技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有2-?；鶃啺被拎そY(jié)構(gòu)的新的有害生物防除劑的制造方法。

現(xiàn)有技術(shù)

目前為止已發(fā)現(xiàn)多種有害生物防除劑，然而因為藥劑靈敏性低下的問題、效果的持續(xù)性、使用時的安全性等，目前依然追求新的藥劑。

尤其是在東亞、東南亞的水稻栽培中，如非專利文獻1所示，由對包含以吡蟲啉(Imidacloprid)為代表的新煙堿(Neonicotinoids)類、及以氟蟲腈(Fipronil)為代表的苯基吡唑系藥劑等的主要殺蟲劑發(fā)展了藥劑抵抗性的飛虱類造成的災(zāi)害已表面化，期待針對發(fā)展了抵抗性的飛虱類的特效藥。另外，要求穩(wěn)定且廉價地提供作為有害生物防除劑所要求的量的這些新的藥劑。

作為具有2-酰基亞氨基吡啶結(jié)構(gòu)的有害生物防除劑的制造方法，已知專利文獻1～3、非專利文獻2。專利文獻1公開了具有與后述式(I)所表示的化合物同樣的環(huán)結(jié)構(gòu)的除草劑。專利文獻2、以及專利文獻3公開了具有與式(I)所表示的化合物類似的環(huán)結(jié)構(gòu)的殺蟲劑。非專利文獻2公開了將與具有式(I)所表示的化合物類似的環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物作為合成中間體。

然而，專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻2所記載的制造方法，是將后述的式(Ba)所表示的化合物作為中間體的制造方法，沒有記載將后述的式(B)所表示的化合物作為中間體的制造。另外，專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻2中公開了將式(Ba)所表示的化合物作為中間體的制造方法，但沒有關(guān)于后述的式(Ia)所表示的化合物的制造的具體記載。另外，對于N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺，公開了結(jié)構(gòu)式，作為該化合物的物性值記載了折射率為nD(25.5)＝1.4818(專利文獻2的第1表化合物號3)，但不包含在已認定有害生物防除活性的化合物組的列表中(專利文獻2的第2表、第3表)。

進而，專利文獻3公開了N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的結(jié)構(gòu)式，作為該化合物的物性值記載了熔點為60～62℃(專利文獻3的表7的實施例號12)，在實施例中并未舉出具有害生物防除活性的化合物的例子。專利文獻2及專利文獻3中并未公開N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的具體制造方法。

另外，非專利文獻3中公開了作為2-乙酰胺吡啶的互變異構(gòu)體的N-(吡啶-2(1H)-亞基]-乙酰胺，但沒有記載其具體制造方法、和/或鹵代衍生物的制造方法。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：歐洲專利申請公開第432600號說明書

專利文獻2：日本特開平05-78323號公報

專利文獻3：歐洲專利申請公開第268915號說明書

非專利文獻

非專利文獻1：Masaya Matsumura等,Pest Management Science,2008年、64卷、11號、1115～1121頁

非專利文獻2：Botho Kickhofen等,Chemische Berichte,1955年、88卷、1103～1108頁

非專利文獻3：Wladysl,aw Pietrzycki等，Bulletin des Societes Chimiques Belges,1993年、102卷、11-12號、709～717頁

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的課題

提供后述式(I)所表示的具有2-酰基亞氨基吡啶結(jié)構(gòu)的有害生物防除劑，特別是提供穩(wěn)定且廉價地提供作為有害生物防除劑所要求的量的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制造方法。

用于解決課題的方法

即，根據(jù)第一發(fā)明，本發(fā)明者們通過以式(A)所表示的化合物作為出發(fā)物質(zhì)，以式(B)所表示的化合物作為中間體，而得到作為目的有用的下述式(I)所表示的化合物，從而完成了本發(fā)明。

提供下述式(I)所表示的化合物的制造方法，

[式中，Ar表示可被取代的苯基、或可被取代的5～6元的雜環(huán)，R₁表示可被取代的C_1-6的烷基，Y表示氫原子、鹵原子、羥基、可被鹵原子取代的C_1-6烷基、可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、氰基、甲?；?、硝基。]

該方法如下述反應(yīng)式所示，包括：式(B)所表示的化合物的制造工序、和烷基化工序，

[式中，R₁和Y表示與上述相同的含義，R₂表示(1)三氟乙酰氧基、(2)可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、或苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的芐氧基、(3)除了三氟乙酰氧基以外的可被鹵原子取代的C_1-6烷基羰氧基、苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的苯基羰氧基、(4)羥基、(5)鹵原子，R₄表示鹵原子、可被鹵原子取代的C_1-6烷基磺酰氧基(C_1-6alkylsulfoxy group)、可被鹵原子或甲基取代的苯基磺酰氧基(phenylsulfoxy group)。

所述式(B)所表示的化合物的制造工序是，將式(A)所表示的化合物的2位氨基，使用R₁COR₂所表示的?；瘎┻M行?；瑥亩圃焓?B)所表示的化合物的工序，

所述烷基化工序是，將式(B)所表示的化合物的1位氮原子進一步使用Ar-CH₂-R₄進行烷基化的工序。

根據(jù)第二發(fā)明，提供所述式(B)所表示的有用中間體(但是，R₁為甲基或苯基且Y為氫原子的化合物除外)、及其鹽。

根據(jù)第三發(fā)明，提供下述式(Ia)所表示的化合物的制造方法，

[式中，R₃表示鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基，X表示碳原子或氮原子，R_1a表示被鹵素取代的C_1-6烷基。]

該制造方法如下述反應(yīng)式所示。

[其中，R_1a、R₄、R₃及X表示與上述相同的含義，R_2a表示(1)三氟乙酰氧基、(2)可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、或苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的芐氧基、(3)除了三氟乙酰氧基以外的可被鹵原子取代的C_1-6烷基羰氧基、苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的苯基羰氧基、(4)羥基、或(5)鹵原子。]

根據(jù)第四發(fā)明，提供通過下述反應(yīng)式所制造的式(I’)所表示的化合物。

[其中，式(I’)所表示的化合物是具有以下的(a)或(b)、或者(a)及(b)的物性的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺。(a)在粉末X射線衍射中，至少在下述衍射角(2θ)具有衍射角峰。衍射角：8.6±0.2°、14.2±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、22.3±0.2°、30.9±0.2°、35.3±0.2°

(b)在差示掃描量熱分析(DSC)中，熔點顯示155～158℃。]

發(fā)明的效果

通過本發(fā)明，可以根據(jù)需要通過一鍋(One-pot)有效且收率良好地制造作為有害生物防除劑有用的2-?；鶃啺被拎ぱ苌?。

附圖說明

圖1是顯示以第一制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的粉末X射線晶體分析的結(jié)果的圖。

圖2是顯示以第一制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的差示掃描量熱分析的結(jié)果的圖。

圖3是顯示以第二制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的粉末X射線晶體分析的結(jié)果的圖。

圖4是顯示以第二制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的差示掃描量熱分析的結(jié)果的圖。

圖5是顯示以第三制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的差示掃描量熱分析的結(jié)果的圖。

圖6是顯示以第四制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的粉末X射線晶體分析的結(jié)果的圖。

圖7是顯示以第四制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的差示掃描量熱分析的結(jié)果的圖。

圖8是顯示以第五制法調(diào)制的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的差示掃描量熱分析的結(jié)果的圖。

圖9是顯示合成例4中合成的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的晶體的粉末X射線晶體分析的結(jié)果的圖。

具體實施方式

在本說明書中，作為取代基或取代基的一部份的“烷基”這樣的用語，只要沒有特別定義，則分別是指直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或它們的組合的烷基。

