本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種非甾體抗炎化合物的合成，特別涉及光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
具有光活性的2芳基丙酸苯酯及其衍生物是有機(jī)合成，精細(xì)化工，藥物化學(xué)中一類非常重要的化合物，特別是其羧酸類衍生物，是一類運(yùn)用廣泛的非甾體抗炎藥物。該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛。
工業(yè)上該類化合物的合成一般包括，轉(zhuǎn)位重排法，醇羰基化法異丁苯與乳酸衍生物反應(yīng)，格式反應(yīng)法等再通過拆分法得到。但這些方法大都存在步驟較長(zhǎng)，使用了部分易燃易爆的溶劑和試劑，副反應(yīng)較多，總收率不高等問題，并且拆分法丟棄了另一種構(gòu)型的產(chǎn)物，造成了浪費(fèi)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。所述方法使用已經(jīng)商品化的金屬鈀鹽和手性雙磷配體為催化劑，在溫和條件下反應(yīng)得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并進(jìn)一步通過水解或酰胺化得到光活性2-芳基丙酸或其衍生物；所述反應(yīng)過程操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：(1)在催化劑Pd(OAc)2以及手性雙磷配體DTBM-SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烴與甲酸苯酯或者與一氧化碳、苯酚發(fā)生氫羰基化反應(yīng)，制得光活性2-芳基丙酸苯酯(4)。
Ar選自鄰、間、對(duì)位的任意一個(gè)位置由甲基、甲氧基、叔丁基、異丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氫原子中的一種取代苯基或6-甲氧基萘基或3，4-二甲基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
所述步驟(1)具體的，在惰性氣體保護(hù)下，將式(3)所示的芳基烯烴、甲酸苯酯、、金屬鈀鹽Pd(OAc)2以及手性雙磷配體DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩爾比為1:1.5-10:0.01-0.1:0.02-0.2加入反應(yīng)器中，并加入溶劑正己烷，使得正己烷中溶質(zhì)的濃度為0.5-5M，優(yōu)選為1M；50℃條件下反應(yīng)24-48h，反應(yīng)完成分離得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
所述芳基烯烴、甲酸苯酯、金屬鈀鹽Pd(OAc)2以及手性雙磷配體DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩爾比優(yōu)選為1:3:0.05:0.1。
所述步驟(1)具體的，在惰性氣體保護(hù)下，將芳基烯烴、苯酚、催化劑金屬鈀鹽Pd(OAc)2以及手性雙磷配體(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩爾比為1：1-5：0.01-0.1：0.02-0.2加入反應(yīng)器中，并加入溶劑正己烷，使得正己烷中溶質(zhì)的濃度為0.5-5M，優(yōu)選為1M；然后充入一氧化碳?xì)怏w使得反應(yīng)器中壓力為0.1-10MPa，在50℃條件下反應(yīng)24-48h，反應(yīng)完成分離得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
所述芳基烯烴、溶劑正己烷、苯酚、催化劑金屬鈀鹽Pd(OAc)2以及手性雙磷配體(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩爾比優(yōu)選為1:1.1:0.05:0.1。
所述(R)-DTBM-SEGPHOS的絕對(duì)構(gòu)型為左旋，結(jié)構(gòu)式為：
所述(S)-DTBM-SEGPHOS的絕對(duì)構(gòu)型為右旋，結(jié)構(gòu)式為：
上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法還可以在步驟(1)之后增加步驟(2)：(2)步驟(1)中制備的光活性2-芳基丙酸苯酯在濃度為2M的氫氧化鋰的水溶液和濃度為30wt％的過氧化氫水溶液的催化作用下水解，制得光活性2-芳基丙酸。
所述步驟(2)的優(yōu)選為：將步驟(1)中制備的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氫呋喃和水按照體積比為6.7：1混合的混合溶液，使得混合溶液中光活性2-芳基丙酸苯酯的濃度為0.15M，0℃條件下，加入濃度為2M的氫氧化鋰的水溶液和濃度為30wt％的過氧化氫水溶液，水解反應(yīng)，反應(yīng)完成后向反應(yīng)體系中加入過量的濃度為0.7M的硫代硫酸鈉的水溶液和濃度為0.5M的碳酸氫鈉的水溶液猝滅反應(yīng)，用濃度為1M的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為酸性，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用干燥劑進(jìn)行干燥，過濾除去干燥劑，旋干后柱層析得到手性2-芳基丙酸。
所述步驟(2)中濃度為2M的氫氧化鋰的水溶液與2-芳基丙酸苯酯的體積摩爾比為0.29mL/mmol；濃度為30wt％的過氧化氫水溶液與2-芳基丙酸苯酯的體積摩爾比為0.115mL/mmol。
上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法還可以在步驟(1)之后增加步驟(3)：(3)將步驟(1)中制備的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于有機(jī)溶劑，25℃條件下，加入胺和乙酸反應(yīng)，反應(yīng)完成后分離得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
所述步驟(3)的優(yōu)選為：將步驟(1)中合成的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氫呋喃中，在25℃條件下，加入胺和乙酸，反應(yīng)完成后旋干四氫呋喃，柱層析得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
所述光活性2-芳基丙酸苯酯、胺和乙酸的摩爾比為1：1：1到1：10：10；優(yōu)選1：5：5。
所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
所述胺為烷基或者芳基胺；優(yōu)選為芐胺、丁胺或者二乙胺。
有益效果：本發(fā)明通過金屬鈀鹽、手性雙磷配體為催化劑，使用原料易得的芳基烯烴與甲酸苯酯或一氧化碳、苯酚反應(yīng)，得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并通過水解和胺解得到光活性2芳基丙酸及其衍生物。所述合成方法反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)便、便于操作，且得到的光活性2-芳基丙酸及其衍生物，對(duì)映體過量值(ee值)最高可達(dá)到95％。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的保護(hù)范圍并不以具體實(shí)施方式為限，而是由權(quán)利要求加以限定。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 (R)-2-苯基丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-a)的合成
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷，結(jié)構(gòu)式為3-a的苯乙烯(0.5mmol,0.0521g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.0951g無色液體(R)-2-苯基丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-a)，收率84％，支鏈與直鏈比例為18:1，對(duì)映體過量95％，[α]D20＝-96.7(c 0.58,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例2 (R)-2-(對(duì)甲氧基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-b)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-b的對(duì)甲氧基苯乙烯(0.5mmol,0.0671g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1153g無色液體(R)-2-(對(duì)甲氧基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-b)，收率90％，支鏈與直鏈比例為11:1，對(duì)映體過量93％，[α]D20＝-83.2(c 0.57,CHCl3)
HPLC條件：手性IC柱，正己烷：異丙醇的體積比為99.5：0.5，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：224nm。
