種具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物將基本沒有該化合物的相對的對映異構(gòu)體。一種具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物將基本不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含質(zhì)量含量大于約80％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和質(zhì)量含量少于約20％的該化合物另一立體異構(gòu)體、質(zhì)量含量大于約90％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和質(zhì)量含量少于約10％的該化合物另一立體異構(gòu)體、質(zhì)量含量大于約95％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和質(zhì)量含量少于約5％的該化合物另一立體異構(gòu)體、質(zhì)量含量大于約97％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和質(zhì)量含量少于約3％的該化合物另一立體異構(gòu)體或者質(zhì)量含量大于約99％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和質(zhì)量含量少于約1％的該化合物另一立體異構(gòu)體。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“立體異構(gòu)富集”指包含了質(zhì)量含量大于約55％、質(zhì)量含量大于約60％、質(zhì)量含量大于約70％或質(zhì)量含量大于約80％的某化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“對映異構(gòu)純”指一種具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物。類似地，術(shù)語“立體異構(gòu)富集”指一種具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)富集組合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，除非另行指明，此處所用的“光學(xué)活性”和“對映異構(gòu)活性”指一個(gè)分子組合，其具有不少于約50％、不少于約70％、不少于約80％、不少于約90％、不少于約91％、不少于約92％、不少于約93％、不少于約94％、不少于約95％、不少于約96％、不少于約97％、不少于約98％、不少于約99％、不少于約99.5％或不少于約99.8％的對映體過量或非對映體過量。在特定的實(shí)施方式中，該化合物包含了占外消旋物總重約95％或更多的所需對映體或非對映體和約5％或更少的次優(yōu)選對映體或非對映體。

在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴R和S被用于表示該分子相對于其手性中心的絕對構(gòu)型。(+)和(-)被用于表示該化合物的光學(xué)旋轉(zhuǎn)，即，經(jīng)該光學(xué)活性化合物旋轉(zhuǎn)的偏振光的平面的方向。前綴(-)表示該化合物是左旋的，即，該化合物將偏振光的平面向左或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)。前綴(+)表示該化合物是右旋的，即，該化合物將偏振光的平面向右或順時(shí)針旋轉(zhuǎn)。然而，光學(xué)旋轉(zhuǎn)的符號(+)和(-)與分子的絕對構(gòu)型R和S無關(guān)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“約”或“大約”表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確定的一個(gè)具體值的可接受的誤差，該誤差部分取決于該值是如何被測定或確定的。在特定的實(shí)施方式中，術(shù)語“約”或“大約”表示在1、2、3或4標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi)。在特定的實(shí)施方式中，術(shù)語“約”或“大約”表示在給定值或范圍的50％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％之內(nèi)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”、“藥學(xué)可接受的賦形劑”、“生理可接受的載體”或“生理可接受的賦形劑”指藥學(xué)可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或膠囊化材料。在一個(gè)實(shí)施方式中，每種成分都是“藥學(xué)可接受的”，即表示其與藥物制劑中的其它成分相容，并適于與人和動物的組織或器官接觸而沒有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)、免疫原性或者其它問題或并發(fā)癥，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition，Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th Edition，Rowe等人，Eds.，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives，3rd Edition，Ash and Ash Eds.，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，2nd Edition，Gibson Ed.，CRC Press LLC：Boca Raton，F(xiàn)L，2009。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”指單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑組合被施用至對象以治療、預(yù)防或緩和病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物。此處所用的“活性成分”和“活性物質(zhì)”可以是此處所述化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“藥物”和“治療劑”指被施用至以治療、預(yù)防、控制或緩和病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“治療”指根除或改善疾病或病癥，或者與該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在一個(gè)實(shí)施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知該種癥狀與待治療的疾病或病癥相關(guān)。在特定的實(shí)施方式中，該術(shù)語指通過向患有該疾病或病癥的對象施用一種或多種預(yù)防性或治療性藥劑而使疾病或病癥的擴(kuò)散或惡化最小化。在部分實(shí)施方式中，該術(shù)語指在特定疾病的癥狀發(fā)作后，聯(lián)合或不聯(lián)合其它附加活性劑施用本發(fā)明的化合物。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“預(yù)防”指預(yù)防疾病或病癥，或與該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。在一個(gè)實(shí)施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知該種癥狀與待預(yù)防的疾病或病癥相關(guān)。在特定的實(shí)施方式中，該術(shù)語指針對具有罹患此處所述的疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)的患者，在癥狀發(fā)作前聯(lián)合或不聯(lián)合其它附加活性劑施用此處提供的化合物。該術(shù)語包括了特定疾病的癥狀的抑制和減少。在特定的實(shí)施方式中，具有一種疾病的家族史的患者被特別作為候選者。此外，具有復(fù)發(fā)癥狀史的患者也是潛在的預(yù)防候選者。就此而言，術(shù)語“預(yù)防”可與術(shù)語“預(yù)防性處理”互換使用。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“控制”指預(yù)防或減緩疾病或病癥，或與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化。在一個(gè)實(shí)施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知該種癥狀與待控制的疾病或病癥相關(guān)。對象由預(yù)防性和/或治療性藥劑獲得的有益效果通常不會導(dǎo)致該疾病或障礙的治愈。就此而言，術(shù)語“控制”包括為了試圖防止或減少特定疾病的復(fù)發(fā)而對已患有該疾病的患者進(jìn)行治療。

除非另行指明，此處所用的化合物的“治療有效量”指在疾病或紊亂的治療或控制中足以提供治療性效果、或者足以延緩或最小化與該疾病或紊亂相關(guān)的一種或多種癥狀的化合物的數(shù)量?；衔锏闹委熡行Я恐竼斡没蚵?lián)合其它療法使用時(shí)可在疾病或紊亂的治療或控制中提供治療性效果的治療性藥劑的數(shù)量。術(shù)語“治療有效量”可包括改善總體療法、減少或避免疾病或紊亂的癥狀或起因、或者增強(qiáng)另一治療性藥劑的治療效力的數(shù)量。

除非另行指明，此處所用的化合物的“預(yù)防有效量”指足以預(yù)防疾病或紊亂，或者預(yù)防其復(fù)發(fā)的數(shù)量?；衔锏念A(yù)防有效量指單用或聯(lián)合其它療法使用時(shí)可在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性效果的預(yù)防性藥劑的數(shù)量。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包括改善總體預(yù)防方法或增強(qiáng)另一預(yù)防性藥劑的預(yù)防效果的數(shù)量。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“對象”在此定義為包括動物，如哺乳動物，包括但不限于，靈長動物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在特定的實(shí)施方式中，該對象為人。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“神經(jīng)障礙”指哺乳動物中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的病癥。術(shù)語“神經(jīng)障礙”包括，但不限于，神經(jīng)變性疾病(例如，Alzheimer病、Parkinson病和肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化)、神經(jīng)精神疾病(例如，精神分裂癥和焦慮，例如一般性焦慮癥)以及情感性精神病(例如，抑郁癥、雙相性精神障礙、躁狂性精神障礙和注意力缺陷障礙)。示范性的神經(jīng)障礙包括，但不限于，MLS(小腦共濟(jì)失調(diào))、Huntington病、Down綜合癥、多發(fā)梗塞性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、鈍性損傷(例如，脊髓損傷和頭部損傷)、病毒感染誘導(dǎo)的神經(jīng)變性疾病、(例如，AIDS、腦病)、癲癇、良性健忘癥、閉合性頭部損傷、睡眠障礙、嚴(yán)重抑郁性障礙、情緒不良、季節(jié)性情感性精神病、癡呆、運(yùn)動障礙、精神病、酗酒、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙等?！吧窠?jīng)障礙”還包括與該障礙相關(guān)的任意病癥。例如，治療神經(jīng)變性病癥的方法包括治療與神經(jīng)變性病癥相關(guān)的記憶喪失和/或認(rèn)知受損的方法。示范性的方法還包括治療或預(yù)防神經(jīng)變性病癥的神經(jīng)元功能特征喪失的方法。“神經(jīng)障礙”還包括至少部分牽涉單胺(例如，去甲腎上腺素)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的任何疾病或病癥(例如，心血管疾病)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“精神病”、“精神分裂癥”、“強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)”、“物質(zhì)濫用”、“焦慮癥”、“進(jìn)食障礙”、“偏頭痛”以及本文別處所述的CNS或神經(jīng)障礙具有被本領(lǐng)域接受的含義。參見，例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4^th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV^TM)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“癲癇發(fā)作”指一種神經(jīng)障礙，其可與“驚厥”交換使用，盡管癲癇發(fā)作存在多種類型，部分類型具有不同于驚厥的細(xì)微或輕度的癥狀。在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語“癲癇發(fā)作”意在包括“驚厥”。在部分實(shí)施方式中，癲癇發(fā)作可由腦中的失調(diào)和突然的電活性所引起。在部分實(shí)施方式中，驚厥是一種快速和不受控的抖動，在該過程中肌肉重復(fù)收縮和放松。除非另行指明，此處所用的術(shù)語“驚厥”和“癲癇發(fā)作”具有Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4^th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV^TM)中所示含義。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“情感性精神病”包括抑郁癥、注意力缺陷障礙、注意力不集中過動癥、雙相性精神障礙和躁狂癥等。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“抑郁癥”包括了所有形式的抑郁癥，包括，但不限于，嚴(yán)重的抑郁性障礙(MDD)、單相抑郁性障礙、情緒不良、季節(jié)性情感性精神病(SAD)和雙相抑郁癥?！皣?yán)重的抑郁性障礙”此處可與“單相抑郁癥”、“單相抑郁性障礙”和“嚴(yán)重抑郁癥”互換使用。“抑郁癥”還可包括通常伴隨抑郁癥的任意病癥，例如所有形式的疲勞(例如，慢性疲勞綜合癥)和認(rèn)知缺陷。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“雙相性精神障礙”和“躁狂癥”具有Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4^th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV^TM)中所示含義。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“注意力缺陷障礙”(ADD)”、“注意力不集中過動癥(ADDH)”和“注意力不足過動癥”具有Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4^th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV^TM)中所示含義。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“疼痛”指一種不愉快的感官和情緒體驗(yàn)。除非另行指明，本文使用的術(shù)語″疼痛″指所有類別的疼痛，包括在刺激或神經(jīng)應(yīng)答中描述的疼痛，例如身體疼痛(對有害刺激物的正常神經(jīng)應(yīng)答)和神經(jīng)性疼痛(對于受損或變化的感覺途徑的異常應(yīng)答，通常沒有明顯的有害輸入)；按時(shí)間分類的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；根據(jù)嚴(yán)重性分類的疼痛，例如輕度、中度或重度；以及作為疾病狀態(tài)或綜合癥的癥狀或結(jié)果的疼痛，例如，炎癥性疼痛、癌癥疼痛、AIDS疼痛、關(guān)節(jié)病、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、心臟缺血和糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛(參見，例如Harrison′s Principles of Internal Medicine，pp.93-98(Wilson等人，eds.，12th ed.1991)；Williams等人，J.of Med.Chem.A1：1481-1485(1999)，在此全文引入作為參考)?！疤弁础边€意在包括混合的病原學(xué)疼痛、雙重機(jī)制疼痛、異常性疼痛、灼痛、中樞疼痛、感覺過敏、痛覺過敏、觸物感痛和痛覺增敏。在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語“疼痛”包括由神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙導(dǎo)致的疼痛：具有神經(jīng)性疼痛的臨床特征和可能的常見病理生理學(xué)機(jī)制，但并非由神經(jīng)系統(tǒng)任意部分的可識別的病損所引發(fā)的器官疼痛狀態(tài)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“身體疼痛”指對于損傷或疾病等有害刺激物(例如外傷、灼傷、感染、炎癥或與癌癥等疾病過程)的正常神經(jīng)應(yīng)答，且同時(shí)包括皮膚性疼痛(例如，皮膚、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛)和內(nèi)臟疼痛(例如，器官疼痛)。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“神經(jīng)性疼痛”指由神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病癥的不同組合。該術(shù)語還指由外周和/或中樞感知途徑的損傷或功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙導(dǎo)致的疼痛，其中該疼痛通常在沒有明顯有害輸入的情況下出現(xiàn)或存在。這包括了與外周神經(jīng)病和中樞神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。外周神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的常見類型包括糖尿病性神經(jīng)病變(也叫糖尿病性外周神經(jīng)性疼痛或者DN、DPN或DPNP)、后皰疹的神經(jīng)痛(PHN)和三叉神經(jīng)痛(TGN)。中樞神經(jīng)性疼痛，包括對大腦或脊髓的損害，可以在中風(fēng)、脊髓損傷后出現(xiàn)，也作為多發(fā)性硬化癥的后果，它們也被包括在該術(shù)語中。意在包括在神經(jīng)性疼痛的定義之內(nèi)的其它類型的疼痛包括，但不限于，神經(jīng)性癌癥疼痛導(dǎo)致的疼痛、HIV/AIDS誘導(dǎo)的疼痛、幻肢痛和復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥。除非另行指明，該術(shù)語還包括神經(jīng)性疼痛的常見臨床特征，包括但不限于，感覺喪失、痛覺異常(非有害刺激物造成的疼痛)、痛覺增敏和痛覺過敏(知覺延后、累加以及知覺作用之后的疼痛)。疼痛通常是傷害性和神經(jīng)性類型(例如，機(jī)械性脊柱疼痛和神經(jīng)根病或脊髓病)的綜合。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“急性疼痛”指對于有害化學(xué)品、通常與侵入過程相伴的熱或機(jī)械刺激、外傷和疾病的正常的可預(yù)測的生理應(yīng)答。這種疼痛通常時(shí)間有限，并可被視作對于威脅和/或產(chǎn)生組織損傷的刺激的合適應(yīng)答。該術(shù)語還指以短期或突然發(fā)作為特征的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“慢性疼痛”包括在各類病癥(例如，外傷、惡性和慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中發(fā)生的疼痛。慢性疼痛可持續(xù)超過約六個(gè)月。此外，慢性疼痛的強(qiáng)度可與有害刺激物或經(jīng)歷的過程的強(qiáng)度不成正比。該術(shù)語還指與慢性病癥相關(guān)的病痛，或者持續(xù)超過了經(jīng)歷的病癥的解決或者損傷治愈的疼痛，且該種病痛通常超過了對于所經(jīng)歷過程預(yù)計(jì)的強(qiáng)度。它可反復(fù)發(fā)作。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“炎性疼痛”指響應(yīng)組織損傷或由炎癥性過程導(dǎo)致的疼痛。炎性疼痛是適應(yīng)性的，它可引發(fā)促進(jìn)治愈的生理應(yīng)答。然而，炎癥還可影響神經(jīng)功能。炎性介質(zhì)，包括由COX2酶誘導(dǎo)的PGE₂、緩激肽和其它物質(zhì)結(jié)合至疼痛傳遞神經(jīng)元的受體并改變其功能，提高其應(yīng)激性并從而提高疼痛感。許多慢性疼痛具有炎性成分。該術(shù)語還指作為炎癥或免疫系統(tǒng)紊亂的癥狀或結(jié)果產(chǎn)生的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“內(nèi)臟疼痛”指位于內(nèi)臟的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“混合病原學(xué)疼痛”指同時(shí)包含炎癥性和神經(jīng)性成分的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“雙重機(jī)制疼痛”指由外周和中樞敏化作用兩者所放大和維持的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“灼痛”指在外傷性神經(jīng)損傷后的持續(xù)灼燒、異常性疼痛和痛覺過敏綜合癥，其通常與血管收縮和催汗功能障礙和隨后的營養(yǎng)變化相伴。除非另行指明，此處所用的術(shù)語“中樞疼痛”指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙引發(fā)的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“感覺過敏”指對刺激的敏感性增加，特殊感覺除外。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“痛覺過敏”指一種疼痛癥狀，其特征在于對于刺激(特別是反復(fù)刺激)的異常疼痛反應(yīng)以及更高的閾值。它隨著異常性疼痛、感覺過敏、痛覺增敏或觸物感痛發(fā)生。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“觸物感痛”指一種自發(fā)或引發(fā)的不愉快的異常感覺。在特定的實(shí)施方式中，觸物感痛包括痛覺增敏和異常性疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“痛覺增敏”指對于通常導(dǎo)致疼痛的刺激更強(qiáng)的反應(yīng)。它反映了對于閾上刺激的更強(qiáng)的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“異常性疼痛”指由通常不導(dǎo)致疼痛的刺激引起的疼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“糖尿病外周神經(jīng)疼痛”(DPNP)(也稱為糖尿病神經(jīng)病變、DN或糖尿病外周神經(jīng)病)，指由糖尿病伴隨的神經(jīng)病引起的慢性疼痛。DPNP的典型表現(xiàn)是在足部的疼痛或刺痛，它不僅被描述為“灼痛”或“劇痛”，也可作為嚴(yán)重的酸痛型疼痛。較少的情況下，患者將該疼痛描述為瘙癢、扯痛或類似于牙痛。這種疼痛可伴隨異常性疼痛和痛覺增敏，且沒有麻木等癥狀。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“皰疹后神經(jīng)痛”也稱為“帶狀皰疹神經(jīng)痛”(PHN)，指影響神經(jīng)纖維和皮膚的疼痛癥狀。不希望受到特定理論的限制，這是一種帶狀皰疹的并發(fā)癥，是水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的第二次發(fā)作，其最初引起水痘。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“神經(jīng)性癌癥疼痛”指由癌癥導(dǎo)致的外周神經(jīng)性疼痛，它可由腫瘤對神經(jīng)的浸潤或壓迫所直接引起，或者由癌癥治療如放射性治療或化學(xué)療法(化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病)所間接引起。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“HIV/AIDS外周神經(jīng)病變”或“HIV/AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變”指HIV/AIDS引起的外周神經(jīng)病變，例如急性或慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)病變(分別為AIDP和CIDP)，以及作為用來治療HIV/AIDS的藥物的副作用而產(chǎn)生的外周神經(jīng)病變。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“幻肢痛”指似乎來自截?cái)嗟闹w曾經(jīng)所在之處的疼痛?；弥匆部梢园l(fā)生在癱瘓后(例如脊髓損傷后)的肢體中?！盎弥础蓖ǔ１举|(zhì)上是慢性的。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“三叉神經(jīng)痛”(TN)指引起分布了神經(jīng)分支的面部區(qū)域(唇部、眼部、鼻部、頭皮、前額、上顎和下顎)的強(qiáng)烈、刺痛、類似電擊的疼痛的第五腦神經(jīng)(三叉神經(jīng))的紊亂。這也被稱為“自殺疾病”。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥”(CRPS)之前稱為“反射交感性營養(yǎng)不良”(RSD)，其指一種慢性疼痛病癥，該病癥的關(guān)鍵癥狀在于與損傷的嚴(yán)重性不成比例的連續(xù)、強(qiáng)烈疼痛，這種疼痛隨時(shí)間推移會越來差而非越來越好。該術(shù)語包括1型CRPS(包括由非外周神經(jīng)的組織損傷引起的癥狀)和2型CRPS(由嚴(yán)重神經(jīng)損傷引起的綜合癥)，有時(shí)也稱為灼痛。