在本說明書中，“鹵原子”是指選自氟、氯、溴、碘中的原子。

在本說明書中，作為堿的“當量”，例如相對于1摩爾式(A)所表示的化合物使用1摩爾碳酸鉀的情形時為2當量，使用1摩爾氫氧化鈉或碳酸氫鈉的情形時為1當量，使用1摩爾有機堿的情形時為1當量。

在本說明書中，“鹽”表示鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽、三氟乙酸鹽、二氟乙酸鹽、二氯乙酸鹽等有機酸鹽等。

在本說明書中，R₂表示羥基時，與?；瘎㏑₁COR₂同時使用的“試劑”可以是其水合物。

在本說明書中，“縮合劑”表示N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫、二咪唑基二硫、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop(注冊商標，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基)、PyBrop(注冊商標，六氟磷酸溴三(吡咯烷基))等用于合成酯和/或酰胺等羧酸衍生物的反應(yīng)試劑。

在本說明書中，取代基所附帶的“C_a-b”記號，是指該取代基所含有的碳原子數(shù)為a個～b個。另外，例如，在“C_a-b烷基羰基氧基”這種情形下的“C_a-b”，是指除了羰基氧基部分的碳原子之外，烷基部分的碳原子數(shù)為a個～b個。

Ar表示可被取代的苯基、或可被取代的5～6元的雜環(huán)，作為5～6元的雜環(huán)，可列舉吡啶、嘧啶、噻唑、四氫呋喃、呋喃等，優(yōu)選列舉3-吡啶基、5-嘧啶基、3-噻唑基、5-噻唑基，更優(yōu)選為3-吡啶基。作為可被導(dǎo)入到所述苯基或雜環(huán)中的取代基，可列舉鹵原子、可被鹵原子取代的C_1-4烷基、可被鹵原子取代的C_1-4烷氧基、羥基、氰基、硝基，優(yōu)選為鹵原子、可被鹵原子取代的C_1-4烷基，特別優(yōu)選為氯原子。作為可被取代的苯基、及可被取代的5～6元的雜環(huán)，具體為苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3,5-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二溴苯基、2,4-二溴苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基-5-溴苯基、3,5-雙三氟甲基苯基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-5-噻唑基、6-氯-5-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5,6-二氯-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基，優(yōu)選為6-氯-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-氯-5-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基，特別優(yōu)選為6-氯-3-吡啶基。

R₁表示可被取代的C_1-6烷基，可被導(dǎo)入到所述C_1-6烷基中的取代基可列舉鹵原子、C_1-6鹵代烷氧基、氰基、硝基、羥基，具體表示三氟甲基、二氟氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氯甲基、二氟乙基、二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、二氟環(huán)丙基、溴二氟甲基、三氟甲氧基甲基等，優(yōu)選表示三氟甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，更優(yōu)選表示三氟甲基。

R_1a表示可被鹵素取代的C_1-6烷基，可列舉三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氯甲基、二氟乙基、二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、二氟環(huán)丙基等，優(yōu)選為三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、氯甲基、五氟乙基，更優(yōu)選為三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、氯甲基、五氟乙基，特別優(yōu)選為三氟甲基。

Y表示氫原子、鹵原子、羥基、可被鹵原子取代的C_1-6烷基、可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、氰基、甲?；?、硝基，優(yōu)選表示氫原子、鹵原子、羥基，更優(yōu)選表示氫原子。

R₂及R_2a表示(1)三氟乙酰氧基、(2)可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、或苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的芐氧基、(3)除了三氟乙酰氧基以外的可被鹵原子取代的C_1-6烷基羰氧基、苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的苯基羰氧基、(4)羥基、或(5)鹵原子。

R₃表示在吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)的碳原子上取代的取代基，明顯其數(shù)在吡啶的情況下為0～4，在嘧啶的情況下為0～3。作為R₃所表示的取代基，為鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基，可以各自相同也可以不同。

R₄表示鹵素、可被鹵原子取代的C_1-6烷基磺酰氧基、可被鹵原子、甲基取代的苯基磺酰氧基。

作為式(I)及(Ia)所表示的化合物，優(yōu)選為化合物號1：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺、化合物號2：N-[1-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺、化合物號19：N-[1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺、化合物號3：N-[1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺、化合物號8：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2-二氟乙酰胺、化合物號4：2-氯-N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2-二氟乙酰胺、化合物號7：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺、化合物號6：N-[1-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

在式(I)及式(Ia)所表示的化合物中，作為特別優(yōu)選的例子，是式(I’)所表示的化合物，即，具有以下(a)或(b)、或者(a)及(b)的物性的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(但是，除了專利文獻2所記載的顯示nD(25.5)＝1.4818的化合物之外)。

(a)在粉末X射線衍射中，至少在下述衍射角(2θ)具有衍射角峰。衍射角：8.6±0.2°、14.2±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、22.3±0.2°、30.9±0.2°、35.3±0.2°

(b)在差示掃描量熱分析(DSC)中，熔點顯示155～158℃。

作為式(B)所表示的化合物的優(yōu)選例，可列舉2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙酰胺、2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺，作為更優(yōu)選的例子是下式(B1)所表示的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺。

制造方法

按照以下的流程圖更詳細地說明本發(fā)明。

[在上述的流程圖中，Ar、Y、R₁、R₂、R₄表示與上述相同的含義。]

另外，上述流程圖所示的式(B)所表示的化合物可以不進行后處理或分離地在之后的工序中使用。

1-1：從式(A)所表示的化合物制造式(B)所表示的化合物

式(A)所表示的化合物可以是市售的化合物或通過例如Journal of labeled compounds&radiopharmaceuticals(1987),24(2)119-123所記載的方法獲得。

作為從式(A)所表示的化合物制造式(B)所表示的化合物的方法，可以通過在無溶劑條件下或在不影響反應(yīng)的溶劑中，使式(A)所表示的化合物，在堿存在下或不存在下，與?；瘎㏑₁COR₂(R₁、R₂表示與上述所定義的相同的含義)反應(yīng)而得到。

這里所說的試劑的當量數(shù)是相對于全部式(A)所表示的化合物的當量數(shù)。

作為可用的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、環(huán)己烷等烴系溶劑、丙酮、甲乙酮等酮系溶劑、水、或它們的混合溶劑。

作為可用的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等有機堿、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物。堿也可以不使用，但在堿存在下進行時的使用量，可用0.01～20.0當量。

作為?；瘎㏑₁COR₂，可列舉三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酰氯、或混合酸酐。另外，這樣的?；瘎┛梢詥为毷褂没?種以上混合使用。其中，優(yōu)選可使用三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、或三氟乙酰氯。另外，R₂表示羥基時，可以通過將N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫、二咪唑基二硫、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop(注冊商標，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基)、PyBrop(注冊商標，六氟磷酸溴三(吡咯烷基))等縮合劑、五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、三氟化硼、對甲苯磺酸、或鐵、鈷、銅、鎳、鋅、鋁、鋰或鎂的鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽或氧化物等試劑同時使用來進行。另外，這些試劑可單獨使用或2種以上組合使用。作為鐵、鈷、銅、鎳、鋅、鋁、鋰或鎂的鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽或氧化物的優(yōu)選例，可列舉氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁。另外，這些金屬化合物可以是其無水合物，也可以是水合物。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為0.5～10.0當量，更優(yōu)選為1.0～5.0當量。

反應(yīng)溫度優(yōu)選為-80℃～200℃的范圍。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍。

作為優(yōu)選的方式，

(1)在R₂表示三氟乙酰氧基時，具體地在作為?；瘎┦褂萌宜狒麜r，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑，更優(yōu)選為甲苯。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～1.5當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為1.0～4.5當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～50℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～4小時的范圍。特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌宜狒?，作為溶劑使用甲苯，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～1.5當量，反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時間為0.5～4小時的條件。堿不存在下，或在使用堿的情況下是使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