實(shí)施例3 (R)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-c)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-c的對(duì)異丁基苯乙烯(0.5mmol,0.0802g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1299g無色液體(R)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-c)，收率92％，支鏈與直鏈比例為16:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝-76.9(c 0.47,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為99：1，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例4 (R)-2-(對(duì)甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-d)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-d的對(duì)甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1093g無色液體(R)-2-(對(duì)甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-d)，收率91％，支鏈與直鏈比例為15:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝-78.6(c 0.58,CHCl3)。
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例5 (R)-2-(對(duì)苯基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-e)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-e的對(duì)苯基苯乙烯(0.5mmol,0.0902g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1406g白色固體(R)-2-(對(duì)苯基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-e)，收率93％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量95％，[α]D20＝-83.8(c 0.52,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：254nm。
實(shí)施例6 (R)-2-(對(duì)氯苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-f)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-f的對(duì)氯苯乙烯(0.5mmol,0.0693g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1147g無色液體(R)-2-(對(duì)氯苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-f)，收率88％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝-73.2(c 0.49,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例7 (R)-2-(對(duì)氟苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-g)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-g的對(duì)氟苯乙烯(0.5mmol,0.0611g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.0928g無色液體(R)-2-(對(duì)氟苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-g)，收率76％，支鏈與直鏈比例為20:1，對(duì)映體過量95％，[α]D20＝-72.4(c 0.51,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例8 (R)-2-(對(duì)三氟甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-h)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-h的對(duì)三氟甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0861g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1236g無色液體(R)-2-(對(duì)三氟甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-h)，收率84％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量90％，[α]D20＝-57.7(c 0.5,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例9 (R)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-i)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-i的3-甲氧基苯乙烯(0.5mmol,0.0671g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1205g無色液體(R)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-i)，收率94％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量95％，[α]D20＝-77.5(c 0.56,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：224nm。
實(shí)施例10 (R)-2-(3-甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-j)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-j的3-甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)，擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1093g無色液體(R)-2-(3-甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-j)，收率91％，支鏈與直鏈比例為14:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝-80.0(c 0.5,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例11 (R)-2-(3-氯苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-k)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-k的3-氯苯乙烯(0.5mmol,0.0693g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1199g無色液體(R)-2-(3-氯苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-k)，收率92％，支鏈與直鏈比例17:1，對(duì)映體過量93％，[α]D20＝-90.4(c 0.53,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例12 (R)-2-(3-氟苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-l)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-l的3-氟苯乙烯(0.5mmol,0.0611g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1112g無色液體(R)-2-(3-氟苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-l)，收率91％，支鏈與直鏈比例為17:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝-86.8(c 0.5,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為95：5，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例13 (R)-2-(3-氰基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-m)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-m的3-氰基苯乙烯(0.5mmol,0.0646g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1081g無色液體(R)-2-(3-氰基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-m)，收率86％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量90％，[α]D20＝-51.2(c 0.98,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為80：20，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例14 (R)-2-(2-甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-n)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-n的2-甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.0781g無色液體(R)-2-(2-甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-n)，收率65％，支鏈與直鏈比例4:1，對(duì)映體過量90％，[α]D20＝-102.0(c 0.5,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：224nm。