除非另行指明，此處所用的術(shù)語“纖維肌痛”指一種慢性病癥，其特征在于彌散性或特異性肌肉、關(guān)節(jié)或骨疼痛，伴隨疲勞和各種其它癥狀。纖維肌痛之前曾有多種名稱，例如纖維組織炎、慢性肌肉疼痛綜合癥、精神性風(fēng)濕病和張力性肌痛。

B.化合物

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中

X和Y之一是O，另一個(gè)是CH₂；或X和Y兩者都是CH₂；

Z¹、Z²和Z³之一是S；且(i)Z¹、Z²和Z³中的兩個(gè)是C；或(ii)Z¹、Z²和Z³之一是C且Z¹、Z²和Z³之一是N；

R¹和R²各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁸，其中R⁸是SO₂烷基或SO₂芳基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基或雜芳基；

R³和R⁴各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；或(iv)R³和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基，且R⁴是(i)或(ii)；或(v)R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹和/或R²以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑基或噻唑基)；

R⁵是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹⁰，其中R¹⁰是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁵和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基；

R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是(i)氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹¹，其中R¹¹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基、環(huán)烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其前提是當(dāng)Z¹、Z²和Z³之一是N時(shí)，R⁷不存在；

m為0、1或2；

n為0、1或2；且

p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了本文別處所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中：

X和Y之一是O，另一個(gè)是CH₂；或X和Y兩者都是CH₂；

Z¹、Z²和Z³中的兩個(gè)是C，且Z¹、Z²和Z³中的一個(gè)是S；

R¹和R²各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁸，其中R⁸是SO₂烷基或SO₂芳基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基或雜芳基；

R³和R⁴各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；或(iv)R³和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基，且R⁴是(i)或(ii)；或(v)R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹和/或R²以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑基或噻唑基)；

R⁵是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹⁰，其中R¹⁰是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁵和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基；

R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是(i)氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹¹，其中R¹¹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基、環(huán)烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；

m為0、1或2；

n為0、1或2；且

p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，X為O而Y為CH₂。在一個(gè)實(shí)施方式中，X為CH₂而Y為O。在一個(gè)實(shí)施方式中，X和Y均為CH₂。

在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z²是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹和Z²是C，且Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹和Z³是C，且Z²是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z²和Z³是C，且Z¹是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是N，Z²是C，且Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是C，Z²是N，且Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是N，Z²是S，且Z³是C。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是C，Z²是S，且Z³是N。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是S，Z²是N，且Z³是C。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是S，Z²是C，且Z³是N。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)Z¹、Z²和Z³之一是N，R⁷不存在且R⁶構(gòu)成碳環(huán)原子。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是-(CH₂)_p-SO₂烷基，其中該烷基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為-(CH₂)_p-SO₂烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是-(CH₂)_p-SO₂芳基，其中該芳基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹為-(CH₂)_p-SO₂芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是被-SO₂烷基或-SO₂芳基任選地取代的C₁-C₄烷基，該-SO₂烷基和-SO₂芳基各自被進(jìn)一步任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹是被-SO₂烷基或-SO₂芳基任選地取代的C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是-(CH₂)_p-SO₂烷基，其中該烷基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為-(CH₂)_p-SO₂烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是-(CH₂)_p-SO₂芳基，其中該芳基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²為-(CH₂)_p-SO₂芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是被-SO₂烷基或-SO₂芳基任選地取代的C₁-C₄烷基，該-SO₂烷基和-SO₂芳基各自被進(jìn)一步任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R²是被-SO₂烷基或-SO₂芳基任選地取代的C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成雜芳基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；或(iv)R³和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基，且R⁴是(i)或(ii)；或(v)R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑基)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-CF₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-CN。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-硝基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是-(CH₂)_p-氨基，其中該氨基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是-(CH₂)_p-羥基，其中該羥基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基，其中該環(huán)烷氧基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³為-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基，上述取代基各自被進(jìn)一步任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-CF₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-CN。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-硝基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是-(CH₂)_p-氨基，其中該氨基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是-(CH₂)_p-羥基，其中該羥基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基，其中該環(huán)烷氧基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴為-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基，上述取代基各自被進(jìn)一步任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁴是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成雜環(huán)基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基，R⁴是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R¹與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基，R⁴是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵且與R¹和它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當(dāng)R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵且與R¹和它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基，該實(shí)施方式還可描述為：R³和R⁴之一不存在，R³和R⁴另一個(gè)與R¹以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑)，其被R²取代(例如，在環(huán)氮原子上的取代基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵且與R¹和它們連接的原子一起形成雜芳基。雜芳基的范例包括，但不限于，咪唑基、吡咯基、苯并咪唑基或吲唑基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²也聯(lián)合在一起雙鍵并與R³和R⁴以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，噻唑)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當(dāng)R¹和R²也聯(lián)合在一起雙鍵并與R³和R⁴以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基時(shí)，該實(shí)施方式也可被描述為：R³和R⁴之一不存在且R¹和R²之一不存在，R³和R⁴另一個(gè)與R¹和R²的另一個(gè)以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，噻唑)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²也聯(lián)合在一起雙鍵并與R³和R⁴以及它們連接的原子一起形成雜芳基。雜芳基的范例包括，但不限于，噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯并噁唑基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³和R⁴聯(lián)合與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基(例如，咪唑或噻唑)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-CF₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-CN。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-硝基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是-(CH₂)_p-氨基，其中該氨基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是-(CH₂)_p-羥基，其中該羥基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基，其中該環(huán)烷氧基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基，上述取代基各自被進(jìn)一步任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是被CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基任選地取代的C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵和R¹與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是鹵素。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-CF₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-CN。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-硝基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是-(CH₂)_p-氨基，其中該氨基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是-(CH₂)_p-羥基，其中該羥基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基，其中該環(huán)烷氧基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是-(CH₂)_p-雜芳基，其中該雜芳基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是-(CH₂)_p-雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶為-(CH₂)_p-雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是鹵素。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是任選地取代的烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為烯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為炔基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為環(huán)烷基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是任選地取代的芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-CF₃。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-CN。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-硝基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是-(CH₂)_p-氨基，其中該氨基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是-(CH₂)_p-羥基，其中該羥基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基，其中該環(huán)烷氧基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-環(huán)烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是-(CH₂)_p-雜芳基，其中該雜芳基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷是-(CH₂)_p-雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁷為-(CH₂)_p-雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成部分飽和的任選地取代的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成部分飽和的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，p是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，p是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，p是2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中至少一個(gè)不是氫(例如，當(dāng)R⁷不存在時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁶中至少一個(gè)不是氫(例如，當(dāng)R⁷不存在時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)R⁵不是氫時(shí)，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷中至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)R⁵不是氫時(shí)，R¹、R²、R³、R⁴和R⁶中至少一個(gè)不是氫(例如，當(dāng)R⁷不存在時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵不是羥基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵不是取代的羥基(例如，烷氧基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵不是烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵不是甲基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²不是任選地取代的?；?。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷不是任選地取代的酰胺。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹¹不是任選地取代的酰胺。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷不是任選地取代的?；?。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹¹不是任選地取代的酰基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)X和Y是CH₂時(shí)，R³和R⁴未聯(lián)合在一起并與R¹或R²以及它們連接的原子一起形成環(huán)(例如，咪唑或咪唑啉)。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)X和Y是CH₂時(shí)，R³和R⁴未聯(lián)合在一起并與R¹和R²以及它們連接的原子一起形成環(huán)(例如，噻唑)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)X和Y是CH₂時(shí)，R¹(或R²)和R⁵未聯(lián)合在一起并與它們連接的原子一起形成環(huán)(例如，吡咯烷或吖丁啶)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷任意一個(gè)是烷基或環(huán)烷基時(shí)，該烷基或環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選地取代(例如，氟)。

X、Y、Z¹、Z²、Z³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m、n和p的任意組合包含在本披露內(nèi)并在此特別提供。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式(IIa)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0或1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1或2。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0且n是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0或1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為氫。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫、C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))或C₃-C₆環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是C₁-C₄烷基，其中該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫被氘取代(例如，CD₃)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴是氫或C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴是氫。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)，C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基、丙基或CF₃)、芳基(例如，苯基)、雜芳基(例如，吡啶基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基)、烷氧基(例如，OMe)或氨基烷基(例如，NMe₂)，其每一個(gè)被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C₁-C₄烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基或氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，C₁-C₄烷基被一個(gè)或多個(gè)氟任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、氟、氯、甲基、CF₃、乙基、丙基、異丙基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲氧基或二甲基氨基。

具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基。范例包括，但不限于，吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、咪唑基、哌嗪基以及N-甲基-哌嗪基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R³與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基環(huán)(例如，吡咯烷，包括，例如，未取代的吡咯烷和N-甲基-吡咯烷)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴與它們連接的原子一起形成環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)或雜環(huán)基(例如，四氫呋喃基)環(huán)，其每一個(gè)被任選地取代。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基(例如，苯基)或環(huán)烷基(例如，5-、6-或7-元)環(huán)，其每一個(gè)被任選地取代(例如，被一個(gè)或多個(gè)鹵素或苯基取代)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基。范例包括，但不限于，苯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基。范例包括，但不限于，吡咯烷基和哌啶基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，哌啶基)且R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基(例如，苯基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成雜環(huán)基且R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0且R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹和/或R²以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子。范例包括，但不限于，咪唑基、吡唑基或噻唑基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是1。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是2。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為C₁-C₄烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為甲基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(IIb)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(IIc)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為OH。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為氫。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，哌啶基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，本文提供了式(IIIa)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，本文提供了式(IIIb)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本文提供了式(IIIc)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(IVa)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0或1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1或2。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0且n是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0或1。在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵為氫。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫、C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))或C₃-C₆環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是C₁-C₄烷基，其中該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫被氘取代(例如，CD₃)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴是氫或C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或異丙基))。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴是氫。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)、C₁-C₄烷基(例如，甲基、乙基、丙基或CF₃)、芳基(例如，苯基)、雜芳基(例如，吡啶基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基)、烷氧基(例如，Ome)或氨基烷基(例如，NMe₂)，其每一個(gè)被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C₁-C₄烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基或氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，C₁-C₄烷基被一個(gè)或多個(gè)氟任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、氟、氯、甲基、CF₃、乙基、丙基、異丙基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲氧基或二甲基氨基。

具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是1。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)被任選地取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，吡咯烷基或哌啶基)。范例包括，但不限于，吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、咪唑基、哌嗪基和N-甲基-哌嗪基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R³與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基環(huán)(例如，吡咯烷，包括，例如，未取代的吡咯烷和N-甲基-吡咯烷)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基。范例包括，但不限于，吡咯烷基和哌啶基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基(例如，苯基)或環(huán)烷基(例如，5-、6-或7-元)環(huán)，其每一個(gè)被任選地取代(例如，被一個(gè)或多個(gè)鹵素或苯基取代)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基。范例包括，但不限于，苯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，吡咯烷基)且R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基(例如，苯基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0且R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹和/或R²以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，該雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子。范例包括，但不限于，咪唑基、吡唑基或噻唑基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(IVb)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(IVc)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n如本文別處定義。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，哌啶基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成芳基(例如，苯基)或環(huán)烷基(例如，5-、6-或7-元)環(huán)，其每一個(gè)被任選地取代(例如，被一個(gè)或多個(gè)鹵素或苯基取代)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基。范例包括，但不限于，苯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了式(V)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Z¹、Z³、m和n如本文別處定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是N且Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是S且Z³是N。在一個(gè)實(shí)施方式中，X和Y是CH₂。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0且n是1。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³、R⁴和R⁵是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)、任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)或任選地取代的氨基(例如，氨基烷基，如甲基氨基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

在一個(gè)實(shí)施方式中，本文提供了式(VI)的化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中

Z¹、Z²和Z³中的兩個(gè)是C，且Z¹、Z²和Z³中的一個(gè)是S；

R¹和R²各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁸，其中R⁸是SO₂烷基或SO₂芳基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R¹和R²與它們連接的氮原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基或雜芳基；

R³和R⁴各自獨(dú)立地是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R⁹，其中R⁹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R³和R⁴與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；或(iv)R³和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基，且R⁴是(i)或(ii)；或(v)R³和R⁴聯(lián)合在一起形成雙鍵并與R¹和/或R²以及它們連接的原子一起形成任選地取代的雜芳基；

R⁵是(i)氫、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹⁰，其中R¹⁰是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基或環(huán)烷氧基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁵和R¹與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基；