(2)在R₂表示可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、或苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的芐氧基時，具體地在使用三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸丙酯、特別優(yōu)選為三氟乙酸乙酯等時，作為優(yōu)選的溶劑，為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、及這些溶劑與甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鉀、三乙胺、二甲基氨基吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀、二甲基氨基吡啶。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.5～5.0當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為0.01～3.0當量，更優(yōu)選為0.01～2.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃～100℃的范圍，更優(yōu)選為40℃～80℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為1小時～2天的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌宜嵋阴?，作為溶劑使用N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑，?；瘎┑氖褂昧繛?.5～5.0當量，反應(yīng)溫度為40℃～80℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件。堿不存在下，或在使用堿的情況下是使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

(3)在R₂表示可被鹵原子取代的C_1-6烷基羰氧基(但是，除了三氟乙酰氧基以外)、苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的苯基羰氧基時，具體可列舉三甲基乙酰基。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～50℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～4小時的范圍。

(4)在R₂表示羥基時，作為具體的?；瘎┛闪信e三氟乙酸、二氟氯乙酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、二溴乙酸、氯乙酸、二氟丙酸、二氯丙酸、2,2,2-三氟丙酸、五氟丙酸、二氟環(huán)丙烷甲酸等，優(yōu)選為三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯乙酸、五氟丙酸，更優(yōu)選為三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、五氟丙酸，特別優(yōu)選為三氟乙酸。使用三氟乙酸時，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑及N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑，更優(yōu)選為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑。作為同時使用的試劑，可列舉N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯等，這些溶劑優(yōu)選使用0.2～5.0當量。另外，在作為同時使用的試劑使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等時，優(yōu)選使用0.0001～1.0當量。反應(yīng)使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，優(yōu)選在堿不存在下進行，使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時，優(yōu)選在堿存在下進行。使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，更優(yōu)選為三乙胺。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。使用亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯時，這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～80℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～40℃。使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸時，這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～200℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～160℃。使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時，優(yōu)選為這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～80℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～40℃，以三乙胺作為堿，使用0.2～5.0當量的條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，這些試劑使用0.0001～1.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃～200℃的范圍，更優(yōu)選為80℃～160℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～2天的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌宜?，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑、N,N-二甲基甲酰胺與二甲苯的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～3.0當量。使用亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.3～3.0當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.2～2.0當量，反應(yīng)溫度為-10℃～160℃，反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.5～3當量，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，以三乙胺作為堿，使用0.5～3.0當量，反應(yīng)時間為0.5～1天的條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.0001～0.5當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為80℃～160℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件。

(5)在R₂表示鹵原子時，具體在使用三氟乙酰氯、三氟乙酰溴，優(yōu)選為三氟乙酰氯時，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉氯仿、二氯甲烷等的鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、及N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑，更優(yōu)選為甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或它們的混合溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀。酰基化劑的使用量優(yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-80℃～40℃的范圍，更優(yōu)選為-30℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～8小時的范圍。另外，R₂表示氯原子時，還可以使用將三氟乙酸與亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯等，在與式(A)所表示的化合物反應(yīng)的體系外同時使用從而預(yù)先生成的R₁COCl。

特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌阴Ｂ?，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合溶劑，酰基化劑的使用量為1.0～3.0當量，反應(yīng)溫度為-30℃～30℃，反應(yīng)時間為0.5小時～8小時的條件。特別優(yōu)選堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

在從式(A)所表示的化合物合成式(B)所表示的化合物后，可使用堿進行中和。作為可用的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等有機堿、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，優(yōu)選為碳酸鉀、乙醇鈉、三乙胺。

1-2:從式(B)或式(B’)所表示的化合物制造式(I)或式(I’)所表示的化合物

作為從式(B)或式(B’)所表示的化合物制造式(I)或式(I’)所表示的化合物的方法，可以通過在無溶劑條件下或在不影響反應(yīng)的溶劑中，使式(B)或式(B’)所表示的化合物在堿存在下與Ar-CH₂-R₄(Ar、R₄表示與上述所定義的相同的含義)反應(yīng)而得到。

作為可用的溶劑，可列舉乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮、N,N-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、及它們的混合溶劑，優(yōu)選列舉非質(zhì)子性極性有機溶劑。更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈，或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈與芳香族烴系溶劑的混合溶劑，特別優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑。

作為在堿存在下進行時的可用的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等有機堿，優(yōu)選列舉碳酸鉀、碳酸氫鉀、吡啶、三乙胺等，更優(yōu)選列舉碳酸鉀、三乙胺。

Ar-CH₂-R₄(Ar、R₄表示與上述所定義的相同的含義)的使用量優(yōu)選相對于式(B)或式(B’)所表示的化合物為0.7～2.0當量，更優(yōu)選為0.8～1.5當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選相對于式(B)或式(B’)所表示的化合物為1.0～10.0當量，更優(yōu)選為1.0～5.0當量。

反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃～100℃的范圍，更優(yōu)選為40℃～80℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～3天的范圍，更優(yōu)選為1小時～2天的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，R₄為氯原子，作為溶劑使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑、N,N-二甲基甲酰胺與二甲苯的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，Ar-CH₂-R₄的使用量相對于式(B)或式(B’)所表示的化合物為0.8～1.5當量，反應(yīng)溫度為40℃～80℃，反應(yīng)時間為1小時～2天的條件，堿使用1.0～5.0當量的碳酸鉀或三乙胺的條件。

從式(A)或式(A’)所表示的化合物經(jīng)由式(B)或(B’)所表示的化合物得到式(I)或式(I’)所表示的化合物的一鍋制造

從式(A)或式(A’)所表示的化合物合成式(I)或式(I’)所表示的化合物時，可以在不分離式B或式(B’)所表示的化合物地進行之后的工序，從而得到式(I)或式(I’)所表示的化合物。

具體而言，將式(B)或式(B’)所表示的反應(yīng)物直接、或減壓下除去過量的試劑后，添加Ar-CH₂-R₄(Ar、R₄表示與上述相同的含義)和堿，在上述條件下反應(yīng)，得到式(I)或式(I’)所表示的化合物。

作為從式(A)或式(A’)所表示的化合物經(jīng)由式(B)或(B’)所表示的化合物得到式(I)或式(I’)所表示的化合物的方法的優(yōu)選例，是在堿不存在下，使用芳香族烴系溶劑或非質(zhì)子性極性溶劑、或其混合溶劑，使式(A)或式(A’)所表示的化合物與?；瘎㏑₁COR₂反應(yīng)而得到式(B)或式(B’)所表示的化合物后，加入芳香族烴系溶劑、或非質(zhì)子性極性有機溶劑、或它們的混合溶劑、Ar-CH₂-R₄和堿，直接或在減壓下餾去芳香族烴系溶劑的同時進行反應(yīng)，得到式(I)或式(I’)所表示的化合物的方法。

在一鍋制造中從式(A)或式(A’)所表示的化合物制造式(B)或(B’)所表示的化合物

這里所說的試劑的當量數(shù)，是相對于全部式(A)或式(A’)所表示的化合物的當量數(shù)。為了從式(A)或式(A’)所表示的化合物得到式(B)或式(B’)所表示的化合物，特別優(yōu)選使用R₂為CF₃COO基、OEt基、羥基或氯原子的R₁COR₂、或CF₃COR₂。

R₂為CF₃COO基(例如，三氟乙酸酐)時，是作為溶劑使用甲苯，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～1.5當量，反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時間為0.5～4小時的條件，特別優(yōu)選堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。R₂為OEt基(三氟乙酸乙酯)時，是作為溶劑使用N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑，酰基化劑的使用量為1.5～5.0當量，反應(yīng)溫度為40～80℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件，特別優(yōu)選在堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀或二甲基氨基吡啶、其當量數(shù)使用0.01～2.0當量的條件。

