本發(fā)明屬于培南類醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是涉及一種厄他培南單鈉鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
厄他培南鈉為美國默克制藥公司和阿斯利康制藥公司共同開發(fā)的新型光譜碳青霉烯類抗生素，化學(xué)名稱為（1R，5S，6S，8R，2S＊，4S＊）-2-[2-[3-羧基-苯基氨基-甲?；鵠-吡咯烷基-4-硫代] -6-（1-羥乙基）-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽，對包括革蘭陽性菌與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性。
專利CN104130262中羅列了厄他培南鈉的各種合成路線。主要起始原料為1β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核（式2化合物）和雙保護(hù)厄他培南側(cè)鏈（式a化合物）或單保護(hù)厄他培南側(cè)鏈（式b化合物）或厄他培南側(cè)鏈鹽酸鹽（式c化合物）。
R1為對硝基芐氧羰基(PNZ)或烯丙氧羰基；R2為對硝基芐基或烯丙基；
厄他培南鈉主要合成路徑為以MAP（式2化合物）為起始原料，與側(cè)鏈（式3化合物）縮合得保護(hù)厄他培南（式4化合物），再經(jīng)脫保護(hù)得厄他培南鈉（式1化合物）。
R3為對硝基芐氧羰基或烯丙基或氫；
根據(jù)研究，MAP與厄他培南側(cè)鏈反應(yīng)，主要反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或吡咯烷類溶劑，以有機(jī)堿為縮合劑，反應(yīng)于低溫進(jìn)行。
專利CN104788453和專利CN104788452中涉及的合成反應(yīng)對縮合反應(yīng)液進(jìn)行了后處理，將反應(yīng)液倒入鹵代烷類溶劑中，緩沖溶液洗滌后濃縮有機(jī)層得到中間體。
專利WO2008062279中制備反應(yīng)后處理操作復(fù)雜，得到的中間體收率低，純度差。這主要與保護(hù)厄他培南，特別是雙保護(hù)厄他培南穩(wěn)定性差，對熱敏感，極易降解有關(guān)。保護(hù)厄他培南于二氯甲烷或乙酸乙酯等溶劑中，室溫濃縮1h左右，純度由97%左右降低至90%左右，隨著濃縮時間的延長，中間體純度越差，收率越低。
由于中間體不穩(wěn)定，使得對中間體的純化困難，造成極大的成本壓力。且采用較差的中間體進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，引入大量雜質(zhì)，造成厄他培南鈉純化困難，工藝收率下降，并影響產(chǎn)品質(zhì)量，而多次純化必然導(dǎo)致收率降低，成本上升。
專利CN1752090提供了一條一鍋法合成厄他培南鈉的工藝路線，使用的溶劑為乙腈、DMF、NM和THF的單一溶劑或它們的混合溶劑。但實(shí)際實(shí)施例中，保護(hù)厄他培南合成采用DMF/NMP=1:3的混合溶劑，厄他培南鈉合成步驟為將上步反應(yīng)液與鈀炭和碳酸氫鈉、水混合進(jìn)行氫化，反應(yīng)完畢經(jīng)過后處理洗滌除雜，蒸發(fā)結(jié)晶后過濾得到厄他培南鈉。
根據(jù)文獻(xiàn)，厄他培南鈉極不穩(wěn)定，通過蒸發(fā)結(jié)晶的方法，必然導(dǎo)致厄他培南鈉的分解，從而造成收率降低，產(chǎn)品質(zhì)量下降，且蒸發(fā)結(jié)晶的方式不利于大生產(chǎn)。因此有必要開發(fā)一種新的厄他培南單鈉鹽的合成工藝，并通過直接結(jié)晶的方式得到厄他培南鈉，使產(chǎn)品工藝符合大生產(chǎn)要求，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種厄他培南單鈉鹽的制備方法，本發(fā)明采用厄他培南單鈉鹽一鍋法制備工藝，并采用直接析晶的方式得到厄他培南單鈉鹽。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種厄他培南單鈉鹽的制備方法，該制備方法采用直接析晶的方式得到厄他培南單鈉鹽，具體包括如下步驟：
1）首先將式2化合物1β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核與式3化合物厄他培南側(cè)鏈溶于乙腈或DMF中，在有機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行縮合，直至反應(yīng)結(jié)束；
2）然后向反應(yīng)液中加入四氫呋喃或乙酸乙酯或四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑，再加入碳酸氫鈉溶液和鈀炭，通入氫氣氫化；
3）反應(yīng)完畢過濾，濾液洗滌，水相通過調(diào)節(jié)不同pH，洗滌后用醇、酯、醚中的兩種或三種混合溶劑進(jìn)行結(jié)晶，過濾，濾餅用丙酮淋洗得到厄他培南單鈉鹽。