R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是(i)氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，其每一個(gè)被任選地取代；或(ii)-(CH₂)_p-R¹¹，其中R¹¹是CF₃、CN、硝基、氨基、羥基、環(huán)烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)被任選地取代；或(iii)R⁶和R⁷與它們連接的原子一起形成任選地取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；且

m是0、1或2；

p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2。

在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Z¹、Z²、Z³和m在本文別處定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹和Z²是C，且Z³是S。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z¹是S，且Z²和Z³是C。在一個(gè)實(shí)施方式中，m是0。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R²各自獨(dú)立地是氫或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R³和R⁴是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁵是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹和R⁵與它們連接的原子一起形成任選地取代的雜環(huán)基(例如，吡咯烷基)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R⁶和R⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)或任選地取代的C₁-C₄烷基(例如，甲基或乙基)。具體的范例包括，但不限于，如下化合物：

應(yīng)當(dāng)指出如果在所示結(jié)構(gòu)和對該結(jié)構(gòu)所給的化學(xué)名稱之間存在差異，則應(yīng)當(dāng)側(cè)重所示的結(jié)構(gòu)。此外，如果一種結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)未通過如粗線或虛線等線條指出，則該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分應(yīng)解釋為包含了其所有的立體異構(gòu)體或其混合物。當(dāng)此處提供的化合物包含烯基或亞烯基基團(tuán)時(shí)，該化合物可作為幾何順式反式(或Z/E)異構(gòu)體的一種或混合物存在。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體不能相互轉(zhuǎn)化時(shí)，該化合物可作為單種互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體混合物存在。這個(gè)在包含了例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的化合物中采用質(zhì)子互變異構(gòu)的形式；或者在包含，例如，芳香族部分的化合物中采用所謂的價(jià)鍵互變異構(gòu)。此外，一種化合物可以存在一種以上的異構(gòu)類型。

此處提供的化合物可以是對映體純或非對映體純(例如單獨(dú)的對映體或單獨(dú)的非對映體)或是立體異構(gòu)體混合物(例如對映體和/或非對映體的混合物，例如，兩種對映體的外消旋體或?qū)τ丑w富集混合物；或兩種或多種非對映體的混合物)。在部分實(shí)施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到對于體內(nèi)進(jìn)行差向異構(gòu)化的化合物，該化合物的(R)型的施用等同于(S)型化合物的施用，反之亦然。制備/分離單獨(dú)對映體或非對映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體合成、從手性起始原料不對稱合成或者從對映異構(gòu)混合物拆分(例如，通過手性層析拆分)、重結(jié)晶、分解、形成非對映異構(gòu)鹽或者在分離后衍生為非對映異構(gòu)加合物。

當(dāng)此處提供的化合物包含酸或堿部分時(shí)，它還可作為藥學(xué)可接受的鹽提供(例如，參見Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use，”Stahl and Wermuth，Ed.；Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002)。

用于制備藥學(xué)可接受的鹽的合適的酸包括，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、仙客來酸、環(huán)己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-1-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

用于制備藥學(xué)可接受的鹽的合適的堿包括，但不限于，無機(jī)堿，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；有機(jī)堿，例如伯、仲、叔、季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星青霉素、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙銨、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇銨、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴青霉素、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核堿、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇安、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。

除非另行指明，此處的術(shù)語“化合物”指，例如，式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)或(VI)的化合物，其意在包括如下的一種或多種：化合物的游離堿或其鹽、立體異構(gòu)體或兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物、固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)或者兩種或多種固體形式的混合物或溶劑化物(例如，水合物)。在特定的實(shí)施方式中，此處的術(shù)語“化合物”意在包括該化合物的藥學(xué)可接受的形式，包括但不限于，游離堿、藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體或者兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物、固體形式(例如晶體形式或無定形形式)或是兩種或多種固體形式的混合物、溶劑化物(例如，水合物)或共晶。在一個(gè)實(shí)施方式中，此處的術(shù)語“化合物”指，例如，式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)或(VI)的化合物，其意在包括溶劑化物(例如水合物)。

此處提供的化合物還可作為前藥提供，前藥是該化合物(例如，式(I)的化合物)的功能性衍生物，并可容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為親代化合物。前藥通常比較有用，這是因?yàn)樵诓糠智闆r下，它們比親代藥物更易于施用。例如，它們可以通過口服施用時(shí)生物相容，而親代化合物則不能做到。前藥還可在藥物組合物中比親代化合物具有更高的溶解度。前藥可通過各種機(jī)制轉(zhuǎn)化為親代藥物，包括酶催化過程和代謝水解。參見，Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人in“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，”Roche Ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，”Roche Ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs，”Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asghamejad in“Transport Processes in Pharmaceutical Systems，”Amidon等人，Ed.，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane and Sinko，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled Drug Delivery1987，77，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，79，115-130；Fleisher等人，方法s Enzymol.1985，772，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，875-877；Friis and Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani and Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu and Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino and Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe and Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；以及Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。

C.合成方案

以下的方案提供了制備此處提供的化合物的示范性合成方法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能理解，可采用類似的方法制備此處提供的化合物。換言之，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到，可對試劑、保護(hù)基團(tuán)、反應(yīng)條件以及反應(yīng)順序進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整以制備所需的實(shí)施方式。該反應(yīng)可被放大或縮小以適于所需制備的材料的量。

在一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物可按照方案1-3并采用本領(lǐng)域已知的和/或可從商業(yè)來源獲得的合適的起始原料制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，方案1-3的羥基烷基噻吩起始原料已知或者可從市售化合物通過已知的方法制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，方案1-3的氨基-醛二甲基乙縮醛起始原料已知或者可從市售化合物通過已知的方法制備得到。應(yīng)理解，其他乙縮醛，例如二乙基乙縮醛，可也用作方案1-3的反應(yīng)的起始原料。在一個(gè)實(shí)施方式中，該反應(yīng)在醚溶劑(例如，1，4-二噁烷)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，三氟甲基磺酸以外的其他酸可被用于促進(jìn)反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷可在方案1-3的環(huán)形成步驟后采用本領(lǐng)域已知的方法被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(I)中所述的合適的官能團(tuán)。該種轉(zhuǎn)化的特定的和非限制性的范例描述與實(shí)施例中的通用步驟部分。

方案1

方案2

方案3

在一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物可按照方案4-6并采用本領(lǐng)域已知的和/或可從商業(yè)來源獲得的合適的親核起始原料制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，R₁₂可以是氰基或合適的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基等。在一個(gè)實(shí)施方式中，方案4-6的噻吩酮起始原料已知或者可從市售化合物通過已知的方法制備得到。方案4-6的羥基化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。在部分實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷可采用本領(lǐng)域已知的方法被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(I)中所述的合適的官能團(tuán)。該種轉(zhuǎn)化的特定的和非限制性的范例描述與實(shí)施例中的通用步驟部分。

方案4

方案5

方案6

在一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物可按照方案7-9并采用本領(lǐng)域已知的和/或可從商業(yè)來源獲得的合適的起始原料制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，R₁₃是合適的離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯)，或者是可被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(例如，甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根(triflate)、甲磺酸根(mesylate)或間硝基苯磺酸根(nosylate))的基團(tuán)(如羥基)，或者R₁₃本身可以是該種羥基-衍生離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，方案7-9的羥基烷基噻吩起始原料已知或者可從市售化合物通過已知的方法制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，方案7-9的二甲基乙縮醛起始原料已知或者可從市售化合物通過已知的方法制備得到。應(yīng)理解，其他乙縮醛，例如二乙基乙縮醛，可也用作方案7-9的反應(yīng)的起始原料。在一個(gè)實(shí)施方式中，該反應(yīng)在醚溶劑(例如，1，4-二噁烷)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，可采用三氟甲基磺酸以外的酸促進(jìn)該反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷可采用本領(lǐng)域已知的方法被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(I)中所述的合適的官能團(tuán)。該種轉(zhuǎn)化的特定的和非限制性的范例描述與實(shí)施例中的通用步驟部分。

方案7

方案8

方案9

在特定的實(shí)施方式中，式(I)的化合物被制備為兩種或多種立體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該立體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備，該技術(shù)包括但不限于，手性柱層析和通過與合適的手性平衡離子形成鹽進(jìn)行手性拆分。在特定的實(shí)施方式中，式(I)的化合物可通過一個(gè)或多個(gè)立體選擇性反應(yīng)制備。在部分實(shí)施方式中，式(I)的化合物被制備為基本純的立體異構(gòu)體。

D.治療、預(yù)防和/控制的方法

1.體內(nèi)測定

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了在本領(lǐng)域已知的疾病模型中施用本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病模型是動物模型。在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了在能夠預(yù)測對人體內(nèi)特定疾病的治療效力的動物模型中施用本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體的方法。該方法包括在對象中施用本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括在對象中施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括用本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體治療受試對象(例如，小鼠或大鼠)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括在獨(dú)立的動物組(例如，在對照組中施用對照化合物，并在受試組中施用本發(fā)明提供的化合物)或在相同的動物組(例如，作為聯(lián)合療法)中用本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體以及對照化合物治療受試對象(例如，小鼠或大鼠)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的化合物的體內(nèi)活性是劑量依賴性的。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的化合物在精神病動物模型(例如前脈沖抑制(PPI)和PCP-誘導(dǎo)快速移動)中具有活性。這兩個(gè)模型曾被用于開發(fā)多種抗精神病藥物，包括奧氮平(ZYPREXA)(Bakshi and Geyer，Psychopharmacology 1995，122，198-201)和喹硫平(SEROQUEL)(Swedlow等人，J.Pharm.Exp.Ther.，1996，279，1290-99)，并對于人類精神病患者中的效力具有預(yù)測性。在一個(gè)實(shí)施方式中，在精神病體內(nèi)模型中具有活性的化合物被進(jìn)一步優(yōu)化以改善其在體內(nèi)測定中的效力以及成藥特性，例如溶解度和親油性。由于對一些疾病(如精神分裂癥)的確切分子基礎(chǔ)所知甚少，這種方式能夠允許采用具有預(yù)測性和得到充分驗(yàn)證的動物模型開發(fā)具有確切效力的化合物，而無需關(guān)注在臨床中可能會或不會轉(zhuǎn)化為人體效力的具體的分子靶標(biāo)。

2.治療、預(yù)防和/控制

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制各種病癥(包括，但不限于，神經(jīng)障礙)的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)障礙的一種或多種癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括向?qū)ο?例如，人)施用治療或預(yù)防有效量的此處提供的組合物或化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，該對象為人。在一個(gè)實(shí)施方式中，該溶劑為動物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的化合物在對象中具有很高的腦穿透性。在特定的實(shí)施方式中，此處提供的化合物的有效濃度小于10nM、小于100nM、小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于1mM。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物的活性可通過本文別處描述或文獻(xiàn)中已知的本領(lǐng)域認(rèn)可的動物模型進(jìn)行評估。

在一個(gè)實(shí)施方式中，不希望受限于特定的理論，該治療、預(yù)防和/或控制是通過施用本發(fā)明提供的化合物實(shí)現(xiàn)的，所述化合物在能預(yù)測人體內(nèi)抗精神病活性的動物模型中顯示了體內(nèi)效力。這種開發(fā)抗精神病藥物的表型方法(phenotypic approach)已被用于精神藥理學(xué)，抗精神病藥物氯丙嗪便是用這種方式開發(fā)的。這種表型方法相對于傳統(tǒng)的基于體外的藥物開發(fā)方法所開發(fā)的化合物具有一定優(yōu)勢，因?yàn)橥ㄟ^這種表型方法開發(fā)的化合物具有明確的藥學(xué)特性和體內(nèi)活性，而非是針對給定分子靶標(biāo)的活性，后者在更晚的階段(例如，臨床開發(fā))的預(yù)測性更低且會導(dǎo)致磨耗(attrition)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)障礙，包括精神分裂癥、精神分裂癥譜群疾病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時(shí)精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發(fā)精神病(例如，可卡因、酒精、苯丙胺)、心理情感障礙、侵犯性、精神錯(cuò)亂、Parkinson精神病、刺激性精神病、Tourette綜合癥、器官或NOS精神病、癲癇發(fā)作、精神激動、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、行為錯(cuò)亂、神經(jīng)變性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、運(yùn)動障礙、Huntington病、癡呆、情感障礙、焦慮癥、情感性精神病(例如，抑郁癥、例如，嚴(yán)重抑郁性障礙和情緒不良；雙相性精神障礙，例如，雙相抑郁性障礙；躁狂癥；季節(jié)性情感性精神?。灰约白⒁饬θ毕菡系K(ADD)和注意力不足過動癥(ADHD))、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、眩暈、癲癇、疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性疼痛易感狀態(tài)和炎性疼痛)、纖維肌痛、偏頭痛、認(rèn)知損傷、運(yùn)動障礙、下肢不寧綜合癥(RLS)、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發(fā)作、白天睡眠過多、時(shí)差反應(yīng)、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質(zhì)濫用依賴性(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進(jìn)食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自閉癥、亨廷頓舞蹈病和經(jīng)前焦慮的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制與精神病、精神分裂癥、ADHD和/或情感性精神病如抑郁癥和/或焦慮相關(guān)的病癥的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明提供的化合物。例如，不受限于特定理論，本發(fā)明提供的化合物可改善前脈沖抑制(PPI)測試中所見的DBA/2小鼠的門控缺陷并逆轉(zhuǎn)甲基安非他命誘導(dǎo)的高運(yùn)動活性。不希望受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可以：1)逆轉(zhuǎn)苯丙胺-誘導(dǎo)的高運(yùn)動活性；2)可用作抗精神病藥物和劑量節(jié)約(dosed sparing)；3)改善注意力和調(diào)節(jié)沖動性；4)改善ADHD中的學(xué)習(xí)參數(shù)；5)在行為測試中增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力并減少焦慮癥；和/或6)具有抗抑郁作用。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和/或控制與認(rèn)知損傷，如Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂癥和注意力不足過動癥(ADHD)等相關(guān)的病癥的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔?。例如，不受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可具有促進(jìn)認(rèn)知的作用，例如被動回避、新對象識別、社會認(rèn)知以及注意力定勢轉(zhuǎn)移。此外，不受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可促進(jìn)社會記憶、提高環(huán)境的獲取并逆轉(zhuǎn)莨菪堿誘導(dǎo)的缺陷。本發(fā)明提供的化合物還可在被動回避記憶測試中逆轉(zhuǎn)莨菪堿誘導(dǎo)的缺陷。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了治療、預(yù)防和/或控制與白天睡眠過多(如嗜眠發(fā)作)、Parkinson病、多發(fā)性硬化癥、倒班工人、時(shí)差反應(yīng)、其它藥物副作用的釋放等有關(guān)的病癥的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔铩＠?，不希望受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可具有促進(jìn)醒覺的作用。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了治療、預(yù)防和/或控制睡眠障礙(例如失眠)的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔铩＠?，不希望受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可促進(jìn)醒覺并改善睡眠模式，因此本發(fā)明提供的化合物可被用于治療失眠。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了治療、預(yù)防和/或控制物質(zhì)濫用的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔铩＠?，不希望受限于特定的理論，本發(fā)明提供的化合物可改變大鼠中的甲基苯丙胺的自我給藥，因此本發(fā)明提供的化合物可改善對成癮藥物的渴求。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了采用此處提供的化合物作為精神刺激物的方法，其不具有其它類別精神刺激物伴隨的濫用傾向。不受限于特定理論，本發(fā)明提供的化合物提高了組胺、多巴胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿在前額皮層區(qū)域的水平，這與它們在動物模型中見到的促進(jìn)認(rèn)知作用和促進(jìn)醒覺作用一致。例如，本發(fā)明提供的化合物可提高額皮質(zhì)而非紋狀體中的多巴胺。本發(fā)明提供的化合物不能誘導(dǎo)更高的運(yùn)動活性或與其它精神刺激物有關(guān)的敏化作用。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了治療、預(yù)防和/或控制病癥(如癲癇發(fā)作、癲癇、眩暈和疼痛)的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔?。例如，不受限于特定理論，本發(fā)明提供的化合物可相對于戊撐四唑(PTZ)和電誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作具有保護(hù)性。本發(fā)明提供的化合物可提高人癲癇發(fā)作的閾值。本發(fā)明提供的化合物可降低內(nèi)耳制備物中來自傳入神經(jīng)元的放電。此外，不受特定理論限制，本發(fā)明提供的化合物可提高神經(jīng)性疼痛的閾值，這已在慢性壓縮損傷(CCI)模型、皰疹病毒誘導(dǎo)模型和辣椒堿誘導(dǎo)異常性疼痛模型等模型中顯示。因此，在部分實(shí)施方式中，此處提供的化合物因?yàn)槠渲雇醋饔帽挥糜谥委?、預(yù)防和/或控制涉及疼痛以及與許多神經(jīng)性疼痛病癥相伴的敏化作用的病癥。