R₂為羥基(例如，三氟乙酸)時的特別優(yōu)選的條件是，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑、N,N-二甲基甲酰胺與二甲苯的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，酰基化劑的使用量為1.0～3.0當量。使用亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.3～3.0當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.5～2.0當量，反應(yīng)溫度為-10℃～160℃，反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.5～3.0當量，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，以三乙胺作為堿使用0.5～3.0當量，反應(yīng)時間為0.5～1天的條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.0001～0.5當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為80℃～160℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件。

R₂為氯原子(例如，三氟乙酰氯)時，是作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合溶劑，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～3.0當量，反應(yīng)溫度為-30℃～30℃、反應(yīng)時間為0.5小時～8小時的條件。特別優(yōu)選在堿不存在下，或使用堿的情況下使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

在一鍋制造中從式(B)或式(B’)所表示的化合物制造式(I)或(I’)所表示的化合物

用于從式(B)或式(B’)所表示的化合物得到式(I)或式(I’)所表示的化合物的特別優(yōu)選的條件是，R₄為氯原子，作為溶劑使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑、N,N-二甲基甲酰胺與二甲苯的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，Ar-CH₂-R₄的使用量相對于式(B)或式(B’)所表示的化合物為0.8～1.5當量，反應(yīng)溫度為40℃～80℃，反應(yīng)時間為1小時～2天的條件，是堿使用1.0～5.0當量的碳酸鉀或三乙胺的條件。

從式(Ba)所表示的化合物制造式(Ia)所表示的化合物的工序

作為從式(Ba)所表示的化合物得到式(Ia)所表示的化合物的方法，可以在無溶劑條件下或在不影響反應(yīng)的溶劑中，使式(Ba)所表示的化合物在堿存在下或不存在下，與酰基化劑R_1aCOR_2a(R_1a、R_2a表示與上述所定義的相同的含義)反應(yīng)，從而得到。這里所說的試劑的當量數(shù)，是相對于全部式(Ba)所表示的化合物的當量數(shù)。

作為可用的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、環(huán)己烷等烴系溶劑、丙酮、甲乙酮等酮系溶劑、水、或它們的混合溶劑。

作為可用的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等有機堿、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物?？梢圆皇褂脡A，但在堿存在下進行時的使用量可使用0.01～20.0當量。

作為?；瘎㏑₁COR₂，可列舉三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酰氯、或混合酸酐。另外，這樣的?；瘎┛梢詥为毷褂没?種以上混合使用。其中，優(yōu)選可使用三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、或三氟乙酰氯。另外，R₂表示羥基時，可以通過將N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫、二咪唑基二硫、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop(注冊商標)、PyBrop(注冊商標)、五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等試劑同時使用而進行。酰基化劑的使用量優(yōu)選為0.5～10.0當量。

反應(yīng)溫度優(yōu)選為-80℃～200℃的范圍。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍。

作為優(yōu)選的方式，

(1)在R₂表示三氟乙酰氧基時，具體地在作為?；瘎┦褂萌宜狒麜r，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑，更優(yōu)選為甲苯。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～1.5當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為1.0～4.5當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～50℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～4小時的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌宜狒?，作為溶劑使用甲苯，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～1.5當量，反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時間為0.5～4小時的條件。在堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

(2)在R₂表示可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基、或苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的芐氧基時，具體在使用三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸丙酯、特別優(yōu)選為三氟乙酸乙酯等時，作為優(yōu)選的溶劑，是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、及這些的溶劑與甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鉀、三乙胺、二甲基氨基吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀、二甲基氨基吡啶。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.5～5.0當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為0.01～3.0當量，更優(yōu)選為0.01～2.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃～100℃的范圍，更優(yōu)選為40℃～80℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為1小時～2天的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，作為酰基化劑使用三氟乙酸乙酯，作為溶劑使用N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～5.0當量、反應(yīng)溫度為40℃～80℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件。是在堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀或二甲基氨基吡啶、其當量數(shù)使用0.01～2.0當量的條件。

(3)在R₂表示可被鹵原子取代的C_1-6烷基羰氧基(但是，除了三氟乙酰氧基以外)、苯基可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基取代的苯基羰氧基時，具體可列舉三甲基乙?；?。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～50℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～4小時的范圍。

(4)在R₂表示羥基時，作為具體的?；瘎┛闪信e三氟乙酸、二氟氯乙酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、二溴乙酸、氯乙酸、二氟丙酸、二氯丙酸、2,2,2-三氟丙酸、五氟丙酸、二氟環(huán)丙烷甲酸等，優(yōu)選為三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯乙酸、五氟丙酸，更優(yōu)選為三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、五氟丙酸，特別優(yōu)選為三氟乙酸。使用三氟乙酸時，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑及N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑，更優(yōu)選為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑或二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑。作為同時使用的試劑，可列舉N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯等，這些試劑優(yōu)選使用0.2～5.0當量。另外，在作為同時使用的試劑使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等時，優(yōu)選使用0.0001～1.0當量。反應(yīng)在使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸、亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，優(yōu)選在堿不存在下進行，在使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時，優(yōu)選在堿存在下進行。使用堿時作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，更優(yōu)選為三乙胺。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。使用亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯時，這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～80℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～40℃。使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸時，這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～200℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～160℃。使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時，優(yōu)選這些試劑使用0.2～5.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-30℃～80℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～40℃，以三乙胺作為堿使用0.2～5.0當量的條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，這些試劑使用0.0001～1.0當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃～200℃的范圍，更優(yōu)選為80℃～160℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～2天的范圍。

特別優(yōu)選的條件是，作為?；瘎┦褂萌宜?，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，酰基化劑的使用量為1.0～3.0當量。使用亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.3～3.0當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.2～2.0當量，反應(yīng)溫度為-10℃～160℃、反應(yīng)時間為0.5小時～1天的條件。使用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.5～3.0當量，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，以三乙胺作為堿使用0.5～3.0當量，反應(yīng)時間為0.5～1天的條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時的特別優(yōu)選的條件是，這些試劑使用0.0001～0.5當量，在堿不存在下，反應(yīng)溫度為80℃～160℃，反應(yīng)時間為2小時～2天的條件。

(5)在R₂表示鹵原子時，具體地在使用三氟乙酰氯、三氟乙酰溴，優(yōu)選為三氟乙酰氯時，作為優(yōu)選的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、及N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等非質(zhì)子性極性有機溶劑，更優(yōu)選為甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或它們的混合溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在堿不存在下進行，但在使用堿的情況下，作為優(yōu)選的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶等，更優(yōu)選為碳酸鉀。?；瘎┑氖褂昧績?yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。使用堿時的堿使用量優(yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.0～3.0當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-80℃～40℃的范圍，更優(yōu)選為-30℃～30℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為0.5小時～8小時的范圍。

另外，R₂表示氯原子時，還可以使用在與式(Aa)所表示的化合物反應(yīng)的體系外同時使用三氟乙酸與亞硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯等而預(yù)先生成的R₁COCl。

特別優(yōu)選的條件是，作為酰基化劑使用三氟乙酰氯，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合溶劑，?；瘎┑氖褂昧繛?.0～3.0當量，反應(yīng)溫度為-30℃～30℃，反應(yīng)時間為0.5小時～8小時的條件。特別優(yōu)選在堿不存在下，或在使用堿的情況下使用碳酸鉀、其當量數(shù)使用1.0～3.0當量的條件。

