本發(fā)明涉及藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
中的一種高收率、高質(zhì)量的呋塞米的制備方法。
背景技術(shù)：
：呋塞米是1963年由前西德赫司特開發(fā)的利尿劑，也稱速尿，臨床上用于治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水、機(jī)能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，并可促使上部尿道結(jié)石的排出。其利尿作用迅速、強(qiáng)大，多用于其它利尿藥無效的嚴(yán)重病例。在呋塞米的合成中，目前，有文獻(xiàn)報道其合成方法，但都存在一定的缺陷。德國專利DE1806581、DE1220436及DE1213846中：以2-氟-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸系列化合物和糠胺為原料反應(yīng)得到呋塞米，此類工藝路線反應(yīng)條件溫和(90℃左右)，反應(yīng)收率高(90％左右)，但原料不易得，2-氟-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸系列化合物的合成路線長，需要使用價格貴且腐蝕性強(qiáng)的四氟硼酸，造成成本高、設(shè)備要求高、污染嚴(yán)重，故此類工藝路線不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。德國專利DE1277860中：以2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃為原料反應(yīng)得到呋塞米，該工藝反應(yīng)收率為90％，但原料2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸沒有供應(yīng)，合成困難，2-氯甲基呋喃不穩(wěn)定，需現(xiàn)制現(xiàn)用且合成成本高，所以此類工藝路線同樣不適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。英國專利GB1306574和美國專利US3780067中：以2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺為原料，反應(yīng)中加入碳酸氫鈉，反應(yīng)完后反應(yīng)液倒入水中加入氯化鈉和碳酸氫鈉析出呋塞米鈉鹽，再經(jīng)處理得到呋塞米成品，收率50-55％。但反應(yīng)中加入碳酸氫鈉時產(chǎn)生大量氣泡，加料困難，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成復(fù)合物固體，攪拌攪不動，需要加熱到120℃以上待物料熔化后才能開攪拌，還會產(chǎn)生2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺反應(yīng)生成的酰胺副產(chǎn)物，造成產(chǎn)品質(zhì)量差，而且后處理過程中會產(chǎn)生大量高鹽水和廢異丙醇，環(huán)境污染較大，環(huán)保成本高?！度珖纤幑に噮R編》1980年版，第989-991頁：以2,4-二氨基甲苯為起始原料，經(jīng)過重氮化、置換、氧化、氯磺化、胺化、酸化和縮合七步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物呋塞米。此法路線長，總收率偏低，14％-19.2％，最后一步2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺縮合反應(yīng)收率只有40％，糠胺配比大，成本高。重氮化過程使用的濃鹽酸和氯磺化過程使用的氯磺酸對設(shè)備腐蝕、環(huán)境污染嚴(yán)重。目前，國內(nèi)廠家大多采用此條路線生產(chǎn)呋塞米。因此，研制開發(fā)一種高收率、高質(zhì)量的制備呋塞米的方法一直是亟待解決的新課題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種呋塞米的制備方法，該制備方法具有原料便宜易得，成本低，反應(yīng)步驟短，操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，對環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種呋塞米的制備方法，該制備方法包括如下步驟：(1)在有機(jī)溶劑存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和堿反應(yīng)得到反應(yīng)液，經(jīng)后處理得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽；(2)在有機(jī)溶劑存在下，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽和糠胺反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾回收糠胺和溶劑，得到反應(yīng)液，將所述反應(yīng)液和異丙醇混合后，攪拌，析晶，過濾得到呋塞米鈉鹽；(3)將所述呋塞米鈉鹽，加水溶解，活性炭脫色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。在步驟(1)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30-70℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40℃；所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-3小時，優(yōu)選的反應(yīng)時間為2小時；所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇中的一種或幾種，所述有機(jī)溶劑為無水有機(jī)溶劑；在步驟(1)中，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和堿的摩爾比為1:1-1.2，優(yōu)選摩爾比為1:1.05；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比例為27:150-300，優(yōu)選的比例為27:200，所述質(zhì)量的單位為克，所述體積的單位為毫升；在步驟(1)中所述的堿選自乙醇鈉、甲醇鈉中的一種或幾種；所述后處理為將所述反應(yīng)液于15-35℃進(jìn)行攪拌、過濾、洗滌、干燥，所述反應(yīng)液優(yōu)選于20-30℃進(jìn)行攪拌；在步驟(2)中，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽和糠胺的摩爾比為1:2.5-3.5，優(yōu)選的摩爾比為1:3；所述的有機(jī)溶劑選自乙二醇、二乙二醇二乙醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇二甲醚中的一種或幾種；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比為29.2:5-10，所述質(zhì)量的單位為克，所述體積的單位為毫升；在步驟(2)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為2.5-6小時，優(yōu)選的反應(yīng)時間為3小時；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為130-135℃；所述攪拌的時間為30-40分鐘，所述析晶的溫度為0-5℃，所述析晶的時間為4-5小時；所述呋塞米鈉鹽為呋塞米鈉鹽濕品；在步驟(2)中，所述蒸餾回收的糠胺和溶劑可回收套用；所述異丙醇的體積與2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的質(zhì)量比為5-10：1，優(yōu)選體積質(zhì)量比為7.4:1，所述體積的單位為毫升，所述質(zhì)量的單位為克；所述過濾得到呋塞米鈉鹽后的異丙醇母液可回收套用；在步驟(3)中，所述水的溫度為50-100℃，優(yōu)選溫度為65℃；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的質(zhì)量與水的體積比為29.2:200，所述體積的單位為毫升，所述質(zhì)量的單位為克；所述冰醋酸酸化后的pH值為3.5-4。