在另一實(shí)施方式中，此處提供了治療、預(yù)防和/或控制運(yùn)動障礙如Parkinson病、下肢不寧綜合癥(RLS)和Huntington病的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康拇颂幪峁┑幕衔铩?/p>

在部分實(shí)施方式中，此處提供的化合物在至少一種模型中具有活性，該模型可用于測量化合物的活性并預(yù)估其在治療神經(jīng)障礙中的效力。例如，對于精神病模型(例如，PCP多動模型或驚恐模型的前脈沖抑制)，當(dāng)化合物相對于溶媒以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的量減少小鼠中PCP誘導(dǎo)的多動性時(shí)或者當(dāng)化合物逆轉(zhuǎn)小鼠中PCP誘導(dǎo)的前脈沖抑制(PPI)的破壞時(shí)，該化合物具有活性。

在其他實(shí)施方式中，此處提供了產(chǎn)生本文別處所述的治療效果的方法。該方法包括向?qū)ο?例如，哺乳動物)施用治療有效量的此處提供的化合物或組合物。具體的治療效果可通過本領(lǐng)域已知和此處描述的任意模型系統(tǒng)(例如那些涉及疾病的動物模型的系統(tǒng))進(jìn)行測量。

在部分實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是：抑郁癥(例如，嚴(yán)重抑郁性障礙或情緒不良)；雙相性精神障礙，季節(jié)性情感性精神??；認(rèn)知缺陷；纖維肌痛；疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛)；睡眠相關(guān)的障礙(例如，睡眠呼吸暫停、失眠、嗜眠發(fā)作、猝倒)，包括由精神病癥產(chǎn)生的睡眠障礙；慢性疲勞綜合癥；注意力缺陷障礙(ADD)；注意力不足過動癥(ADHD)；下肢不寧綜合癥；精神分裂癥；焦慮(例如，一般性焦慮癥、社會性焦慮癥、急性焦慮癥)；強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；季節(jié)性情感性精神病(SAD)；經(jīng)前焦慮；絕經(jīng)后血管舒縮綜合癥(例如，熱潮紅、盜汗)；神經(jīng)變性疾病(例如，Parkinson病、Alzheimer病和肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化)；躁狂癥；情緒惡劣性障礙；循環(huán)情感性障礙；肥胖；以及物質(zhì)濫用依賴性(例如，可卡因成癮、尼古丁成癮)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物可用于治療、預(yù)防和/或控制兩種或多種并存的病癥/紊亂，例如精神病和抑郁癥。

神經(jīng)障礙包括腦功能障礙，包括但不限于，老年性癡呆、Alzheimer型癡呆、知覺、記憶喪失、記憶缺失/健忘綜合癥、癲癇、意識障礙、昏迷、注意力下降、言語障礙、Lennox綜合癥、自閉癥和運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)綜合癥。

神經(jīng)性疼痛包括但不限于皰疹后(或帶狀皰疹后)神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良/灼痛或神經(jīng)外傷、幻肢痛；腕管綜合癥和外周神經(jīng)病變(例如糖尿病神經(jīng)病變或由長期使用酒精引起的神經(jīng)病變)。

其它可通過此處提供的方法、化合物和/或組合物治療、預(yù)防和/或控制的示范性疾病和病癥包括，但不限于：肥胖；偏頭痛；男性或女性的性功能障礙，包括但不限于，由生理和/或心理因素導(dǎo)致的性功能障礙、勃起機(jī)能障礙、早泄、陰道干燥、缺乏性沖動、無法獲得高潮以及精神性欲功能障礙，包括但不限于，性欲抑制、性興奮抑制、女性性高潮抑制、男性性高潮抑制、功能性性交困難、功能性陰道痙攣以及非典型精神性性欲功能障礙。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是白天睡眠過多。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是認(rèn)知損傷。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是情感障礙。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是情感性精神病。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是運(yùn)動障礙。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是精神分裂癥。在另一實(shí)施例中，該神經(jīng)障礙是注意力障礙。在另一實(shí)施例中，該神經(jīng)障礙是焦慮障礙。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是癲癇發(fā)作。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是精神病。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是癲癇。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是眩暈。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是疼痛。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是神經(jīng)性疼痛。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)性疼痛是糖尿病性神經(jīng)病。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該神經(jīng)障礙是神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方式中，該神經(jīng)變性疾病是Parkinson病。在另一實(shí)施方式中，該神經(jīng)退化病是Alzheimer病。

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處所述的化合物治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)障礙，但不引起對所述化合物的成癮。

任意合適的施用途徑均可用于向患者提供活性成分的治療或預(yù)防有效劑量。例如，可采用口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、口腔、直腸、陰道)、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi))、透皮或經(jīng)皮途徑。示范性的施用途徑包括口服、透皮或粘膜。用于該種途徑的合適劑型包括，但不限于，透皮貼劑、眼科溶液、噴霧劑和氣霧劑。透皮組合物還可采用乳劑、涂劑和/或乳液的形式，其可包含在合適的粘合劑中以應(yīng)用在皮膚上或者可包含在本領(lǐng)域常規(guī)用于該目的的基質(zhì)或貯庫類型的透皮貼劑中。示范性的透皮劑型包括“貯庫型”或“基質(zhì)型”藥膏，其可應(yīng)用于皮膚并附著一定的時(shí)間以允許預(yù)期的活性成分?jǐn)?shù)量的穿透。在需要時(shí)可用新鮮貼劑替換該貼劑，從而向患者恒定施用活性成分。

向患者施用以治療、預(yù)防和/或控制此處所述的病癥的量將取決于多種因素，包括，所用的特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、施用途徑、施用時(shí)間、所用的特定化合物的排出或代謝、治療周期、與所用的特定化合物聯(lián)用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)，待治療患者的年齡、性別、體重、狀態(tài)、一般健康和先前的醫(yī)療史以及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。

具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定并開出所需的有效量。例如，該醫(yī)師或獸醫(yī)可開始給用低于實(shí)現(xiàn)所需治療效果的所需水平的化合物劑量，并逐漸提高該劑量直至所需的效果被實(shí)現(xiàn)。

一般而言，此處提供的化合物的合適的每日劑量將是產(chǎn)生治療或預(yù)防效果的最低劑量下化合物的量。該種有效劑量通常取決于上述因素。通常而言，此處提供的化合物的對于患者的口服、靜脈、腦室內(nèi)和皮下劑量在每天約0.005mg/公斤至約5mg/公斤體重范圍內(nèi)。在部分實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約10mg至約300mg范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約20mg至約250mg范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約100mg至約300mg范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約10mg至約100mg范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約25mg至約50mg范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，此處提供的化合物的口服劑量在每天約50mg至約200mg范圍內(nèi)。上述引用的每個(gè)劑量范圍都可配制為單一或多重單位劑量劑型。

在部分實(shí)施方式中，此處披露的化合物可與一種或多種第二活性劑聯(lián)用以治療、預(yù)防和/或控制此處所述的病癥。

3.藥物組合物和劑型

藥物組合物可用于制備個(gè)體、單獨(dú)單位劑型。此處提供的藥物組合物和劑型包含了此處提供的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、籠形化物或前藥。藥物組合物或劑型可進(jìn)一步包含一種或多種賦形劑。

此處提供的藥物組合物或劑型還可包括一種或多種附加活性劑。任選的第二或附加活性成分的范例也在本文進(jìn)行了描述。

此處提供的單一單位劑型適用于通過口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如，眼部滴劑或其它眼藥)、透皮或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的非限制性范例包括但不限于：片劑；囊片；膠囊(如軟凝膠膠囊)；扁囊劑；錠劑；糖錠；分散劑；栓劑；粉末；氣溶膠(例如，鼻腔噴霧劑或吸入器)；凝膠；適于向患者進(jìn)行口服或黏膜施用的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水或非水液體懸浮劑，水包油型乳劑，或油包水型乳劑)，溶液和酏劑；適于腸胃外施用至患者的液體劑型；適于局部施用的滴眼液或其他眼科制劑；以及可以復(fù)原為可通過腸胃外施用至患者的液體劑型的無菌固體(例如，結(jié)晶或非晶質(zhì)固體)。

劑型的組成、形狀和類型通常取決于其用途。例如，用于短期治療一種疾病的劑型可比用于長期治療同種疾病的劑型包含了更大量的一種或多種活性成分。類似地，一種腸胃外劑型可比用于治療同種疾病的口服劑型包含更少量的一種或多種其所包含的活性成分。特定劑型的各種使用方式彼此不同，并對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。適用的賦形劑已為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，且不限于此處提供的適用賦形劑的范例。一種特定賦形劑是否適合用于藥物組合物或劑型取決于本領(lǐng)域公知的多種因素，其包括但不限于，該劑型向患者施用的途徑。例如，如片劑等口服劑型可包含不適用于腸胃外劑型的賦形劑。特定賦形劑的適用性還取決于劑型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通過如乳糖等賦形劑或在暴露至水中時(shí)加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特別容易產(chǎn)生該種加速分解。因此，此處提供了可包含極少量乳糖或其它單或雙糖的藥物組合物和劑型。此處所用的術(shù)語“無乳糖”指當(dāng)存在乳糖時(shí)其數(shù)量不足以提高活性成分的降解速率。

無乳糖組合物可包含本領(lǐng)域公知的以及如在美國藥典(USP)25-NF20(2002)中列舉的賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含藥學(xué)相容且藥學(xué)可接受量的活性成分、結(jié)合劑/填充劑以及潤滑劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和/或硬脂酸鎂。

由于水可以促進(jìn)一些化合物的降解，此處還提供了包含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，水的添加(例如，5％)是制藥領(lǐng)域廣泛采用的一種模擬長期貯存以測定如保質(zhì)期或制劑長期穩(wěn)定性等特性的方法。例如，參見Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。實(shí)際上，水和熱可加速一些化合物的分解。因此，水的作用對制劑可能具有非常重要的影響，因?yàn)樵谥苿┑纳a(chǎn)、處理、包裝、貯存、運(yùn)輸以及使用中常遇到水分和/或濕氣。

無水藥物組合物和劑型可采用無水或低含水量的成分并在低水分或低適度條件下制備。包含了乳糖和至少一種具有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型在生產(chǎn)、包裝和/或貯存過程中可能遇到水分和/或濕氣時(shí)優(yōu)選無水。

無水藥物組合物的制備和貯存應(yīng)當(dāng)保持其無水性質(zhì)。相應(yīng)的，在一個(gè)實(shí)施方式中，無水組合物使用本領(lǐng)域已知的防水材料進(jìn)行包裝從而可包含在適當(dāng)?shù)闹苿┰噭┖兄?。適當(dāng)包裝的范例包括，但不限于，密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小藥水瓶)、泡罩包裝以及條狀包裝。

此外提供了包含一種或多種能降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。該種在此成為“穩(wěn)定劑”的化合物包括，但不限于，如抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩沖液或鹽緩沖液。

與賦形劑的數(shù)量和類型相似，一種劑型中活性成分的數(shù)量和特定類型可取決于多種因素，例如，但不限于，它向患者給用的途徑。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型包含了約0.10至約500mg的此處提供的化合物。在其它實(shí)施方式中，劑型包含了約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的此處提供的化合物。

在其它實(shí)施方式中，典型劑型包含其數(shù)量約從1至約1000mg、約從5至約500mg、約從10至約350mg、約從50至約200mg的第二活性成分。當(dāng)然，該第二活性劑的具體數(shù)量將取決于所用的特定藥劑、被治療或控制的疾病或紊亂以及同時(shí)向該患者施用的此處提供化合物以及選擇性的附加活性劑的數(shù)量

(a)口服劑型

可進(jìn)行口服給藥的藥物組合物可作為分散劑型提供，例如，但不限于，片劑(例如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如，果露糖漿)。該種劑型包含了預(yù)定量的活性成分，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。一般可參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA(2005)。

此處提供的口服劑型可通過將活性成分與至少一種賦形劑參照傳統(tǒng)藥物配制技術(shù)充分混合進(jìn)行制備。賦形劑可根據(jù)待施用的制劑形式采取多種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味劑以及著色劑。適用于固體口服劑型的賦形劑(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的范例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結(jié)合劑以及崩解劑。

在一個(gè)實(shí)施方式中，口服劑型是片劑或膠囊，其采用固體賦形劑。在另一實(shí)施方式中，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)進(jìn)行涂層。該種劑型可通過任何制藥方法進(jìn)行制備。一般而言，藥物組合物和劑型可通過將活性成分與液體載體、細(xì)顆粒固體載體或兩種載體均勻充分混合后根據(jù)需要將產(chǎn)物定形得到制備。

例如，片劑可通過壓制或成型進(jìn)行制備。壓制片可通過將活性成分以粉末或顆粒等自由流動形式(根據(jù)需要與賦形劑混合)在合適的機(jī)器中壓制進(jìn)行制備。成型片可通過將惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物在合適的機(jī)器機(jī)器中成型進(jìn)行制備。

可用于此處提供的口服劑型的賦形劑的范例包括，但不限于，結(jié)合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的結(jié)合劑包括，但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、凝膠、阿拉伯樹膠等天然和合成樹膠、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃芪膠、瓜兒膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，2208，2906，2910)，細(xì)晶纖維素及其混合物。

適用的微晶纖維素包括，但不限于，商品名為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可從FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA購得)的材料及其混合物。一種特定結(jié)合劑為商品名為AVICEL RC-581的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。適用的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103^TM和淀粉1500LM。

適用于此處披露的藥物組合物和劑型的填充劑的范例包括，但不限于，滑石、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該藥物組合物的結(jié)合劑或填充劑占該藥物組合物或劑型的重量百分比的約50至約99。

該組合物中采用了崩解劑以提供在水環(huán)境中崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能在貯存時(shí)崩解，而包含過少崩解劑的片劑在目標(biāo)條件下不能以目標(biāo)速率崩解。因此，固體口服劑型中應(yīng)采用既不過多也不多少的足量崩解劑以利于改變活性成分的釋放。崩解劑的數(shù)量取決于制劑的類型且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可簡單確定。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物包含質(zhì)量百分比為從約0.5至約15的崩解劑或質(zhì)量百分比為從約1至約5的崩解劑。

可用于藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于，瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻膠、其它纖維素、樹膠及其混合物。

可用于藥物組合物和劑型的潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。附加潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝結(jié)氣霧劑(由Piano，TX的Degussa Co.銷售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot Co.銷售的一種焦化二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。在使用時(shí)，潤滑劑在藥物組合物或劑型中的用量以少于約1的重量百分比。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該固體口服劑型包含此處提供的化合物和任選的賦形劑如無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化硅以及凝膠。