式(Ba)所表示的化合物可以通過專利文獻3等所記載的方法獲得。即，作為從式(Aa)所表示的化合物制造式(Ba)所表示的化合物的方法，可以在無溶劑條件下或在不影響反應(yīng)的溶劑中，使式(Aa)所表示的化合物在堿存在下或不存在下與式(Ca)所表示的化合物(X、R₃、R₄表示與上述所定義的相同的含義)所表示的化合物反應(yīng)，從而得到。

作為可用的溶劑，可列舉乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮、N,N-二甲基-2-咪唑烷酮等非質(zhì)子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、及它們的混合溶劑，優(yōu)選列舉非質(zhì)子性極性有機溶劑。更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯。

即使不使用堿也可實施反應(yīng)，但作為使用堿時的可用的堿，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、二甲基氨基吡啶等有機堿，優(yōu)選列舉碳酸鉀、三乙胺、吡啶等，更優(yōu)選列舉三乙胺、碳酸鉀。

使用堿時的堿使用量優(yōu)選相對于式(Aa)所表示的化合物為1.0～3.0當量，更優(yōu)選為1.1～2.5當量。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～150℃的范圍，更優(yōu)選為-10℃～100℃。

反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為1小時～2天。

另外，作為得到式(Ba)所表示的化合物其它方法，可列舉將所述式(Ib)所表示的化合物水解來制造式(Ba)所表示的化合物的方法(式中，R₁、R₃、X表示與所述的定義相同的含義)。

作為可用的溶劑，可列舉乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮、N,N-二甲基-2-咪唑烷酮等非質(zhì)子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、甲醇、乙醇等醇系溶劑、水、及它們的混合溶劑，優(yōu)選為芳香族烴系溶劑、或非質(zhì)子性極性有機溶劑、或醇系溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺與水、甲醇與水、或甲苯與水的混合溶劑。作為酸，可使用鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸，作為堿，可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～150℃的范圍，更優(yōu)選為70℃～100℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為0.1小時～7天的范圍，更優(yōu)選為1小時～8小時。

從式(Aa)所表示的化合物經(jīng)由式(Ba)所表示的化合物合成式(Ia)所表示的化合物時，可以不分離式(Ba)所表示的化合物地進行之后的工序，得到式(Ia)所表示的化合物。

從式(A)或式(Aa)所表示的化合物合成式(I)或式(Ia)所表示的化合物時，可以使?；瘎?、溶劑、Ar-CH₂-R₄、堿一次反應(yīng)，而得到式(I)或式(Ia)所表示的化合物。

作為從式(A)或式(Aa)所表示的化合物使?；瘎?、溶劑、Ar-CH₂-R₄、堿一次反應(yīng)而得到式(I)或式(Ia)所表示的化合物時的優(yōu)選例，是將式(A)或式(Aa)所表示的化合物，使用甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴系溶劑、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮等非質(zhì)子性溶劑或其混合溶劑，使用相對于式(A)或(Aa)所表示的化合物為1.0～5.0當量的R₂表示可被鹵原子取代的C_1-6烷氧基的酰基化劑、具體為三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸丙酯等，作為堿使用相對于式(A)或(Aa)所表示的化合物為1.0～10.0當量的碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機堿、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等有機堿、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，加入相對于式(A)或(Aa)所表示的化合物為0.8～1.5當量的Ar-CH₂-R₄，在20℃～100℃下反應(yīng)2小時～3天，得到式(I)或式(Ia)所表示的化合物的方法。

特別優(yōu)選為使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑作為溶劑，使用三氟乙酸乙酯作為?；瘎?，Ar-CH₂-R₄的R₄為氯原子，作為堿使用碳酸鉀，相對于式(I)或式(Ia)所表示的化合物，?；瘎┑漠斄繑?shù)優(yōu)選為1.0～5.0當量，更優(yōu)選為1.5～5.0當量，Ar-CH₂-R₄的當量數(shù)為0.8～1.5當量，堿的當量數(shù)為1.0～5.0當量，反應(yīng)溫度為40℃～80℃，反應(yīng)時間為4小時～2天的條件。

從粗生成物純化分離式(I)所表示的化合物及式(Ia)所表示的化合物的方法

式(I)所表示的化合物及式(Ia)所表示的化合物可以通過單獨或組合通常使用的結(jié)晶化法、溶劑提取法、柱層析等進行純化分離。溶劑提取法所使用的溶劑只要是不與水混合的溶劑就不特別選擇，具體可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿等。結(jié)晶化法中使用的溶劑，可列舉水、己烷、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺等及它們的混合溶劑。

式(I)所表示的化合物及式(Ia)所表示的化合物的優(yōu)選的純化分離方法為結(jié)晶化法，作為結(jié)晶化溶劑優(yōu)選單獨或組合使用丙酮、甲苯、水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺，更優(yōu)選為水、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺的組合。

實施例

本發(fā)明的具體例在以下顯示，但是本發(fā)明并不限于這些。

合成例1：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物1)的合成

(1)將25g(270mmol)2-氨基吡啶溶解于200ml無水二氯甲烷中，加入41ml(30g,300mmol)三乙胺并冷卻至0℃。在其中經(jīng)過15分鐘滴加38ml(57g,270mmol)三氟乙酸酐，在室溫攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入約100ml的冰水中，攪拌10分鐘。移到分液漏斗進行分液，將有機層以150ml水洗滌2次，并以150ml的1％HCL水溶液洗滌2次后，以無水硫酸鎂進行干燥，減壓濃縮而得到36g的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺(收率71％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.20(1H,m),7.83(1H,m),8.20(1H,d),8.35(1H,d),10.07(1H,brs)

13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：115.3,115.5(q),121.6,139.1,147.9,149.5,155.3(q)MS:m/z＝191(M+H)。

(2)將20g(126mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶解于200ml無水乙腈，加入24g(126mmol)上述的方法所得到的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、21g(151mmol)碳酸鉀，加熱回流6小時后，在室溫攪拌10小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。在其中加入乙醚而結(jié)晶化，濾取所得到的晶體，以乙醚與水充分洗滌。所得到的晶體于60℃下減壓干燥1小時，得到目的物。產(chǎn)量26g(收率66％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.57(2H,s),6.92(1H,td),7.31(1H,d),7.80(1H,td),7.87(1H,dd),7.99(1H,dd),8.48(2H,m)

13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：53.8,115.5,117.2(q),122.1,124.7,130.0,139.2,140.0,142.5,149.7,151.8,158.9,163.5(q)

MS:m/z＝316(M+H)。

(3)粉末X射線晶體分析

在粉末X射線衍射中，用以下的條件進行測定。

裝置名：RINT-2200(株式會社リガク)

X射線：Cu-Kα(40kV、20mA)

掃描范圍：4～40°取樣寬度：0.02°掃描速度：1°/分鐘

結(jié)果如下(圖1)。

衍射角(2θ)8.7°、14.2°、17.5°、18.3°、19.8°、22.4°、30.9°、35.3°。

(4)差示掃描量熱分析(DSC)

在差示掃描量熱分析中，在以下的條件下測定。

裝置名：DSC-60

樣品盒：鋁

溫度范圍：50℃～250℃(升溫：10℃/分鐘)

結(jié)果在圖2中顯示。

(5)另外，通過以下的(i)～(iv)所記載的方法(第二～五的制法)進行再晶體而得到同等的晶體。對這些晶體，以與上述同樣的測定條件，進行粉末X射線晶體分析及差示掃描量熱分析。

(i)第二制法

在化合物1(700mg)中加入約25ml己烷、約25ml乙酸乙酯，在熱水浴中加熱至65℃使其完全溶解。將其緩緩恢復(fù)到室溫并放置一夜。濾出所析出的晶體，以少量的己烷:乙酸乙酯＝95:5的溶液洗滌晶體。將其放入干燥器在減壓下干燥2小時，得到白色晶體349mg。