本發(fā)明的要點(diǎn)在于它的制備方法和反應(yīng)后處理方法。其原理是：(1)在制備呋塞米工藝中，先將2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸用堿制成2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽，避免了下步反應(yīng)產(chǎn)生大量氣泡，且因反應(yīng)中無水產(chǎn)生縮短了加熱時間，使反應(yīng)條件更為簡單，可操作性好；(2)后處理中減壓蒸餾回收溶劑與糠胺，降低了大量原料成本，并用異丙醇代替高鹽水，將析晶和脫色合一，減少了操作步驟，同時異丙醇可以套用，降低了環(huán)保壓力。(3)另外利用本發(fā)明的方法制得的呋塞米收率可達(dá)75％，且產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。一種高收率、高質(zhì)量的制備呋塞米的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有該制備方法原料便宜易得，成本低，耗時少，反應(yīng)步驟短，操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，溶媒可回收套用，對環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明下面結(jié)合附圖及實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。圖1是呋塞米的結(jié)構(gòu)式圖。圖2是2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的結(jié)構(gòu)式圖。圖3是2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的結(jié)構(gòu)式圖。圖4是呋塞米鈉鹽的結(jié)構(gòu)式圖。圖5是本發(fā)明制備呋塞米的合成路線。具體實(shí)施方式本發(fā)明的具體制備方法，由下列實(shí)施例舉例說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。實(shí)施例一采用不同的堿及用量對反應(yīng)收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和堿，所述堿的選擇情況見表1，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應(yīng)液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調(diào)PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表1：表1：堿的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號堿用量得量g摩爾收率％1乙醇鈉7.14g(0.105mol)24.774.82乙醇鈉7.48(0.11mol)24.574.23乙醇鈉8.16g(0.12mol)24.273.34甲醇鈉5.4(0.10mol)24.273.35甲醇鈉5.67g(0.105mol)24.574.2實(shí)施例二采用不同的溶劑對反應(yīng)收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽，收率100％。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml溶劑，30g(0.3mol)糠胺，所述溶劑的選擇情況見表2，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾出所述溶劑和糠胺，反應(yīng)液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調(diào)PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表2：表2：溶劑的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號溶劑得量g摩爾收率％1乙二醇24.774.82二乙二醇二乙醚24.373.63二乙二醇乙醚24.072.74二乙二醇二甲醚24.173.0實(shí)施例三采用不同的異丙醇用量對反應(yīng)收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應(yīng)液倒入500ml燒杯中，加入一定量異丙醇，所述異丙醇的用量情況見表3，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調(diào)PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表3：表3：異丙醇的用量及呋塞米的得量與收率序號用量得量g摩爾收率％1150ml23.3g70.62180ml23.872.13200ml24.774.84240ml24.574.25270ml24.674.5實(shí)施例四采用不同的反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌進(jìn)行反應(yīng)，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間的選擇情況見表4。將反應(yīng)液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應(yīng)液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調(diào)PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表4：表4：反應(yīng)時間的選擇情況及呋塞米的得量與收率實(shí)施例五采用不同的反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到反應(yīng)溫度，所述反應(yīng)溫度的選擇情況見表5，攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應(yīng)液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調(diào)PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表5：表5：反應(yīng)溫度的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號反應(yīng)溫度℃得量g摩爾收率％13024.273.324024.774.835024.473.946024.674.557024.072.7當(dāng)前第1頁1 2 3