(b)控釋劑型

此處提供的活性成分可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的緩釋方式或給藥裝置進(jìn)行給藥。其范例包括，但不限于，披露于美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566的內(nèi)容，其內(nèi)容在此引用作為參考。該劑型可通過使用如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合以不同比例提供所需的釋放曲線從而用于提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適用控釋劑型(包括此處所述的劑型)可簡便的選用于此處提供的活性劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供了適用于口服給藥的單一單位劑型，例如，但不限于，采用控釋的片劑、膠囊、粒狀膠囊以及囊片。

在一個(gè)實(shí)施方式中，控釋藥物產(chǎn)品相對于非控釋的對應(yīng)產(chǎn)品改善藥物療效。在另一實(shí)施方式中，控釋制劑在藥物治療中的使用以通過最小量的藥物治愈或在最短的時(shí)間內(nèi)控制癥狀為特征?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長藥物的活性、減少用藥頻率以及提高患者適應(yīng)性。此外，控釋制劑可用于影響作用發(fā)生的時(shí)間以及其它特征，例如藥物的血液水平以及從而影響副(例如，不良)作用的發(fā)生。

在另一實(shí)施方式中，該控釋制劑通過設(shè)計(jì)在最初釋放能夠迅速產(chǎn)生所需的療效的藥物(活性成分)量，然后逐漸地并且持續(xù)地釋放另一藥物量以在更長的時(shí)間內(nèi)維持該種治療或預(yù)防效果的水平。在一個(gè)實(shí)施方式中，為在體內(nèi)維持該種藥物的恒定水平，該藥物可從該劑型中以一定速率釋放從而能夠取代被代謝或從體內(nèi)排泄的藥物量?；钚猿煞值目蒯尶墒艿礁鞣N條件刺激，包括，但不限于，pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。

(c)腸胃外劑型

腸胃外劑型可通過多種途徑向患者給藥，其包括，但不限于，皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)以及動脈內(nèi)。在部分實(shí)施方式中，腸胃外劑型的施用可繞開患者對污染物的天然防御，因而，在這些實(shí)施方式中，腸胃外劑型是無菌的或者能在向患者施用前滅菌。腸胃外劑型的范例包括，但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或懸浮于供注射的藥學(xué)可接受載體中的干燥產(chǎn)品、便于注射的懸浮液以及乳狀液。

可用于提供腸胃外劑型的使用載體已為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。范例包括，但不限于，注射用水《美國藥典》；水載體例如，但不限于，氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；水溶性載體例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水載體例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸芐酯。

腸胃外劑型還可包含能夠提高此處披露的一種或多種活性成分的溶解性的化合物。例如，環(huán)糊精及其衍生物可用于提高此處提供的化合物的溶解度。例如，參見，美國專利5,134,127，其內(nèi)容在此引用作為參考。

(d)局部及粘膜劑型

此處提供的局部和粘膜劑型包括，但不限于，噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮劑、眼部滴劑或其它眼部制劑、或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的形式。例如，參見Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。適用于在口腔內(nèi)治療粘膜組織的劑型可制成漱劑或口服凝膠劑。

可用于提供局部和粘膜劑型的使用賦形劑(例如，載體和稀釋劑)以及其它原料已為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且取決于將采用給定藥物組合物或劑型的特定組織。在一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑包括，但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷基-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、異丙基棕櫚酸酯、礦物油及其混合物，從而形成無毒和藥學(xué)可接受的溶液、乳劑或凝膠。也可向藥物組合物和劑型添加保濕劑或潤濕劑。附加成分的范例已為本領(lǐng)域公知。例如，參見Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)。

也可對藥物組合物或劑型的pH進(jìn)行調(diào)整以提高一種或多種活性成分的傳遞。此外，可調(diào)整溶劑載體的劑型、其離子強(qiáng)度或滲透壓以促進(jìn)傳遞。也可通過向藥物組合物或劑型添加如硬脂酸鹽等化合物改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性以促進(jìn)傳遞。在其它實(shí)施方式中，硬脂酸鹽可用作制劑的脂質(zhì)載體、用作乳化劑或表面活性劑以及用作傳遞增強(qiáng)或滲透增強(qiáng)劑。在其它實(shí)施方式中，活性成分的鹽、溶劑化物、前藥、籠形化合物或立體異構(gòu)體也可用于進(jìn)一步調(diào)整所得組合物的性質(zhì)。

4.試劑盒

在一個(gè)實(shí)施方式中，此處提供的活性成分不被同時(shí)施用至患者或以相同途徑施用。在另一實(shí)施方式中，此處提供了能夠簡化合適量的活性成分的施用的試劑盒。

在一個(gè)實(shí)施方式中，試劑盒包含此處提供的化合物的劑型。試劑盒可進(jìn)一步包括此處所述的一種或多種第二活性成分或其藥學(xué)可接受的活性變體或衍生物或其組合。

在其它實(shí)施方式中，試劑盒可進(jìn)一步包含用于使用活性成分的裝置。該種裝置的范例包括，但不限于，注射器、滴灌袋、斑貼和吸入器。

試劑盒可進(jìn)一步包括用于移植的細(xì)胞或血液以及用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)可接受的溶媒。例如，如果活性成分提供為必須被復(fù)原以進(jìn)行腸胃外施用的固體形式，該試劑盒可包含合適溶媒的密封容器，該活性成分可溶解在該溶媒中以形成適于腸胃外施用的無顆粒無菌溶液。藥學(xué)可接受的溶媒的范例包括，但不限于，注射用水《美國藥典》；水載體例如，但不限于，氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；水溶性載體例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水載體例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸芐酯。

VI.實(shí)施例

特定實(shí)施例通過以下非限制性范例得以闡述。

A.化合物合成的通用步驟

在下文的實(shí)施例中，除非另行指明，所有的溫度以攝氏度表示，所有的份數(shù)為重量百分比。試劑可從商業(yè)供應(yīng)商(例如化學(xué)品公司)夠買，且若非另行指明可不經(jīng)純化直接使用。試劑也可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)步驟制備。溶劑可從夠得，其裝于中，并直接使用。除非另行指明，所有的溶劑均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。

除非另行指明，下文所述的反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行。除非另行指明，反應(yīng)燒瓶配備了用于通過注射器引入底物和試劑的橡膠隔膜。分析薄層層析(TLC)在玻璃襯底的硅膠預(yù)涂布板上進(jìn)行，并用合適的溶劑比例(v/v)稀釋。通過TLC或LCMS分析反應(yīng)，并通過原料的消耗來判斷終點(diǎn)。通過UV光(254波長)或合適的TLC顯像溶劑(例如通過加熱活化的KMnO₄堿性水溶液)使TLC板顯像。采用硅膠60或各種MPLC系統(tǒng)(如或分離系統(tǒng))進(jìn)行快速柱層析(參見，例如Still等人，J.Org.Chem.，43：2923(1978))。

下文實(shí)施例中的化合物的結(jié)構(gòu)可通過如下一種或多種方法確認(rèn)：核磁共振質(zhì)子波譜、質(zhì)譜、元素微量分析和熔點(diǎn)。采用在特定場強(qiáng)下操作的NMR光譜儀測定質(zhì)子核磁共振(¹H-NMR)光譜?；瘜W(xué)位移表示為自內(nèi)標(biāo)(例如TMS)低磁場的百萬分之一(ppm，δ).。替代性地，¹H-NMR光譜指從如下氘化溶劑的殘留質(zhì)子的信號：CDCl₃＝7.25ppm；DMSO-d₆＝2.49ppm；C₆D₆＝7.16ppm；CD₃OD＝3.30ppm。峰多重性按如下表示：s，單峰；d，雙峰；dd，雙重的雙峰；t，三重峰；dt，雙重的三重峰；q，四重峰；br，寬峰；m，多重峰。偶聯(lián)常數(shù)以赫茲(Hz)表示。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)采用具有APCT或ESI離子化的質(zhì)譜儀獲得。

1.通用步驟A

(a)2-(5-乙基噻吩-2-基)乙醇的合成

在0℃下向含于無水二乙醚的2-乙基噻吩(2g，17.85mmol，1eq)溶液歷時(shí)15分鐘添加n-BuLi(8.6mL，21.4mmol，2.5M含于己烷，1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃后，添加含于無水醚中的環(huán)氧乙烷(1.1mL，21.4mmol，1.2eq)。在0℃下攪拌3小時(shí)后，用水淬滅反應(yīng)混合物，并用二乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥有機(jī)層，濃縮得到粗制產(chǎn)物。通過柱層析純化粗制產(chǎn)物。

(b)(2-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

向2-(5-乙基噻吩-2-基)乙醇(1g，6.4mmol，1.1eq)和氨基乙醛二甲基乙縮醛(612mg，5.83mmol，1eq)的溶液在0℃下逐滴添加CF₃SO₃H(2.7g，17.5mmol，3eq)。室溫?cái)嚢柽^夜后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na₂CO₃調(diào)節(jié)pH至～8，用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥有機(jī)層，并濃縮。通過柱層析純化粗制產(chǎn)物。

(c)(2-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺HCl鹽的合成

在0℃下用氣體HCl處理(2-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的MTBE溶液10分鐘。真空過濾收集沉淀產(chǎn)物，并干燥得到所需產(chǎn)物。

2.通用步驟B

在7.5mL 1，4-二噁烷(無水)中合并2-(噻吩-3-基)乙醇(7.5mmol)、氨基乙縮醛(11.25mmol)和三氟甲磺酸(1.70mL，15mmol)。將黑色溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢倒入飽和K₂CO₃水溶液中。用EtOAc(3×50mL)洗滌該溶液，用鹽水洗滌合并的EtOAc洗液，干燥(Na₂SO₄)，過濾并濃縮。將粗制產(chǎn)物溶解于MeOH，添加含于二噁烷(10mL)的4M HCl。將溶液濃縮至～4mL，添加MTBE(30mL)。聲處理該溶液，過濾黃褐色沉淀物，用MTBE洗滌并真空干燥。

3.通用步驟C

在微波管中向含于1，4-二噁烷的3-(噻吩-2-基)丙烷-1-醇(1g，7.0mmol)和氨基乙縮醛(0.84g，7.0mmol)添加CF₃SO₃H(0.8mL，7.0mmol)。密封反應(yīng)容器，在微波反應(yīng)器中110℃加熱15分鐘，冷卻混合物，用10％KOH(aq.)堿化，用EtOAc(3×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na₂SO₄干燥，過濾并真空去除溶劑以提供混合了未環(huán)化的副產(chǎn)物的粗制產(chǎn)物。通過標(biāo)準(zhǔn)的方法對合并的褐色溶液進(jìn)行Boc-保護(hù)，用快速柱層析(0-50％EtOAc，含于己烷)純化提供未環(huán)化和環(huán)化產(chǎn)物的混合物。通過RP-HPLC(0.1％含于乙腈的NH₄HCO₃水溶液)分離所需的7-元環(huán)化合物。

4.通用步驟D

(a)2-(2-溴噻吩-3-基)乙醇的合成

在0℃下將NBS(0.58g，3.3mmol)添加至含于CHCl₃∶AcOH(1∶1v/v；9mL)的2-(噻吩-3-基)乙醇(0.4g，3.1mmol)，在0℃下攪拌所得的混合物，用NaHCO₃(飽和水溶液)稀釋所得的反應(yīng)混合物，用EtOAc(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)組分，用Na₂SO₄干燥，過濾，真空去除溶劑。用快速柱層析(0-50％EtOAc，含于己烷)純化殘留物以得到區(qū)域純的溴噻吩。

(b)(1-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

將溴噻吩(0.31g，1.5mmol)和氨基乙醛二乙基乙縮醛(0.3g，2.25mmol)與1，4-二噁烷(2mL)合并。添加CF₃SO₃H(0.45g，3.0mmol)，將反應(yīng)混合物22℃攪拌2小時(shí)，用10％KOH(aq.)堿化，用EtOAc(3x50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na₂SO₄干燥，過濾并真空去除溶劑以提供粗制胺產(chǎn)物。

通過標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行Boc-保護(hù)。

(c)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

在-78℃下向含于THF(16mL)的純化的Boc-保護(hù)的溴噻吩(0.16g，0.45mmol)添加n-BuLi(2.5M含于己烷，0.4mL，1.0mmol)，將所得的混合物-78℃下攪拌2小時(shí)，添加MeOH(2mL)，將反應(yīng)物升溫至約22℃。去除溶劑，將殘留物重新溶解于MeOH，以通過RP-HPLC(0.1％含于乙腈的NH₄HCO₃水溶液)純化。用HCl(4.0M含于1，4-二噁烷，5mL)將Boc-保護(hù)的物質(zhì)脫保護(hù)，用MTBE(50mL)沉淀所得的HCl鹽，過濾并分離白色粉末。

5.通用步驟E

(a)4-羥基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-腈的合成

向含于CH₂Cl₂(4mL)的6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(0.5g，3.3mmol)和三甲基胺N-氧化物(0.074g，0.99mmol)逐滴添加TMSCN。將所得的混合物在22℃下攪拌16小時(shí)，將全部混合物加載在硅膠柱上。用快速柱層析(0-50％EtOAc含于己烷)純化得到所需的氰基醇化合物。

(b)4-(氨基甲基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-醇的合成

在0℃下向含于THF(6.5mL)的氰基醇化合物(0.59g，3.3mmol)添加LAH(1.0M THF，6.5mL)。將所得的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物注入飽和K₂CO₃水溶液，并用EtOAc(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，過濾，真空去除溶劑得到所需的氨基醇，其通過RP-HPLC(0.1％含于乙腈的甲酸水溶液)進(jìn)一步純化。真空去除溶劑得到甲酸鹽。

6.通用步驟F

(a)4-(氯甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟A由2-(噻吩-2-基)乙醇和氯乙醛二乙基乙縮醛合成得到。

(b)1-((6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基)吡咯烷的合成

在密封管中將含于DMF(50mL)的4-(氯甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(1g，5.305mmol，1eq)、吡咯烷(11.3g，159.1mmol，30eq)和NaI(50mg)的混合物在130℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并注入H₂O中，用2N HCl將pH調(diào)節(jié)至～2。用EtOAc洗滌所得的溶液。然后將水層調(diào)節(jié)至pH 9-10，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌EtOAc層，用Na₂SO₄干燥，過濾，并濃縮。通過制備HPLC純化所得的粗制產(chǎn)物。去除收集的HPLC組分的有機(jī)揮發(fā)物后，用飽和Na₂CO₃溶液將剩余水相的調(diào)節(jié)至～8。將EtOAc萃取水溶液3次。用鹽水洗滌合并的EtOAc萃取物，用Na₂SO₄干燥，濃縮得到所需產(chǎn)物。

7.通用步驟G

(a)叔丁基(2-(5-氟噻吩-2-基)乙氧基)二甲基硅烷的合成

向含于CH₂Cl₂(12mL)的2-噻吩-2-乙醇(1.28g，10mmol)添加TBSCl(1.66g，11mmol)，然后添加咪唑(1.36g，20mmol)，并將所得的濁狀混合物在22℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，用NH₄Cl(飽和水溶液)稀釋混合物，用EtOAc(3x50mL)萃取水相。用NaHCO₃(飽和水溶液)洗滌合并的有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，過濾，真空去除溶劑得到粗制的受保護(hù)的醇，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。

(b)(2-氟-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

在-78℃下向含于干Et₂O(20mL)的甲硅烷基保護(hù)的2-(噻吩-2-基)乙醇(0.96g，4.0mmol)添加n-BuLi(2.5M含于己烷，2.38mL)，在-78℃下將所得的黃色溶液攪拌-78℃小時(shí)，添加NFSI(2.5g，7.9mmol)，歷時(shí)3小時(shí)將所得的混合物升溫至22℃。通過GC-MS監(jiān)測產(chǎn)物形成。當(dāng)無產(chǎn)物形成時(shí)，用MeOH淬滅反應(yīng)，真空去除溶劑。通過快速柱層析(0-50％EtOAc含于己烷)純化得到氟化和非氟化TBS-保護(hù)的乙醇的混合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。