粉末X射線晶體分析的結(jié)果如下(圖3)。

衍射角(2θ)8.5°、14.0°、17.3°、18.1°、19.6°、22.2°、30.8°、35.2°

差示掃描量熱分析的結(jié)果在圖4中顯示。

(ii)第三制法

在化合物1(1.0g)中加入28ml 2-丙醇，在熱水浴中加熱至65℃使其完全溶解。使其緩緩恢復(fù)到室溫并放置一夜。濾出所析出的晶體，以少量的2-丙醇洗滌后，置入干燥器中減壓下干燥2小時，得到白色晶體695mg。

差示掃描量熱分析的結(jié)果在圖5中顯示。

(iii)第四制法

在化合物1(700mg)中加入約30ml甲苯，在熱水浴中加熱至65℃使其完全溶解。將其緩緩恢復(fù)到室溫并放置一夜。濾出所析出的晶體，以少量的甲苯洗滌后，置入干燥器中減壓下干燥2小時，得到白色晶體440mg。

粉末X射線晶體分析的結(jié)果如下(圖6)。

衍射角(2θ)8.6°、14.2°、17.5°、18.3°、19.7°、22.3°、30.9°、35.3°

差示掃描量熱分析的結(jié)果在圖7中顯示。

(iv)第五制法

在化合物1(50mg)中加入甲醇約2ml、水約2ml，在熱水浴中加熱至65℃使其溶解。將其恢復(fù)到室溫并放置一夜。濾出所析出的晶體，得到白色晶體16mg。

差示掃描量熱分析的結(jié)果在圖8中顯示。

表1顯示依照合成例1的方法所制造的式(I)所表示的有害生物防除劑的具體化合物例及其物性值。

表1

合成例2：2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺的合成

將1.0g(10.6mmol)2-氨基吡啶溶解于10ml乙酸乙酯中，加入1.78ml(12.7mmol)三乙胺，冰冷下添加1.62ml(11.7mmol)三氟乙酸酐。然后在室溫攪拌2小時后，加入10ml乙酸乙酯與10ml水并攪拌后進行分液。將乙酸乙酯層進一步以10ml水洗滌二次后，以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺1.56g(77.2％)。

合成例3：2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺的合成

將4.7g(50mmol)2-氨基吡啶溶解于25ml N,N-二甲基甲酰胺中，添加35.5g(250mmol)三氟乙酸乙酯。然后在55～60℃攪拌15小時后，加入100ml乙酸乙酯和100ml水并攪拌后進行分液。將乙酸乙酯層進一步以100ml水及100mL食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺9.05g(95.6％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.20(1H,ddd),7.83(1H,td),8.20(1H,d),8.35(1H,d),10.07(1H,brs)。

合成例4：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將50.0g(0.53mol)2-氨基吡啶溶解于400ml甲苯后，在5℃冷卻下，將88.6ml(0.64mol)三氟乙酸酐以30分鐘滴加。滴加后在室溫攪拌30分鐘，減壓下將20ml甲苯蒸餾。在反應(yīng)液中加入250ml二甲基甲酰胺，冰冷下緩緩加入88.2(0.64mol)g粉末碳酸鉀。然后，加入89.2g(0.557mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓(50-60hPa)下，在40-45℃將甲苯慢慢蒸餾，加熱1小時。以60-70℃、35hPa進一步加熱蒸餾2.5小時后，加入5.0g(0.036mol)粉末碳酸鉀，以50-60℃、35hPa進一步1小時以除去水。將反應(yīng)液添加在2L 50℃的水中，添加結(jié)束后，攪拌30分鐘。然后，過濾，以200ml、接著以500ml水進行漿洗滌。過濾后，以甲苯100ml進行壓洗，進一步以400ml甲苯進行漿洗滌。將所得到的晶體以60℃、真空泵減壓下進行干燥一夜，得到作為目的的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺147.78g(88.1％)。取8.21g的所得到的標題化合物，溶解于100mL丙酮，在其中加入300mL水。在室溫攪拌并濾取所析出的晶體，將所得到的晶體以60℃、真空泵減壓下干燥一夜，得到7.28g。所得到的晶體的粉末X射線晶體分析的結(jié)果如下(圖9)。

衍射角(2θ)8.8°、14.3°、17.6°、18.3°、19.9°、22.5°、31.0°、35.4°

合成例5：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將50.0g(0.53mol)2-氨基吡啶溶解于250ml甲苯后，在5℃冷卻下，將88.6ml(0.64mol)三氟乙酸酐以30分鐘滴加。滴加后在室溫攪拌30分鐘，減壓下蒸餾20ml甲苯。在反應(yīng)液中加入250ml二甲基甲酰胺，在冰冷下，緩緩加入88.2g(0.64mol)粉末碳酸鉀。然后，加入87.0g(0.54mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓(50-60hPa)下、以50-60℃緩緩蒸餾甲苯，進一步在35hPa下加熱。1小時后，加入5.0g(0.036mol)粉末碳酸鉀，以50-60℃、35hPa除去水。4小時后，將反應(yīng)液添加在1.1L的50℃的水中，反應(yīng)容器用150ml甲醇洗滌，并補加添加。添加結(jié)束后，在50℃加熱10分鐘，慢慢冷卻，在15-20℃攪拌30分鐘后，過濾，以150ml水、接著以150ml甲苯洗滌。漿所得到的晶體以60℃、真空泵減壓下干燥11小時，得到作為目的的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺147.32g(87.8％)。

合成例6：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將1.0g(10.6mmol)2-氨基吡啶溶解于10ml甲苯中，在5℃冷卻后，加入1.18ml(15.9mmol)三氟乙酸，然后再加入0.99ml(10.6mmol)三氯氧磷，室溫下攪拌6.5小時。在反應(yīng)液中加入5.0ml二甲基甲酰胺與5.87g(42.5mmol)粉末碳酸鉀及1.72g(10.6mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓下(60-35hPa)、以50-60℃蒸餾。2.5小時后，將反應(yīng)液添加到100ml的水中，過濾晶體，以30ml水和15ml甲苯洗滌。所得到的晶體減壓下60℃干燥，得到作為目的的化合物N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺2.09g(62.3％)。

合成例7：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將10.0g(0.106mol)2-氨基吡啶溶解于100ml甲苯中，在5℃冷卻后，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然后再加入9.9ml(0.106mol)氯氧化磷，室溫下攪拌一夜，在減壓下，將20ml甲苯餾去。在冰冷下，在反應(yīng)液中加入50ml二甲基甲酰胺與35.28g(0.256mol)粉末碳酸鉀、及17.22g(0.106mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓下(60-35hPa)、以50-60℃蒸餾。2小時后，進一步加入25ml二甲基甲酰胺、20ml甲苯與7.35g(0.053mol)粉末碳酸鉀，在減壓下(60-35hPa)、以50-60℃蒸餾2小時。在反應(yīng)液中加入60ml甲醇與50ml水，在一并洗滌容器的同時將反應(yīng)液添加到300ml的水中，30分鐘后，過濾晶體，以70ml水與40ml甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃干燥，得到作為目的的化合物25.75g(76.9％)。

合成例8：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將10.0g(0.106mol)2-氨基吡啶溶解于100ml甲苯，在5℃冷卻后，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然后再加入7.7ml(0.106mol)亞硫酰氯，在室溫下攪拌一夜，減壓下將20ml甲苯餾去。在冰冷下，在反應(yīng)液中加入50ml二甲基甲酰胺、35.28g(0.256mol)粉末碳酸鉀與17.22g(0.106mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓下(36hPa)、以50-60℃蒸餾一小時。在反應(yīng)液中加入60ml甲醇與50ml水，在一并洗滌容器的同時將反應(yīng)液添加到300ml的水中，30分鐘后，過濾晶體，以70ml水與40ml甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃干燥，得到作為目的的化合物22.31g(66.6％)。