步驟1）中的反應(yīng)是制備保護(hù)厄他培南，兩種原料式2化合物與式3化合物按摩爾比溶于乙腈或DMF溶液中，溶解溫度不超過25℃，反應(yīng)溫度為-8～-30℃，兩種原料式2化合物與式3化合物的摩爾比為1：0.95～1：1.10，堿的用量為底物的1.2～3.0倍，反應(yīng)溶劑為乙腈或DMF，用量為底物的4～7.5倍體積，反應(yīng)時間為2～16h，采用的堿為DIPEA、DIPA或TEA。
步驟2）中的反應(yīng)是氫化脫保護(hù)制備厄他培南鈉，將四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種或混合溶劑和碳酸氫鈉水溶液加入到步驟1）的反應(yīng)液中，加入鈀炭后加壓氫化，氫化溫度為10～30℃，氫化壓力0.6～1.5MPa，氫化時間為2～6h，碳酸氫鈉用量為底物的1.0～5.5倍，鈀炭用量為底物的15%～25%。
在步驟3）中，后處理是過濾后洗滌，水相調(diào)節(jié)pH=5.0～7.0，再用乙酸乙酯或正丁醇洗滌，水相調(diào)節(jié)pH=5.5～6.0,用異丙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的兩種或三種混合溶劑結(jié)晶，結(jié)晶溫度為-10～-30℃，析晶溶劑用量為1.5～2.5倍體積。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明厄他培南單鈉鹽的制備方法中，式4化合物不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)，避免洗滌、濃縮等步驟造成式4化合物質(zhì)量的下降，降低了中間體雜質(zhì)對后續(xù)工藝的影響，使得終產(chǎn)品純化更簡單，產(chǎn)品質(zhì)量更優(yōu)，收率更高。本發(fā)明提供的合成方法考慮了式1化合物的穩(wěn)定性，不必通過蒸發(fā)結(jié)晶的方式，直接于溶液中析晶，過濾后干燥得到厄他培南鈉，使得產(chǎn)品質(zhì)量更高，工藝收率更高，工藝步驟符合大量生產(chǎn)操作。
具體實(shí)施方式
為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，以下結(jié)合具體實(shí)施對本發(fā)明作詳細(xì)描述，但具體實(shí)施例并不是對本發(fā)明內(nèi)容所做的限制。
實(shí)施例1：厄他培南鈉的制備
在250ml潔凈干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和14.5g（32.6mmol）單保護(hù)厄他培南側(cè)鏈，加入150mlN,N-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解后降溫至-30℃，滴加11g二異丙基乙胺（85.1mmol），滴畢控溫-20～-30℃反應(yīng)14～16h，取樣檢測，產(chǎn)物純度97.34%；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入150ml四氫呋喃，反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氫化釜中，加入5%碳酸氫鈉水溶液150ml，再加入3.0g鈀炭，合釜，換氣試壓，加壓至0.8MPa，于25～30℃反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，過濾，濾液加乙酸乙酯洗滌，下層水相用乙酸調(diào)節(jié)pH=5.0，用正丁醇洗滌，下層水相調(diào)節(jié)pH=5.5，攪拌下于0～5℃加入0.7倍體積的甲醇和異丙醇（1:1.2）混合溶液，再于0～-5℃加入0.8倍體積的甲醇、乙酸甲酯和異丙醇（1:3:1）混合溶液，溶液于-10～-20℃攪拌析晶12h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，氮?dú)飧稍?h得厄他培南單鈉鹽12.3g，收率73.5%，純度98.54%。
1H-NMR（400MHz，D2O）δ：7.86(s,1H,)，7.66(d,1H,J=8Hz)，7.56(d,1H,J=8.4Hz)，7.39(t,1H,J=7.8Hz)，4.59(t,1H,8.2Hz)，4.17(m,1H)，4.13(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)，3.99(m,1H)，3.79(dd,1H,J=12Hz,6.4Hz)，3.42(dd,1H,J=12.4Hz,5.6Hz)，3.55(dd,1H,J=6Hz,2.4Hz)，3.25(m,1H)，2.97(m,1H)，2.09(m,1H)，1.23(d,3H,J=6.4Hz)，1.10(d,3H,7.2Hz)。
實(shí)施例2：厄他培南鈉的制備