根據(jù)通用步驟A在CF₃SO₃H存在下進(jìn)行環(huán)化。分離氨基吡喃的氟化和非氟化混合物后，在含于甲醇的10％NEt₃的存在下用Boc₂O保護(hù)胺官能團(tuán)。通過快速柱層析(0-30％EtOAc含于己烷)純化得到氟化和未氟化的產(chǎn)物的混合物，通過RP-HPLC(0.1％含于乙腈的甲酸水溶液)進(jìn)一步純化提供純化的氟化類似物。通過標(biāo)準(zhǔn)步驟去除純化的氟化類似物上的Boc-保護(hù)基團(tuán)得到相應(yīng)的胺。

8.通用步驟H

(a)叔丁基(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

將含于THF(50mL)的(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺(6.3g，37.3mmol，1eq)、Boc₂O(8.9g，40.8mmol，1.1eq)和DMAP(10mg)的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，通過柱層析純化得到所需的產(chǎn)物。

(b)叔丁基(2-碘-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

將含于CHCl₃(50mL)的叔丁基(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯(2.9g，1.3mmol，1eq)、NIS(5.2g，2.2mmol，2eq)和AcOH(3mL)的溶液在室溫下攪拌7小時(shí)。用三乙胺中和反應(yīng)混合物，濃縮，并用水稀釋。用正己烷萃取混合物。用Na₂SO₄干燥有機(jī)相，濃縮，通過柱層析純化得到所需的產(chǎn)物(3g)。

(c)(2-(哌啶-1-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

在密封管中于85℃下攪拌含于2-二甲基氨基-乙醇(單醇)(5mL)的叔丁基(2-碘-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-甲基氨基甲酸酯(400mg，1.0mmol，1eq)、哌啶(2mL)、Cu金屬(6.4mg，1mmol，0.1eq)和K₃PO₄·3H₂O(539.3mg，2.34mmol，2.3eq)的混合物28小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，濃縮，并用Al₂O₃柱層析純化。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用HCl去除保護(hù)基團(tuán)得到產(chǎn)物(2-(哌啶-1-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺。

9.通用步驟I

(a)2-(4-溴噻吩-2-基)乙醇的合成

向含于無水醚中的2，4-二溴噻吩(1g，4.13mmol)溶液在-78℃下逐滴添加n-BuLi(1.66mL，4.13mmol)。在-78℃下攪拌小時(shí)0.5后，向反應(yīng)混合物中快速添加環(huán)氧乙烷(0.32mL，19.28mmol/mL含于醚中)。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，用NH₄Cl水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，濃縮并純化得到所需的產(chǎn)物。

(b)(3-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟A由2-(4-溴噻吩-2-基)乙醇和氨基-乙醛二甲基乙縮醛合成得到。

(c)叔丁基(3-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸

酯的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟H由(3-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺合成得到。

(d)叔丁基(3-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟J由叔丁基(3-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯合成得到。

(e)(3-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟J(e)由叔丁基(3-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯合成得到。

10.通用步驟J

(a)2-(5-溴噻吩-2-基)乙醇的合成

向含于CHCl₃的2-(噻吩-2-基)乙醇(3g，23.4mmol，1eq)和HOAc(5mL)的溶液在室溫下分批添加NBS。室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物注入水中，用CHCl₃萃取兩次。用Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，濃縮，通過柱層析純化得到所需的產(chǎn)物。

(b)(2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟A由2-(5-溴噻吩-2-基)乙醇和氨基乙醛二甲基乙縮醛合成得到。

(c)叔丁基(2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

該標(biāo)題化合物可根據(jù)通用步驟H由(2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺合成得到。

(d)叔丁基(2-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

向含于1，4-二噁烷的叔丁基(2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯(500mg，1.44mmol)、吡啶-3-硼酸(351mg，2.88mmol)、Pd(OAc)₂(33mg)、PPh₃(170mg，0.65mmol)混合物吹氮?dú)?。室溫下攪?.5hr后，添加含于3mL H₂O的457mg Na₂CO₃。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物注入100mL水中，并以EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，濃縮，通過柱層析純化得到所需的產(chǎn)物。

(e)(2-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺HCl鹽的合成

向含于MeOH的叔丁基(2-(吡啶-3-基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯溶液添加HCl溶液(10mL，5N，含于MeOH)。將混合物室溫?cái)嚢?.5h，沉淀固體。真空過濾收集固體，用EtOAc洗滌得到所需的產(chǎn)物。

11.通用步驟K

將叔丁基(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲基氨基甲酸酯(1.96mmol)溶解于無水DMF(20mL)中并冷卻至0℃。一次添加NaH(60％分散于礦物油中，86mg，2.15mmol)，將所得的橙色懸浮液攪拌30分鐘。添加氘化碘化鉀基(133μL，2.15mmol)，歷時(shí)兩至三天中攪拌所得的混合物。約65小時(shí)后，將混合物注入H₂O(30mL)，用Et₂O(2x30mL)洗滌。用EtOAc(1x20mL)萃取水相，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過濾并濃縮。在Biotage系統(tǒng)上用快速柱層析(用0-50％含于己烷的EtOAc梯度洗脫)純化粗制原料已得到所需的Boc-保護(hù)的原料。

將BOC保護(hù)的原料(340mg，1.04mmol)溶解于MTBE(10mL)，添加含于二噁烷的HCl(4M，1.5mL)。將所得的溶液攪拌2天，注入飽和Na₂CO₃水溶液(30mL)，用EtOAc(3x40mL)洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na₂SO₄)，過濾，并濃縮。將粗制N-含氘甲基化合物溶解于MTBE(10mL)，添加含于二噁烷的HCl(4M，454μL，1.04eq)。過濾收集所得的米色沉淀物，用MTBE洗滌，然后真空干燥得到氘化產(chǎn)物的純化的HCl鹽。

12.通用步驟L

在密封的微波管中將上述碘噻吩基化合物(0.22g，0.55mmol，采用通用步驟H制備)，甲基-2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸酯(0.21g，1.1mmol)和CuBr·Me₂S(0.023g，0.11mmol)與無水DMF(5mL)合并。將所得混合物在微波反應(yīng)器中在90℃下加熱10分鐘。通過LC-MS測定反應(yīng)至5％完全。將反應(yīng)混合物重新裝入微波反應(yīng)器中在100℃下反應(yīng)40分鐘，通過LC-MS測定反應(yīng)至95％完全。用Et₂O(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，用NaHCO₃(飽和水溶液)洗滌有機(jī)層，然后用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾，真空濃縮得到粗制三氟甲基產(chǎn)物。通過快速柱層析(0-50％EtOAc含于己烷)提供純化三氟甲基產(chǎn)物，然后用HCl(4M含于1，4-二噁烷，5mL)脫保護(hù)，用MTBE(50mL)沉淀所得的HCl鹽，過濾，并分離白色粉末。

13.通用步驟M

(a)4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-腈的合成

向含于MeOH(330mL)和DMSO(10mL)的上述環(huán)狀酮(1.0g，6.6mmol)的溶液添加Tosmic(1.7g，8.7mmol)，然后分小份添加KOtBu(2.5g，26.3mmol)。將所得的混合物在25℃下攪拌36小時(shí)，然后真空去除大部分揮發(fā)物。用EtOAc和H₂O稀釋反應(yīng)混合物。用NH₄Cl(飽和水溶液)、鹽水洗滌有機(jī)物，用Na₂SO₄干燥，濃縮并通過柱層析(0-30％EtOAc含于己烷)純化得到所需的腈化合物。

(b)(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-基)甲烷胺的合成

用過量BH₃·THF(10mL，10mmol)將所得的腈(0.3g，1.8mmol)還原為伯胺，用10mL額外的THF稀釋至20mL。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時(shí)，然后小心添加K₂CO₃(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)。添加EtOAc，用NaHCO₃和鹽水洗滌有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，并過濾。用RP-HPLC進(jìn)一步純化所得的黃色油得到伯胺化合物。

(c)N-甲基-1-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-基)甲烷胺的合成

在含于MeOH的10％NEt₃溶液中用過量BOC₂O保護(hù)伯胺。將混合物在25℃下攪拌1小時(shí)，然后真空去除所有揮發(fā)物。將粗制原料投入10mL THF中。逐滴添加含于THF的20mL 1M LAH，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)，然后小心添加K₂CO₃(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)。添加EtOAc，用NaHCO₃洗滌有機(jī)層，用鹽水干燥，用Na₂SO₄干燥，并過濾。用RP-HPLC進(jìn)一步純化所得的黃色油得到仲胺化合物。

14.通用步驟N

(a)(S)-(9H-芴-9-基)甲基1-羥基-3-甲基丁烷-2-基(甲基)氨基甲酸酯的合成

在0℃下向含于1，4-二噁烷和水(25mL/25mL)的(S)-2-氨基丙烷-1-醇(2g，26.6mmol)和Na₂CO₃(5.6g，53.2mmol)的混合物添加FmocCl(10.2g，39.9mmol)，然后將所得的混合物逐步升溫至室溫。通過TLC指示胺被完全消耗后，添加水(25mL)。用DCM(3x50mL)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(7.1g，90％)。

(b)(S)-(9H-芴-9-基)甲基甲基(3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯的合成

在-65℃下向含于干DCM(10mL)的草酰氯(1.89g，15.0mmol)溶液逐滴溶液添加含于干DCM(10mL)的DMSO(1.2g，15.0mmol)。攪拌30分鐘后，逐滴添加含于干DCM(20mL)的N-Fmoc(S)-2-氨基丙烷-1-醇(3.0g，10.0mmol)。攪拌2hr后，逐滴添加Et₃N(3.0g，30mmol)，然后逐步將混合物升溫至室溫。用水處理反應(yīng)混合物，用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾后，減壓去除溶劑得到標(biāo)題化合物(2.8g，94.9％)。

(c)(S)-(9H-芴-9-基)甲基1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-2-甲基丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成

本標(biāo)題化合物可參照通用步驟A由(S)-(9H-芴-9-基)甲基甲基(3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯合成得到。在該階段通過RP-HPLC分離非對映體產(chǎn)物。

(d)(S)-1-((S)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)乙胺的合成

在0℃下向含于CH₃CN(10mL)的(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((S)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)乙基氨基甲酸酯(885mg，3.0mmol)溶液逐滴添加哌啶(382mg，4.5mmol)。攪拌過夜后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，通過柱層析純化殘留物得到標(biāo)題化合物(450mg，82％)。

(e)(S)-14(S)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)乙胺的HCl鹽的合成

在0℃下用氣體HCl處理含于醚中(50mL)的S)-1-((S)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)乙胺(450mg，2.5mmol)溶液10分鐘。真空過濾收集沉淀固體，并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(460mg，84％)。

15.通用步驟O

(a)甲基1-氨基環(huán)己烷羧酸酯的合成

在0℃，下向MeOH(50mL)逐滴添加SOCl₂(8.8g，75.1mmol)，然后一次添加1-氨基環(huán)丙烷羧酸(5.0g，49.8mmol)。將所的混合物回流1-3h小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液得到標(biāo)題化合物的鹽(5.8g，100％)。

(b)甲基1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)環(huán)己烷羧酸酯的合成

在0℃下向含于1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)的甲基1-氨基環(huán)丙烷羧酸酯(5.8g，50.4mmol)和Na₂CO₃(8.0g，74.6mmol)的混合物添加FmocCl(19.4g，75.2mmol)。將所得混合物逐漸升溫至室溫。通過TLC指示胺被完全消耗后，添加水(50mL)，用DCM(3×60mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌DCM萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(15g，88％)。

(9H-芴-9-基)甲基1-(羥基甲基)環(huán)己基氨基甲酸酯的合成

在-5℃下向含于THF(100mL)的(9H-芴-9-基)甲基1-(甲氧基羰基)-環(huán)丙基氨基甲酸酯(15g，44.5mmol)溶液分批添加LiAlH₄(1.0g，26.3mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)，添加水(10mL)以淬滅反應(yīng)。過濾混合物，用EtOAc(3×100mL)萃取濾除液。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(12.3g，90％)。

(c)(9H-芴-9-基)甲基1-甲?；h(huán)己基氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

(d)(9H-芴-9-基)甲基1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)環(huán)己基氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟A(b)合成該標(biāo)題化合物。

(e)1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)環(huán)己胺的合成

參照通用步驟N(d)合成該標(biāo)題化合物。

(f)乙基1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)環(huán)己基氨基甲酸酯的合成

在0℃下向含于干DCM(20mL)的1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-環(huán)丙烷胺(1g，5.1mmol)和Et₃N(0.8g，7.5mmol)的溶液逐滴添加乙基氯甲酸酯(0.8g，7.5mmol)。在0℃下攪拌4小時(shí)，添加水(20mL)以淬滅反應(yīng)。用DCM(3×50mL)萃取混合物，用無水Na₂SO₄干燥有機(jī)萃取物。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.1g，83％)。

(g)1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N-甲基環(huán)己胺的合成

在0℃和N₂下向含于干THF(20mL)的乙基1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)環(huán)丙基氨基甲酸酯(1.1g，4.1mmol)的溶液一次添加LiAlH₄(152mg，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物回流2h，然后冷卻至室溫。添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc(3×75mL)萃取濾除液。用鹽水洗滌合并萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(700mg，84％)。

(h)1-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N-甲基環(huán)己胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

(i)通用步驟P

(j)2-(4-甲基噻吩-2-基)乙醇的合成

在-65℃下向含于干醚(250mL)的3-甲基噻吩(5g，51.0mmol)溶液逐滴添加n-BuLi(25mL，2.5N含于THF)。攪拌1h后，一次添加環(huán)氧乙烷(2.7g，61.3mmol)。將所得反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后用水淬滅反應(yīng)。分層后，用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(6.2g，86％)。

(k)叔丁基二甲基(2-(4-甲基噻吩-2-基)乙氧基)硅烷的合成

在0℃下向含于干DCM(50mL)的2-(4-甲基噻吩-2-基)乙醇(3.0g，21.1mmol)和二異丙基乙胺(4.1g，31.7mmol)的溶液逐滴添加含于干DCM(20mL)的TBSCl(4.8g，32.0mmol)，然后將該混合物逐漸升溫至室溫。待乙醇消耗完全后，添加水(10mL)。用DCM(3×100mL)萃取所得的混合物，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(5.1g，94％)。

(l)叔丁基(2-(5-氟-4-甲基噻吩-2-基)乙氧基)二甲基硅烷的合成

在-5℃下向含于干THF(30mL)的(2-(4-甲基噻吩-2-基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.1g，19.9mmol)溶液逐滴添加LDA(20mL含于THF，30mmol)。攪拌1h后，逐滴添加含于干THF(10mL)的NFSI(9.4g，29.8mmol)，再將所得混合物攪拌2h。用水(15mL)淬滅反應(yīng)，用EtOAc(3×100mL)萃取所得的混合物，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(3.7g，68％)。

(m)(2-氟-3-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟A合成該標(biāo)題化合物。

(n)(2-氟-3-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

(o)通用步驟Q

(p)噻吩-3-羧醛的合成

在-65℃下歷時(shí)15分鐘向含于無水THF(20mL)的3-溴噻吩(0.65g，4.0mmol)溶液添加t-BuLi(3.5mL，8.8mmol，2.5M含于己烷)。-65℃下攪拌30分鐘后，逐滴添加DMF(0.32g，4.4mmol)，并將反應(yīng)物在-65℃下攪拌2h。用水淬滅反應(yīng)混合物，并用二乙醚萃取該混合物。用Na₂SO₄干燥有機(jī)層，濃縮得到粗制產(chǎn)物。通過柱層析純化粗制產(chǎn)物提供標(biāo)題化合物。