合成例9：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將5.0g(0.053mol)2-氨基吡啶溶解于50ml甲苯后，在5℃冷卻下，將8.86ml(0.064mol)三氟乙酸酐以10分鐘滴加。滴加后于室溫攪拌30分鐘，在減壓下蒸餾10ml甲苯。在反應(yīng)液中加入25ml二甲基甲酰胺，冰冷下，緩緩加入8.82g粉末碳酸鉀。然后，加入11.78g(0.053mol)2-氯-5-甲磺酰氧基甲基吡啶，在減壓(50-60hPa)下、以50-60℃慢慢蒸餾甲苯，進一步在35hPa進行加熱。30分鐘后，加入30ml二甲基甲酰胺、30ml甲苯與1.18g(0.0053mol)2-氯-5-甲磺酰氧基甲基吡啶，以50-60℃、55hPa進行減壓蒸餾。4小時后，將反應(yīng)液添加到250ml水中，將反應(yīng)容器用30ml甲醇與20ml水洗滌并補加添加。添加結(jié)束后，于室溫攪拌30分鐘后，過濾，以50ml水接著再以40ml甲苯洗滌。將所得到的晶體以80℃、真空泵減壓下干燥11小時，得到作為目的的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺11.63g(69.4％)。

合成例10：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將10.0g(0.106mol)2-氨基吡啶溶解于100ml甲苯，在5℃冷卻后，加入11.84ml(0.159mol)三氟乙酸，然后再加入5.94ml(0.064mol)三氯氧磷，于室溫下攪拌一夜，減壓下，餾去20ml甲苯。在冰冷下在反應(yīng)液中加入50ml二甲基甲酰胺與22.03g(0.16mol)粉末碳酸鉀及17.56g(0.108mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以減壓下(60-35hPa)、以50-60℃蒸餾。1小時后，進一步加入20ml二甲基甲酰胺、20ml甲苯與4.41g(0.032mol)粉末碳酸鉀，在減壓下(60-35hPa)、以50-60℃蒸餾1.5小時。在反應(yīng)液中加入30ml甲醇，然后添加到250ml的50℃的水中，然后再加入水50ml，在洗滌容器的同時添加，于室溫冷卻后攪拌30分鐘，過濾晶體，以50ml水與30ml甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃進行干燥，得到作為目的的化合物23.69g(70.6％)。

合成例11：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將10.0g(0.106mol)2-氨基吡啶溶解于100ml甲苯，在5℃冷卻后，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然后再分次加入7.76ml(0.106mol)亞硫酰氯，于室溫下攪拌一夜，減壓下，餾去50ml甲苯。在反應(yīng)液中加入50ml甲苯，冰冷下加入50ml二甲基甲酰胺、22.03g(0.16mol)粉末碳酸鉀與17.56g(0.108mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，在減壓下(90-36hPa)、以60℃蒸餾1.5小時。在反應(yīng)液中加入30ml甲醇與20ml水，與一并洗滌容器的同時將反應(yīng)液添加到50℃的300mL的水中，于室溫30分鐘攪拌后，過濾晶體，以50ml水與30ml甲苯洗滌。所得到的晶體以減壓下60℃干燥，得到作為目的的化合物21.45g(64.1％)。

合成例12：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將94g(1mol)2-氨基吡啶溶解于500mL二甲基甲酰胺，加入284g(2mol)三氟乙酸乙酯，于55-60℃攪拌24小時。在反應(yīng)液中加入82.8g(0.6mol)粉末碳酸鉀與153.9g(0.95mol)2-氯-5-氯甲基吡啶及300mL甲苯，在減壓下(36hPa)、以50-60℃攪拌3小時。在反應(yīng)液中添加200mL甲醇后，將反應(yīng)液添加到2L的50℃的溫水中，放冷至室溫后，攪拌3小時。過濾晶體，以400mL水及450mL甲苯洗滌。所得到的晶體以減壓下45℃干燥，得到作為目的的化合物228.9g(收率72.7％)。

合成例13：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于30mL二甲基甲酰胺及20mL甲苯的混合溶劑中，加入28.4g(0.2mol)三氟乙酸乙酯，于60-65℃攪拌8小時。在反應(yīng)液中加入16.6g(0.12mol)粉末碳酸鉀與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以60-65℃攪拌15小時。在反應(yīng)液中添加15mL甲醇后，在120mL的50℃的溫水中添加反應(yīng)液，放冷至室溫后，攪拌2小時。過濾晶體，以50mL水及100mL甲苯洗滌。所得到的晶體以減壓下45℃干燥，得到作為目的的化合物25.6g(收率81.2％)。

合成例14：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

在13.68g(0.12mol)三氟乙酸中添加1.5mL二甲基甲酰胺，在65℃加溫的同時加入14.28g(0.12mol)亞硫酰氯。將由此產(chǎn)生的三氟乙酰氯鼓泡至將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于50mL N-甲基吡咯烷酮并于-10℃冷卻而得的溶液中，攪拌1小時。在該反應(yīng)液中加入100mL甲苯、48.3g(0.35mol)粉末碳酸鉀與16.52g(0.102mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，減壓下(36hPa)、以50-60℃蒸餾3小時。在反應(yīng)液中加入20mL甲醇，在一并洗滌容器的同時添加到加溫至50℃的300mL的水中。以室溫攪拌1.5小時后，過濾晶體，以100mL水及150mL甲苯洗滌。將所得到的晶體以減壓下45℃干燥，得到作為目的的化合物16.8g(收率53.3％)。

合成例15：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

在18.24g(0.16mol)三氟乙酸中添加8.76g(0.12mol)二甲基甲酰胺，在65℃加溫的同時加入12.26g(0.08mol)三氯氧磷。將由此產(chǎn)生的三氟乙酰氯鼓泡至將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于80mL N-甲基吡咯烷酮于-15℃冷卻而得的溶液中，攪拌2小時。在-10℃冷卻的同時，在該反應(yīng)液中加入14.9g(0.22mol)粉末乙醇鈉，進行中和。在反應(yīng)液中加入13.8g(0.1mol)粉末碳酸鉀、及16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，減壓下(36hPa)、以50-60℃蒸餾2小時。在反應(yīng)液中加入20mL甲醇，在一并洗滌容器的同時添加到加溫至50℃的400mL的水中。于室溫攪拌30分鐘后，過濾晶體，以100mL水及50mL甲苯洗滌。所得到的晶體以減壓下45℃干燥，得到作為目的的化合物22.5g(收率71.4％)。

合成例16：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將3.00g(18.6mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶解于20ml二甲基甲酰胺中，加入1.75g(18.6mmol)2-氨基吡啶在80℃攪拌8小時、在室溫攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去二甲基甲酰胺，加入乙腈，結(jié)果析出固體，因此濾出，以乙腈徹底洗滌后進行干燥，得到1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽2.07g(收率44％)。

1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：5.65(2H,s),6.96(1H,t),7.23(1H,m),7.57(1H,d),7.80(1H,m),7.91(1H,m),8.28(1H,m),8.49(1H,d)。

將50mg(0.20mmol)以上述的方法得到的1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽懸浮于5ml無水二氯甲烷中，在冰冷下依次加入122mg(1.00mmol)二甲基氨基吡啶、50mg(0.24mmol)三氟乙酸酐，在室溫攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，以1％鹽酸洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓餾去二氯甲烷而得到目的物。產(chǎn)量42mg(收率67％)。

合成例17：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

按照合成例16的方法合成后，將4.6g(0.02mol)中和而得到的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.7g(0.04mol)三氟乙酸乙酯。于56℃攪拌整夜后，加入60mL水，濾取所析出的晶體。將所得到的晶體在減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物5.85g(收率92.8％)。