在250ml潔凈干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和16.48g（37.0mmol）單保護(hù)厄他培南側(cè)鏈，加入80mlN,N-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解后降溫至-25℃，滴加9.1g二異丙基乙胺（70.4mmol），滴畢控溫-8～-15℃反應(yīng)2～4h，取樣檢測，產(chǎn)物純度96.85%；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入300ml乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶液，反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氫化釜中，加入5%碳酸氫鈉水溶液300ml，再加入4.0g鈀炭，合釜，換氣試壓，加壓至1.2MPa，于20～25℃反應(yīng)4h，停止反應(yīng)，過濾，濾液分層，下層水相用乙酸調(diào)節(jié)pH=7.0，用乙酸乙酯洗滌，下層水相調(diào)節(jié)pH=5.7，攪拌下于0～5℃加入0.3倍體積的甲醇和異丙醇（1:0.8）混合溶液，再于0～-5℃加入2.0倍體積的甲醇和異丙醇（1:1.5）混合溶液，溶液于-10～-20℃攪拌析晶16h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，氮?dú)飧稍?.0h得厄他培南單鈉鹽13.1g，收率78.3%，純度98.25%。
實(shí)施例3：厄他培南鈉的制備
在250ml潔凈干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和15.0g（33.7mmol）單保護(hù)厄他培南側(cè)鏈，加入150ml乙腈，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解后降溫至-35℃，滴加8.5g二異丙基胺（84.0mmol），滴畢控溫-15～-25℃反應(yīng)12～14h，取樣檢測，產(chǎn)物純度97.32%；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入300ml四氫呋喃，反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氫化釜中，加入2%碳酸氫鈉水溶液150ml，再加入5.0g鈀炭，合釜，換氣試壓，加壓至1.5MPa，于10～15℃反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，過濾，濾液加乙酸乙酯洗滌，下層水相用乙酸調(diào)節(jié)pH=6.5，用乙酸乙酯洗滌，下層水相調(diào)節(jié)pH=6.0，攪拌下于0～5℃加入0.6倍體積的乙酸乙酯和異丙醇（1:1）混合溶液，再于0～-5℃加入1.5倍體積的四氫呋喃和異丙醇（1:2）混合溶液，溶液于-20～-30℃攪拌析晶8h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，氮?dú)飧稍?.5h得厄他培南單鈉鹽12.9g，收率77.1%，純度98.66%。
實(shí)施例4：厄他培南鈉的制備
在250ml潔凈干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和15.5g（34.8mmol）單保護(hù)厄他培南側(cè)鏈，加入80ml乙腈，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解后降溫至-35℃，滴加4.1g二異丙基胺（40.5mmol），滴畢控溫-15～-20℃反應(yīng)2～4h，取樣檢測，產(chǎn)物純度96.69%；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入150ml乙酸乙酯，反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氫化釜中，加入3.8%碳酸氫鈉水溶液300ml，再加入3.5g鈀炭，合釜，換氣試壓，加壓至0.8MPa，于15～20℃反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，過濾，濾液加乙酸乙酯洗滌，下層水相用冰乙酸調(diào)節(jié)pH=5.5，用正丁醇洗滌，下層水相調(diào)節(jié)pH=6.0，攪拌下于0～5℃加入0.5倍體積的甲醇、異丙醇和四氫呋喃（1:4:2）混合溶液，再于0～-5℃加入1.0倍體積的甲醇、四氫呋喃和乙酸乙酯（1:2:1）混合溶液，溶液于-20～-30℃攪拌析晶3h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，氮?dú)飧稍?.5h得厄他培南單鈉鹽12.5g，收率74.7%，純度98.38%。
最后應(yīng)當(dāng)說明的是，以上內(nèi)容僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行的簡單修改或者等同替換，均不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。