(q)乙基3-(噻吩-3-基)丙烯酸酯的合成

在0℃下向含于THF(500mL)的噻吩-3-醛(10g，89.3mmol)溶液分批添加乙基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(35g，100.5mmol)。攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物，通過柱層析純化得到標(biāo)題化合物(13.6g，83％)。

(r)乙基4-硝基-3-(噻吩-3-基)丁酸酯的合成

在N₂下向含于CH₃NO₂(20mL)的乙基3-(噻吩-3-基)丙烯酸酯(5g，27.5mmol)溶液添加Triton B(5mL)，將所得反應(yīng)混合物回流過夜。濃縮反應(yīng)混合物，然后用水稀釋。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(4.3g，65％)。

(s)4-硝基-3-(噻吩-3-基)丁酸的合成

在0℃下向含于MeOH(40mL)的乙基4-硝基-3-(噻吩-3-基)丁酸酯(4.3g，18.2mmol)溶液添加3N NaOH水溶液(10mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后添加2N HCl以將pH調(diào)節(jié)至3～4，然后用DCM萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾后，濃縮溶液得到標(biāo)題化合物(3.4g，87％)。

(t)4，5-二氫-4-(硝基甲基)環(huán)戊[b]噻吩-6-酮的合成

向含于DCE(20mL)的4-硝基-3-(噻吩-3-基)丁酸(3.4g，15.9mmol)溶液添加PPA(20g)，將所得混合物回流過夜。濃縮后，用固體NaOH處理反應(yīng)混合物，然后添加水。攪拌30分鐘后，用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌DCM萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.3g，74％)。

(u)(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)甲烷胺的合成

在0℃下向含于干THF(30mL)的4，5-二氫-4-(硝基甲基)環(huán)戊[b]噻吩-6-酮(2.3g，11.7mmol)溶液一次性添加LiAlH₄(0.5g 13.1mmol)。然后將所得混合物回流4h。冷卻至室溫后，用水淬滅反應(yīng)并過濾。用EtOAc萃取濾出液，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.3g，72％)。

(v)乙基(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟O(g)合成該標(biāo)題化合物。

(w)1-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟O(h)合成該標(biāo)題化合物。

(x)1-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)-N-甲基甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N(e)合成該標(biāo)題化合物。

16.通用步驟R

(a)三異丙基(2-(噻吩-2-基)乙氧基)硅烷的合成

參照通用步驟P合成該標(biāo)題化合物。

(b)(2-(5-氟噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷的合成

參照通用步驟P合成該標(biāo)題化合物。

(c)2′-氟-6′，7′-二氫螺環(huán)[吡咯烷-3，4′-噻吩并[3，2-c]吡喃]的合成

參照通用步驟A合成該標(biāo)題化合物。

(d)2′-氟-6′，7′-二氫螺環(huán)[吡咯烷-3，4′-噻吩并[3，2-c]吡喃]的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

17.通用步驟S

(a)叔丁基3-羥基-3-(噻吩-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成

在-65℃和N₂下向含于干醚(200mL)的3-溴噻吩(10g，61.8mmol)溶液逐滴添加n-BiLi。-65℃下攪拌1h后，逐滴添加含于干醚(80mL)的叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(13.7g，74.2mmol)。添加后，反應(yīng)混合物被升溫至0℃，并攪拌3h。用水淬滅反應(yīng)，并用醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(9.8g，59％)。

(b)叔丁基3-(2-溴噻吩-3-基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯的合成

在0℃下向含于AcOH(10mL)和CHCl₃(10mL)的叔丁基3-羥基-3-(噻吩-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(5g，18.6mmol)溶液分批添加NBS(5.0g，27.9mmol)。攪拌3h后，用Na₂SO₃和水處理反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(5.4g，84％)。

(c)叔丁基3-羥基-3-(2-(2-羥基苯基)噻吩-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成

將含于二噁烷(10mL)和水(10mL)的叔丁基3-(2-溴噻吩-3-基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(5g，13.8mmol)、Pd(OAc)₂(31mg，0.14mmol)、Ph₃P(147mg，0.42mmol)、2-羥基苯基硼酸(1.74g，27.6mmol)和Na₂CO₃(2.9g，27.6mmol)的混合物在N₂下回流3h。反應(yīng)冷卻至室溫后，用EtOAc萃取反應(yīng)混合物多次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(4.4g，88％)。

(d)叔丁基螺環(huán)[吡咯烷-3，4′-噻吩并[3，2-c]色原烯]-1-羧酸酯的合成

在0℃下向含于DCM(25mL)的叔丁基3-羥基-3-(2-(2-羥基苯基)噻吩-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.4g，12.1mmol)溶液逐滴添加BF₃(1.6g，24.2mmol)。攪拌過夜后，用水處理反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取多次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(3.8g，92％)。

(e)叔丁基螺環(huán)[吡咯烷-3，4′-噻吩并[3，2-c]色原烯]-1-羧酸酯的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

18.通用步驟T

(a)噻吩-3-基甲醇的合成

在0℃下向含于THF(200mL)的噻吩-3-醛(10g，89.3mmol)溶液分批添加NaBH₄(1.7g，45.0mmol)。在0℃下攪拌3小時(shí)后，用水淬滅該反應(yīng)并以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(9.7g，95％)。

(b)(2-溴噻吩-3-基)甲醇的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(c)2-溴噻吩-3-醛的合成

在0℃下向含于THF(60mL)的(2-溴噻吩-3-基)甲醇(5g，26.3mmol)溶液分批添加Dess-Martin高碘烷(13.4g，31.6mmol)。0℃下攪拌3h后，添加水和Na₂SO₃。用DCM萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(4.1g，83％)。

(d)1-(2-溴噻吩-3-基)-2-硝基乙醇的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(e)(E)-2-溴-3-(2-硝基乙烯基)噻吩的合成

向含于DCM(30mL)的1-(2-溴噻吩-3-基)-2-硝基乙醇(3g，12.0mmol)、DMAP(146mg，1.2mmol)和Et₃N(2.4g，24.0mmol)的溶液逐滴添加MsCl(2.4g，24.0mmol)。然后將所得混合物回流3h。冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.5g，88％)。

(f)4-(硝基甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]色原烯的合成

參照通用步驟S(c)合成該標(biāo)題化合物。

(g)(4H-噻吩并[3，2-c]色原烯-4-基)甲烷胺的合成

向含于AcOH(20mL)的4-(硝基甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]色原烯(2.5g，10.7mmol)溶液添加NH₄Cl(5.4g，100mmol)和Fe(2.8g，50mmol)。攪拌過夜后，過濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾出液，通過柱層析純化殘留物得到標(biāo)題化合物(2.2g，96％)。

(h)乙基(4H-噻吩并[3，2-c]色原烯-4-基)甲基氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(i)N-甲基-1-(4H-噻吩并[3，2-c]色原烯-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(j)N-甲基-1-(4H-噻吩并[3，2-c]色原烯-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

19.通用步驟U

(a)2-(噻吩-3-基)苯酚的合成

參照通用步驟S(c)合成該標(biāo)題化合物。

(b)(4H-噻吩并[2，3-c]色原烯-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟A合成該標(biāo)題化合物。

(c)N-甲基-1-(4H-噻吩并[2，3-c]色原烯-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(d)N-甲基-1-(4H-噻吩并[2，3-c]色原烯-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

20.通用步驟V

(a)(2-(5-溴噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(b)(2-(5-溴-4-碘噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷的合成

在-5℃下向含于干THF(80mL)的(2-(5-溴噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷(7.24g，20mmol)溶液逐滴添加LDA(20mL含于THF，30mmol)。攪拌1h后，逐滴添加含于干THF(20mL)的NIS(6.75g，30mmol)，再將所得混合物攪拌2h。用水(30mL)淬滅反應(yīng)，用EtOAc(3×150mL)萃取所得的混合物，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(5.9g，61％)。

(c)(2-(5-溴-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷的合成

在80℃下將含于DMF(10mL)的CuBr(20mg，0.15mmol)和Me₂S(10mg，0.15mmol)的溶液攪拌0.5h。向反應(yīng)混合物添加(2-(5-溴-4-碘噻吩-2-基)乙氧基)三異丙基硅烷(0.35g，0.71mmol)和甲基3，3-二氟-3-(氟磺酰基)丙酸酯(0.27g，1.42mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至160℃達(dá)4h。之后，冷卻該混合物并用己烷(3x20mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(d)1-(2-溴-3-(三氟甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟P合成該標(biāo)題化合物。

(e)N-甲基-1-(3-(三氟甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

向含于MeOH(5mL)的1-(2-溴-3-(三氟甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N-甲基甲烷胺(5mmol)溶液添加催化量的Pd/C。抽真空，向反應(yīng)容器回沖氫氣三次。在H₂氣氛下攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)完全后，過濾反應(yīng)混合物，并用甲醇洗滌濾餅。濃縮合并的濾出液，通過柱層析純化得到所需的產(chǎn)物。

(f)N-甲基-1-(3-(三氟甲基)-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

21.通用步驟W

(a)2-溴環(huán)己烷-1，3-二酮的合成

將環(huán)己烷-1，3-二酮(11.2g，0.1mol)懸浮于冰水(70mL)中，歷時(shí)5分鐘逐滴添加溴(5.16mL，0.1mol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾懸浮液，將固體在水(200mL)中攪拌30分鐘。真空過濾收集固體，用水清洗，并干燥得到粗制產(chǎn)物。由乙醇重結(jié)晶該粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(b)2-甲基-5，6-二氫苯并[d]噻唑-7(4H)-酮的合成

在室溫下向含于乙醇(20mL)的乙基硫醇酰胺(0.75g，10mmol)溶液分批添加2-溴環(huán)己烷-1，3-二酮(1.9g，10mmol)。在攪拌下將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。去除溶劑后，用水稀釋殘留物，并用二乙醚洗滌。用碳酸鈉溶液堿化分離的水層。真空過濾采集所得固體并以水洗滌。將固體懸浮于甲醇，然后蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物。

(c)2-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-7-腈的合成

向攪拌和冷卻的含于DME(25mL)和無水乙醇(25mL)的混合物的5，6-二氫-2-甲基苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(1.67g，10mmol)和TOSMIC(2.5g，13mmol)的溶液分批添加固體t-BuOK(2.8g，24mmol)，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在5和10℃之間。將所的的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，并在30-45℃下攪拌30分鐘。將所得的懸浮液冷卻至室溫。過濾去除沉淀物(TosK)并用DME清洗。減壓濃縮合并的DME溶液得到粗制產(chǎn)物，柱層析純化。

(d)(2-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-7-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O(h)合成該標(biāo)題化合物。

(e)N-甲基-1-(2-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-7-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(f)N-甲基-1-(2-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-7-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

22.通用步驟X

(a)乙基3-溴-2-氧代環(huán)己烷羧酸酯的合成

參照通用步驟W合成該標(biāo)題化合物。

(b)乙基2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-4-羧酸酯的合成

參照通用步驟W合成該標(biāo)題化合物。

(c)(2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-4-基)甲醇的合成

參照通用步驟O(h)合成該標(biāo)題化合物。

(d)(2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯的合成

向含于THF(10mL)的(2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(3.3mmol)和Et₃N(1.4mL，10mmol)的溶液在室溫下逐滴添加MsCl(0.3mL，3.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用水(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，過濾，干燥得到粗制產(chǎn)物，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。

(e)4-(氨基甲基)-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺的合成

向含于DMF(10mL)的(2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(3.3mmol)溶液添加NaN₃(0.21g，3.3mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌30分鐘。將混合物注入水(100mL)，并以EtOAc萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)萃取物。過濾并濃縮后，將粗制產(chǎn)物溶解于THF(20mL)和H₂O(10mL)中，添加Na2CO₃(0.35g，3.3mmol)和PPh₃(0.8g，3mmol)。攪拌過夜后，用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后過濾。用EtOAc萃取濾出液，用鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后獲得粗制產(chǎn)物，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。

(f)N-甲基-4-((甲基氨基)甲基)-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(g)N-甲基-4-((甲基氨基)甲基)-4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

23.通用步驟Y

(a)4-甲基噻吩-2-醛的合成

在-65℃下向含于干THF(10mL)的3-甲基噻吩(1.89g，15.0mmol)溶液逐滴添加n-BuLi(15.0mmol)。攪拌30后，逐滴添加含于干THF(3mL)的DMF(3.0g，10.0mmol)，將反應(yīng)混合物在-65℃下攪拌2h。將反應(yīng)升溫至室溫，添加水。用EtOAc(3x100mL)萃取所得的混合物。用鹽水洗滌合并萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(7.1g，90％)。

(b)(E)-乙基3-(4-甲基噻吩-2-基)丙烯酸酯的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(c)乙基3-(4-甲基噻吩-2-基)-4-硝基丁酸酯的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(d)3-(4-甲基噻吩-2-基)-4-硝基丁酸的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(e)3-甲基-6-(硝基甲基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-酮的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(f)3-甲基-6-(硝基甲基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩的合成

將含于BH₃·THF(400mL)的3-甲基-6-(硝基甲基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-酮(9.5g)溶液室溫?cái)嚢柽^夜。TLC分析顯示起始原料的消耗。用10％HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH 2，并攪拌2h。用EtOAc(100mL x 3)萃取該混合物。用Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)相，并真空濃縮。通過快速層析純化粗制產(chǎn)物得到5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：56.4％)。

(g)(3-甲基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-6-基)甲烷胺的合成

向含于MeOH(100mL)的3-甲基-6-(硝基甲基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩(5g)溶液添加10％Pd/C，用氣球?qū)⒎磻?yīng)置于氫氣氣氛下。將混合物在室溫下攪拌過夜。TLC分析指示起始原料的消耗，通過Celite墊過濾反應(yīng)混合物。真空濃縮濾出液。將殘留物溶解于Et₂O，用氣體HCl在0℃下處理10分鐘。真空過濾收集沉淀產(chǎn)物并干燥得到4.0g標(biāo)題化合物的HCl鹽。

(h)N-甲基-1-(3-甲基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-6-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(i)N-甲基-1-(3-甲基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-6-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N(e)合成該標(biāo)題化合物。

24.通用步驟Z

(a)2-溴-3-甲基噻吩的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(b)5-溴-4-甲基噻吩-2-醛的合成

在-65℃下向含于干THF(10mL)的2-溴-3-甲基噻吩(2.66g，15.0mmol)溶液逐滴添加LDA溶液(15.0mmol)。攪拌30后，逐滴添加含于干THF(3mL)的DMF(3.0g，10.0mmol)，將反應(yīng)物在-65℃下攪拌2h。將反應(yīng)升溫至室溫，添加水。用EtOAc(3x100mL)萃取被淬滅的混合物。用鹽水洗滌合并萃取物，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(c)4-甲基噻吩-2-醛的合成

參照通用步驟V(e)合成該標(biāo)題化合物。

(d)(Z)-乙基4-(4-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯酸酯的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(e)乙基4-(4-甲基噻吩-2-基)丁酸酯的合成

參照通用步驟V(e)合成該標(biāo)題化合物。

(f)4-(4-甲基噻吩-2-基)丁酸的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(g)3-甲基-6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(h)3-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-腈的合成

參照通用步驟W合成該標(biāo)題化合物。

(i)(3-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟W合成該標(biāo)題化合物。

(j)N-甲基-1-(3-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(k)N-甲基-1-(3-甲基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

25.通用步驟AA

參照通用步驟Z合成上述化合物4-(噻吩-3-基)丁酸、5，6-二氫苯并[b]噻吩-7(4H)-酮、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-7-腈、(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-7-基)甲烷胺和N-甲基-1-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-7-基)甲烷胺。參照通用步驟N合成N-甲基-1-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-7-基)甲烷胺的HCl鹽。

