厄他培南單鈉鹽一鍋法制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及厄他培南單軸鹽的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 厄他培南軸為美國默克制藥公司開發(fā)的新型廣譜碳青霉帰類抗生素，化學(xué)名稱為 (4R，5S，6巧-3- [ [ (3S，5巧-5- [ [ (3-駿基苯基）氨基甲醜基]化咯焼-3-基]硫-6- (1-輕 基己基）-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚-2-帰-2-甲酸軸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種厄他培南單軸鹽一鍋法制備工藝，該制備工藝包括如下步驟： i) 將式（a)化合物與式（b)化合物在有機(jī)堿存在進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒 入團(tuán)代焼姪類溶劑中，用緩沖溶液進(jìn)行洗涂，所得有機(jī)層濃縮得到式（C)化合物，
ii) 加入四氨巧喃將上述濃縮的雙保護(hù)厄他培南溶解并冷卻至-5~1(TC，滴入質(zhì)量分 數(shù)0. 5%~5%碳酸氨軸溶液，加入把碳，通入氨氣至1. 0~2. 0M化并保持溫度為-5~2(TC; 反應(yīng)完畢后，過濾，濾餅用水淋洗；濾液用醋酸/甲醇調(diào)抑至5-6 ;加入醇類溶劑/二氯甲 焼攬拌分層，分得水層中加入A溶劑，分得水層，在0~5C溫度范圍內(nèi)滴入甲醇/正丙醇混 合液，加入厄他培南單軸鹽晶種，過濾，濾餅用丙麗淋洗得到厄他培南單軸鹽。 所述A溶劑為正下醇，甲酸甲醋，下麗，甲基異下基麗和異戊醇中的一種或兩種W上的 混合溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟i)中所述有機(jī)堿選自1,8-二氮雜二環(huán) [5. 4. 0]十一碳-7-帰，1，5-二氮雜二環(huán)、二異丙基己胺、二異丙基胺、二甲胺、H己胺、四甲 基脈或其中兩種或多種的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟i)中所述團(tuán)代焼姪類溶劑選自二氯甲 焼、二氯己焼和含有該些溶劑的混合溶劑，比如二氯甲焼或二氯己焼與甲醇或己醇的混合 溶劑，二氯甲焼或二氯己焼與己膳、二甲基甲醜胺，N-甲基化咯焼麗等的混合溶劑，二氯甲 焼或二氯己焼與正己焼或石油離的混合溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟i)中所述緩沖溶液選自磯酸二氨軸緩沖 液，磯酸二氨鐘緩沖液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備工藝，所述緩沖溶液抑值為2-10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備工藝，所述步驟i)中的縮合反應(yīng)的溶劑為己膳，二甲基 甲醜胺，N-甲基化咯焼麗，N-己基化咯焼麗或其中兩種或兩種W上的混合溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟ii)中，所述醇類溶劑優(yōu)選為異丙醇、正 丙醇、正下醇、異戊醇中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟ii)中，甲醇/正丙醇混合液分兩次滴 入。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，所述步驟ii)中，晶種是在甲醇/正丙醇混合液滴 加過程中加入的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備工藝，所述晶種與式（C)化合物的摩爾用量比為 (0. 001 ~0. 01) ;1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及厄他培南單鈉鹽的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體為厄他培南單鈉鹽一鍋法制備工藝，包括如下步驟：i)將式（a）化合物與式（b）化合物在有機(jī)堿存在進(jìn)行縮合反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入鹵代烷烴類溶劑中，用緩沖溶液進(jìn)行洗滌，有機(jī)層濃縮得到式（c）化合物，ii)加入四氫呋喃將上述濃縮的式（c）化合物溶解并冷卻至-5～10℃，滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%～5%碳酸氫鈉溶液，加入鈀碳，通入氫氣；反應(yīng)完畢后，過濾，濾餅用水淋洗；濾液用醋酸/甲醇調(diào)pH至5-6；加入醇類溶劑/二氯甲烷攪拌分層，分得水層中加入A溶劑，在0～5℃溫度范圍內(nèi)滴入甲醇/正丙醇混合液，過濾，濾餅用丙酮淋洗得到厄他培南單鈉鹽。
【IPC分類】C07D477-20, C07D477-06
【公開號】CN104788453
【申請?zhí)枴緾N201410019328
【發(fā)明人】蔡亞祥, 方健, 張懷寶, 林荊鑫
【申請人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年1月16日