實(shí)施例15 (R)-2-(3,4-二甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-o)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-o的3,4-二甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0661g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1145g無色液體(R)-2-(3,4-二甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-o)，收率90％，支鏈與直鏈比例10:1，對(duì)映體過量93％，[α]D20＝-88.5(c 0.52,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例16 (R)-2-(3,5-二三氟甲基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-p)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-p的3,5-二三氟甲基苯乙烯(0.5mmol,0.1201g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃，48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1087g無色液體(R)-2-(3,5-二三氟甲基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-p)，收率60％，支鏈與直鏈比例>20:1，對(duì)映體過量91％，[α]D20＝-43.3(c 0.55,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為99：1，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)例17 (R)-萘普生苯酯(結(jié)構(gòu)式4-q)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-q的6-甲氧基-2-萘乙烯(0.5mmol,0.0921g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反應(yīng)器，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃；48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1134g白色固體(R)-萘普生苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-q)，收率74％，支鏈與直鏈比例8:1，對(duì)映體過量87％，[α]D20＝-80.0(c 0.52,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85：15，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：224nm。
實(shí)施例18 (R)-2-苯基丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-a)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯，PhOH代表苯酚。
在高壓反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.1mmol,0.0224g)、手性配體(R)-DTBM-SEGPHOS(0.2mmol,0.2359g)、2mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-a的苯乙烯(2.0mmol,0.0521g)和親核試劑苯酚(2.2mmol,0.207g)；密封反應(yīng)器，CO置換反應(yīng)器中的空氣，并保持反應(yīng)器中CO氣體壓力為1.5MPa，調(diào)節(jié)油浴溫度為50℃；48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.2716g無色液體(R)-2-苯基丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-a)，收率60％，支鏈與直鏈比例67:1，對(duì)映體過量95％，[α]D20＝-96.7(c 0.58,CHCl3)。
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為90：10，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例19 (S)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(結(jié)構(gòu)式4-c’)
(S)-DTBM-SEGPHOS代表手性配體，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氬氣保護(hù)下，于反應(yīng)器中依次加入醋酸鈀(0.025mmol,0.0056g)、手性配體(S)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、結(jié)構(gòu)式為3-c的對(duì)異丁基苯乙烯(0.5mmol,0.0802g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。擰上瓶蓋密封，調(diào)節(jié)加熱盤溫度為50℃。48小時(shí)后停止加熱，冷卻至室溫，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為100：1)得到0.1299g無色液體(S)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(見上述反應(yīng)式中所述的結(jié)構(gòu)式4-c’)，收率92％，支鏈與直鏈比例為16:1，對(duì)映體過量94％，[α]D20＝78.3(c 0.51,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為99：1，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例20 (s)-2-苯基丙酸(結(jié)構(gòu)式5-c’)
aq THF代表四氫呋喃水溶液
在反應(yīng)器中依次加入結(jié)構(gòu)式4-c’所示的(s)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(0.0565g，0.2mmol)(ee 94％)、1.18mL四氫呋喃、0.176mL水，于0℃下加入氫氧化鋰的水溶液(濃度為2M)和30wt％的過氧化氫水溶液，0℃攪拌；6小時(shí)后停止攪拌，加入1.18mL硫代硫酸鈉水溶液(濃度0.7M)和2.4mL碳酸氫鈉水溶液(濃度0.5M)，繼續(xù)攪拌15min后，加入20％鹽酸水溶液(濃度為1M)至反應(yīng)液為酸性。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為10：1)得到0.0363g白色固體(s)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸(見上述反應(yīng)式中結(jié)構(gòu)式5-c’)，收率88％。對(duì)映體過量(衍生為(s)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸甲酯(如下述結(jié)構(gòu)式6-c’)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值)94％，[α]D20＝54.7(c 0.68,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)J-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為99.5：0.5，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。
實(shí)施例21 (s)-2-苯基丙酸芐胺(結(jié)構(gòu)式7-c’)
BnNH2代表芐胺，AcOH代表乙酸
在反應(yīng)器中依次加入芐胺(0.2678g,2.50mmol)、乙酸(0.15g,2.50mmol)、0.5mL四氫呋喃和(s)-2-(對(duì)異丁基苯基)丙酸苯酯(0.1411g,0.50mmol)(ee 94％)(見上述反應(yīng)式中結(jié)構(gòu)式4-c’)。密封反應(yīng)器，室溫反應(yīng)。13小時(shí)后停止反應(yīng)，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯的體積比為20：1)得到0.1271g白色固體(s)-2-苯基丙酸芐胺(見上述反應(yīng)式中結(jié)構(gòu)式7-c’)，收率86％，對(duì)映體過量93％，[α]D20＝1.68(c 1.27,CHCl3)
HPLC條件：手性O(shè)D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85：15，流速：1.0mL/min，吸收波長(zhǎng)：204nm。