26.通用步驟BB

(a)6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮的合成

參照通用步驟Q和Z合成該標(biāo)題化合物。

(b)4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩的合成

將起始原料(4.93mmol)、乙二醇(3.6mL)、88％KOH(0.55g，9.8mol)和85％水合肼(0.62mL)的混合物回流約一個(gè)半小時(shí)。移走冷凝器，使得水性液體蒸發(fā)。使反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到約200℃。反應(yīng)混合物回流過夜后，使其冷卻，用水稀釋并用醚萃取。減壓濃縮合并的醚溶液得到粗制產(chǎn)物，柱層析純化。

(c)3-溴-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩的合成

參照通用步驟T合成該標(biāo)題化合物。

(d)2-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)乙醇的合成

參照通用步驟P合成該標(biāo)題化合物。

(e)4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩[2，3-c]吡喃-7-基)胺的合成

參照通用步驟B合成該標(biāo)題化合物。

(f)4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩[2，3-c]吡喃-7-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟O(g，h)合成該標(biāo)題化合物。

(g)4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩[2，3-c]吡喃-7-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟N(e)合成該標(biāo)題化合物。

27.通用步驟CC

(a)(S)-(9H-芴-9-基)甲基2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成

參照通用步驟O并采用吡咯烷-2-基甲醇作為起始原料合成該標(biāo)題化合物。

(b)(S)-(9H-芴-9-基)甲基2-甲?；量┩?1-羧酸酯的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(c)(S)-(9H-芴-9-基)甲基2-((R)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成

參照通用步驟B合成該標(biāo)題化合物。在該階段通過RP-HPLC分離非對映體產(chǎn)物。

(d)(S)-2-((R)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)吡咯烷的合成

參照通用步驟N(d)合成該標(biāo)題化合物。

(e)(S)-2-((R)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)吡咯烷的HCl鹽的合成

參照通用步驟N(d)合成該標(biāo)題化合物。

28.通用步驟DD

(a)(9H-芴-9-基)甲基(R)-1-((S)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)乙基氨基甲酸酯

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(b)(R)-1-((S)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)乙胺

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(c)(R)-1-((S)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基乙胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(d)(R)-1-((S)-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基乙胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

29.通用步驟EE

(a)N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的合成

參照J(rèn).Org.Chem.1989，54，1256合成該標(biāo)題化合物。

(b)5-甲?；?N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的合成

參照通用步驟Y合成該標(biāo)題化合物。

(c)5-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺和5-(5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的合成

參照通用步驟A和B合成該標(biāo)題化合物。

(d)5-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-4-基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺和5-(5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟J(e)合成該標(biāo)題化合物。

30.通用步驟FF

(a)(4-氯苯基)(2，2-二甲氧基乙基)硫烷的合成

在室溫下向含于THF(25mL)的4-氯苯硫醇(13mmol)和Et₃N(1.4g，13mmol)的溶液添加含于THF(5mL)的2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(2.36g，13mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物注入水(200mL)中，并用二乙醚(3x150mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(b)of 5-氯苯并[b]噻吩的合成

參照通用步驟Q(e)在PPA存在下合成該標(biāo)題化合物。

(c)2-溴-5-氯苯并[b]噻吩的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(d)2-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)乙醇的合成

參照通用步驟A(a)合成該標(biāo)題化合物。

(e)2-(5-氯苯并[b]噻吩[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟A(b)合成該標(biāo)題化合物。

(f)2-(5-氯苯并[b]噻吩[3，2-c]吡喃-4-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

31.通用步驟GG

(a)3-苯基噻吩的合成

參照通用步驟U合成該標(biāo)題化合物。

(b)2，5-二溴-3-苯基噻吩的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(c)2，5-二溴-3-乙基-4-苯基噻吩的合成

在-65℃下向含于干THF(30mL)的2，5-二溴-3-苯基噻吩(2.54g，8.0mmol)溶液逐滴添加LDA溶液(8.8mmol)。-65℃下攪拌30分鐘后，添加環(huán)氧乙烷(20.0mmol)，并將反應(yīng)物攪拌2h。將反應(yīng)升溫至室溫，添加水。用EtOAc(3×100mL)萃取所得的混合物，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(d)2-(4-苯基噻吩-3-基)乙醇的合成

參照通用步驟V合成該標(biāo)題化合物。

(e)N-甲基-1-(3-苯基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟B合成該標(biāo)題化合物。

(f)N-甲基-1-(3-苯基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

32.通用步驟HH

(a)叔丁基(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟M由合適的仲胺對標(biāo)題化合物進(jìn)行Boc-保護(hù)。

(b)叔丁基(2-溴-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟V合成該標(biāo)題化合物。

(c)叔丁基(2-溴-3-氯-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟V合成該標(biāo)題化合物。

(d)1-(2-溴-3-氯-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟J合成該標(biāo)題化合物。

(e)1-(3-氯-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟V合成該標(biāo)題化合物。

(f)1-(3-氯-5，6-二氫-4H-環(huán)戊[b]噻吩-4-基)-N-甲基甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

33.通用步驟II

(a)5-苯基苯并[b]噻吩的合成

參照通用步驟S(c)合成該標(biāo)題化合物。

(b)乙基4-氧代-4-(5-苯基苯并[b]噻吩-3-基)丁酸酯的合成

在0℃下向含于DCM(100mL)的5-苯基苯并[b]噻吩(1.05g，5.0mmol，1eq)溶液添加乙基4-氯-4-氧代丁酸酯(0.9g，21.4mmol)。將所群混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加SnCl₄(2.3mL，6.0mmol，1.2eq)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。用HCl水溶液(50mL，3M)淬滅反應(yīng)混合物，用二乙醚萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層。過濾并濃縮后，通過柱層析純化粗制產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。

(c)4-氧代-4-(5-苯基苯并[b]噻吩-3-基)丁酸的合成

參照通用步驟Q合成該標(biāo)題化合物。

(d)4-(5-苯基苯并[b]噻吩-3-基)丁酸的合成

參照通用步驟BB合成該標(biāo)題化合物。

(e)8-苯基-2，3-二氫聯(lián)苯并[b，d]噻吩-4(1H)-酮的合成

參照通用步驟BB合成該標(biāo)題化合物。

(f)8-苯基-1，2，3，4-四氫聯(lián)苯并[b，d]噻吩-4-胺的合成

向含于MeOH(20mL)的8-苯基-2，3-二氫聯(lián)苯并[b，d]噻吩-4(1H)-酮(0.28g，1.0mmol，1eq)、乙酸銨(0.77g，10eq)溶液一次性添加NaBH₃CN(160mg，2.5eq)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃，攪拌20h，然后去除溶劑，用飽和NaHCO₃稀釋，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層。過濾并濃縮后，通過硅膠層析純化殘留物得到標(biāo)題化合物(64mg，23％)。

(g)N-甲基-8-苯基-1，2，3，4-四氫聯(lián)苯并[b，d]噻吩-4-胺的合成

參照通用步驟O合成該標(biāo)題化合物。

(h)N-甲基-8-苯基-1，2，3，4-四氫聯(lián)苯并[b，d]噻吩-4-胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

34.通用步驟JJ

(a)1-(2-溴-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟S合成該標(biāo)題化合物。

(b)叔丁基(2-溴-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟M對該標(biāo)題化合物Boc保護(hù)。

(c)叔丁基(2-溴-3-氯-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯的合成

參照通用步驟HH合成該標(biāo)題化合物。

(d)1-(2-溴-3-氯-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟J(e)合成該標(biāo)題化合物。

(e)1-(3-氯-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺的合成

參照通用步驟V(e)合成該標(biāo)題化合物。

(f)1-(3-氯-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺的HCl鹽的合成

參照通用步驟N合成該標(biāo)題化合物。

35.通用步驟KK

(a)乙基2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-氧代乙酸酯的合成

向含于CH₂Cl₂(150mL)的AlCl₃(29.5g，221mmol)溶液添加2，5-二甲基噻吩(6.2g，55mmol)，然后添加乙基2-氯-2-氧代乙酸酯(15.1g，110mmol)。將所得混合物室溫?cái)嚢?2h，過濾反應(yīng)混合物，用H₂O小心稀釋，并用EtOAc萃取。去除揮發(fā)物獲得基本純的粗制原料，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。

(b)2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)乙醇的合成

歷時(shí)18h用過量的含于THF的BH₃-DMS在室溫下還原乙基2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-氧代乙酸酯。通過標(biāo)準(zhǔn)處理方式并通過硅膠柱層析得到所需的乙醇產(chǎn)物。

(c)(1，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡喃-4-基)甲烷胺的合成

參照通用步驟D合成該標(biāo)題化合物。

B.通用步驟CS(手性分離)

采用Chiral Technologies的AS、AD、OJ和OD柱和指定形落剝系統(tǒng)對本發(fā)明披露的外消旋化合物進(jìn)行正相手性分離。

以下縮寫被采用：

IHD 5＝5％異丙醇/95％己烷/0.1％二乙胺；

IHD 10＝10％異丙醇/90％己烷/0.1％二乙胺；

MEHD 5＝2.5％甲醇/2.5％乙醇/95％己烷/0.1％二乙胺；和

MEHD 2.5＝1.25％乙醇/1.25％甲醇/97.5％己烷/0.1％二乙胺。

快速移動對應(yīng)異構(gòu)體(FME)是較早洗脫的對應(yīng)異構(gòu)體，而慢速移動對應(yīng)異構(gòu)體(SME)是較晚洗脫的對應(yīng)異構(gòu)體。當(dāng)本發(fā)明披露的游離的伯胺或仲胺未被柱層析分離時(shí)，它們可通過標(biāo)準(zhǔn)方法被N-BOC或N-TROC保護(hù)，然后通過柱層析分離，這種步驟通常可促進(jìn)分離。被保護(hù)的胺分離后，通過標(biāo)準(zhǔn)方法去除保護(hù)基團(tuán)(例如，對于BOC可用HCl，對于TROC可用Zn粉/NH₄Cl)。

采用指定的柱和共溶劑，CO₂總流速介于60-80g/分鐘，進(jìn)行SFC(超臨界CO₂液體層析)手性分離。

C.化合物

如下化合物可采用上述通用步驟制備得到。

*FB是“游離堿”的縮寫。

D.動物模型

采用精神分裂癥的PCP多動性和前脈沖抑制(PPI)模型在小鼠中評估化合物的類抗精神病活性。

1.方法

動物：采用來自Jackson實(shí)驗(yàn)室(Bar Harbor，Maine)的雄性C57B1/6J小鼠。接收后，向小鼠分配獨(dú)特的識別號(尾部標(biāo)記)，并在OptiMICE通風(fēng)籠中以每籠4只小鼠分組飼養(yǎng)。在本研究的剩余過程中所有動物保持分組飼養(yǎng)。在測試之前，所有小鼠隔離室(colony room)適應(yīng)至少兩周。在適應(yīng)過程中，對小鼠進(jìn)行常規(guī)檢查、處理并稱重以確保足夠的健康和適應(yīng)性。以12/12光/暗周期飼養(yǎng)動物。將室溫維持在20-23℃之間，相對濕度維持在30％-70％之間。在研究過程中任意提供食物和水。在每個(gè)試驗(yàn)中，在治療組中隨機(jī)分配動物。

2.PCP多動性

開野(OF)室采用Plexiglas方形室(27.3x27.3x20.3cm；Med Associates Inc.，St Albans，VT)，其圍繞了紅外光束(16x16x16)以測量水平和垂直活性。該分析被配置為將開野分為中央和外周區(qū)域。從小鼠移動時(shí)的水平束分隔測量移動行程(distance traveled)，并通過垂直束分隔測量站立活性(rearing activity)。

向小鼠注射溶媒、測試化合物或氯氮平(1mg/kg；i.p)，并置于OF室內(nèi)30分鐘以測量基線活性。然后向小鼠注射水或PCP(5mg/kg；i.p)，并放回OF室內(nèi)60分鐘。在每個(gè)OF測試階段末，徹底清潔OF室。

3.驚恐的前脈沖抑制

聲驚恐是一種對外部聽覺刺激物的無條件反射應(yīng)答。驚恐的前脈沖抑制(PPI)指在驚恐刺激之前由低強(qiáng)度聽覺刺激物引起的驚恐應(yīng)答的減少。由于人和嚙齒動物研究結(jié)果之間的相似性，PPI范例被用于研究精神分裂癥和抗精神病作用。PPI已被用作評估精神分裂癥中觀察到的感覺運(yùn)動門控缺陷的工具，并用于篩選潛在的抗精神病藥物。各種擬精神病藥物如PCP能夠破壞PPI。在小鼠中，抗精神病藥物如氯氮平能夠逆轉(zhuǎn)PCP誘導(dǎo)的PPI破壞。

小鼠被置于PPI(Med Associates)室內(nèi)5分鐘，以對白噪聲(70dB)習(xí)慣化。在習(xí)慣化階段結(jié)束后，開始測試階段。該階段起始于由6個(gè)單獨(dú)呈現(xiàn)的驚恐刺激物的習(xí)慣化區(qū)組(habituation block)，然后是10個(gè)PPI區(qū)組，每一個(gè)由6種不同類型的試驗(yàn)組成。試驗(yàn)的類型為：“無”(無刺激物)，“驚恐”(120dB)，“驚恐加前脈沖”(背景噪音以上4、8和12dB，即，74、78和82dB)，以及“前脈沖”(82dB)。在每個(gè)區(qū)組中，試驗(yàn)類型以隨機(jī)順序出現(xiàn)。每個(gè)試驗(yàn)起始于50ms的無刺激階段，在該階段記錄基線運(yùn)動。在這之后是一個(gè)20ms的階段，在該階段呈現(xiàn)前脈沖刺激物，并測量前脈沖應(yīng)答。在另一個(gè)100ms階段之后，呈現(xiàn)驚恐刺激物40ms，并從驚恐發(fā)作時(shí)記錄應(yīng)答100ms。每ms對應(yīng)答取樣。試驗(yàn)間的間隔可變，平均15s(在10-20s范圍內(nèi))。在“驚恐”試驗(yàn)中，測量基礎(chǔ)聽覺驚恐應(yīng)答。該基礎(chǔ)驚恐應(yīng)答被計(jì)算為所有“驚恐”試驗(yàn)(即，排除初始習(xí)慣化區(qū)組)的平均驚恐應(yīng)答。在“驚恐加前脈沖”試驗(yàn)中，計(jì)算正常驚恐的抑制程度，并表達(dá)為基礎(chǔ)驚恐應(yīng)答的百分比。

在PPI試驗(yàn)前30分鐘用溶媒、氟哌啶醇(1mg/kg；i.p)或測試化合物處理小鼠。在每次測試后清潔PPI圍欄(enclosures)。

4.結(jié)果

表1：化合物對小鼠中前脈沖抑制(PPI)的作用

*P＜0.05vs.溶媒

-：PPI無變化

+：一個(gè)前脈沖強(qiáng)度下PPI明顯增加(P值＜0.05)

++：兩個(gè)前脈沖強(qiáng)度下PPI明顯增加(P值＜0.05)

+++：三個(gè)前脈沖強(qiáng)度下PPI明顯增加(P值＜0.05)

表2：化合物對小鼠中PCP-誘導(dǎo)的多動應(yīng)答的作用

*P＜0.05vs.溶媒+PCP

-：無PCP多動抑制

+：明顯PCP多動抑制(P值＜0.05)

以上所述的實(shí)施例目的僅在于進(jìn)行示范，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用不超出常規(guī)的試驗(yàn)將可以識別、或能夠確定許多等同的特定化合物、材料和方法。所有的該種等效物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)且包含在附加權(quán)利要求書中。

此處提及的專利、專利申請和公開在此全文引入作為參考。在本申請中對該參考文獻(xiàn)的引用和確認(rèn)并不意味著承認(rèn)該參考文獻(xiàn)屬于本申請的現(xiàn)有技術(shù)。本申請的完整范圍可參考權(quán)利要求書得到更好的認(rèn)識。