合成例18：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

按照合成例16的方法合成后，將2.2g(0.01mol)中和而得到的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰冷下，加入828mg(0.006mol)碳酸鉀及2.52g(0.012mol)三氟乙酸酐。于室溫攪拌1小時后，加入30mL水，濾取所析出的晶體。將所得到的晶體以20mL水洗滌后，減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物2.38g(收率75.6％)。

合成例19：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

在4.56g(0.04mol)三氟乙酸中添加3mL N,N-二甲基甲酰胺，在60℃加溫的同時加入3.12g(0.02mol)三氯氧磷。將由此產(chǎn)生的三氟乙酰氯，鼓泡至將4.38g(0.02mol)按照合成例16的方法合成后、中和而得到的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解于25mL N-甲基-2-吡咯烷酮而得的溶液中，于-10℃使其反應(yīng)45分鐘。加入125mL水，濾取所析出的晶體。將所得到的晶體在減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物2.58g(收率40.9％)。

合成例20：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

按照合成例16的方法合成后，將4.38g(0.02mol)中和而得到的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.7g(0.024mol)三氟乙酸及2.8g(0.02mol)五氧化二磷。于120℃攪拌3小時后，回到室溫，加入50mL水，濾取所析出的晶體。將所得到的晶體在減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物2.12g(收率33.7％)。

合成例21：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于50mL二甲基甲酰胺，加入28.8g(0.2mol)三氟乙酸乙酯與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及13.8g(0.1mol)碳酸鉀，于55-60℃攪拌20小時。在反應(yīng)液中進一步加入1.38g(0.1mol)粉末碳酸鉀與3.24(0.02mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及5.68g(0.04mol)三氟乙酸乙酯，于55-60℃攪拌6小時。在反應(yīng)液中添加40mL甲醇然后，將反應(yīng)液添加于300mL 50℃的溫水中，放冷至室溫后，攪拌1小時。過濾晶體，以100mL水及75mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下45℃干燥，得到作為目的的化合物24.0g(收率76％)。

合成例22：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于30mL二甲基甲酰胺及20mL甲苯中，加入28.8g(0.2mol)三氟乙酸乙酯與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，于60-65℃攪拌18小時。添加15mL甲醇于反應(yīng)液中后，添加反應(yīng)液于120mL 50℃的溫水中，放冷至室溫后，攪拌1小時。過濾晶體，以50mL水及100mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物23.9g(收率75.9％)。

合成例23：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將4.7g(0.05mol)2-氨基吡啶溶解于25mL N,N-二甲基甲酰胺與10mL甲苯的混合溶劑中，加入35.5g(0.25mol)三氟乙酸乙酯與9.72g(0.06mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及8.28g(0.06mol)粉末碳酸鉀，于65℃攪拌18小時。添加10mL甲醇于反應(yīng)液后，添加反應(yīng)液于150mL 50℃的溫水中，放冷至室溫后，攪拌1小時。過濾晶體，以50mL水及50mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下45℃下干燥，得到作為目的的化合物13.78g(收率87.5％)。

合成例24：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于30mL二甲基甲酰胺及20mL甲苯中，加入14.2g(0.1mol)三氟乙酸乙酯于60-65℃攪拌7小時。接著加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，于60-65℃攪拌18小時。添加15mL甲醇于反應(yīng)液然后，添加反應(yīng)液于150mL 50℃的溫水中，放冷至室溫。過濾晶體，以50mL水及75mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃下干燥，得到作為目的的化合物20.6g(收率65.4％)。

合成例25：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于30mL二甲基甲酰胺及20mL甲苯中，加入7.1g(0.05mol)三氟乙酸乙酯于60-65℃攪拌7.5小時。經(jīng)減壓濃縮(90hPa、40℃)后，進行冰冷，加入20mL甲苯及10.5g(0.05mol)三氟乙酸酐，于室溫攪拌1小時。接著，加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、20mL二甲基甲酰胺、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，于110hPa的減壓下、于60-65℃攪拌4小時。經(jīng)減壓濃縮(90hPa、50℃)后，添加25mL甲醇于反應(yīng)液中，將其加入250mL 50℃的溫水中，放冷至室溫并同時攪拌。過濾晶體，以90mL水及90mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃下干燥，得到作為目的的化合物19.8g(收率62.9％)。

合成例26：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將9.4g(0.1mol)2-氨基吡啶溶解于30mL二甲基甲酰胺及20mL甲苯中，加入21.3g(0.15mol)三氟乙酸乙酯于60-65℃攪拌7.5小時。經(jīng)減壓濃縮(90hPa、40℃)后，進行冰冷，加入20mL甲苯及10.5g(0.05mol)三氟乙酸酐，于室溫攪拌1小時。接著，加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、20mL二甲基甲酰胺、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，于110hPa的減壓下，于60-65℃攪拌4小時。經(jīng)減壓濃縮(90hPa、50℃)后，添加25mL甲醇于反應(yīng)液中，將其加入250mL 50℃的溫水中，放冷至室溫同時攪拌。過濾晶體，以90mL水及90mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃下干燥，得到作為目的的化合物22.68g(收率72.0％)。

合成例27：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將2.35g(0.025mol)2-氨基吡啶懸浮于40mL二甲苯中，加入2.85g(0.025mol)三氟乙酸及135mg氯化亞鐵6水合物，在加入迪安-斯達克回流裝置除去生成的水的同時，于150℃攪拌16小時。冷卻至60℃后，加入4.05g(0.025mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、16mL二甲基甲酰胺、及2.42g(0.0175mol)碳酸鉀，于60-110hPa的減壓下，于60-65℃攪拌3小時。添加10mL甲醇于反應(yīng)液中，將其加入80mL的50℃的溫水中，放冷至室溫同時攪拌。過濾晶體，以20mL水及20mL甲苯洗滌。所得到的晶體在減壓下60℃下干燥，得到作為目的的化合物6.32g(收率80.3％)。

合成例28：N-[1-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物2)的合成

將4.00g(27.6mmol)2-氯-3-氟-5-甲基吡啶溶于80ml四氯化碳中，加入7.37g(41.4mmol)N-溴琥珀酰亞胺、20mg過氧化苯甲酰加熱回流一夜。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫進行減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯＝19:1)進行純化得到5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶3.06g(收率51％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.45(2H,s),7.54(1H,dd),8.23(1H,s)。

將50mg(0.22mmol)上述的方法所得到的5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶溶于5ml無水乙腈，依次加入42mg(0.22mmol)所述的方法所得到的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、36mg(0.26mmol)碳酸鉀，并加熱回流7小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。在其中加入乙醚，結(jié)果析出固體，因而進行濾取，以乙醚洗滌后以干燥器減壓干燥得到目的物。產(chǎn)量29mg(收率40％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.54(2H,s),6.89(1H,td),7.76(1H,dd),7.80(1H,td),7.85(1H,d),8.29(1H,d),8.57(1H,d)

MS：m/z＝334(M+H)。

合成例29：N-[1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物3)的合成

將500mg(2.92mmol)2-溴-5-甲基吡啶溶解于15ml四氯化碳中，加入623mg(3.50mmol)N-溴琥珀酰亞胺、10mg過氧化苯甲酰并加熱回流19小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫進行減壓濃縮，以硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯＝19:1)進行純化得到2-溴-5-溴甲基吡啶143mg(收率20％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.42(2H,s),7.47(1H,d),7.59(1H,dd),8.38(1H,d)。

將70mg(0.28mmol)以上述的方法所得到的2-溴-5-溴甲基吡啶溶于10ml無水乙腈中，依次加入54mg(0.28mmol)所述的方法所合成的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、46mg(0.34mmol)碳酸鉀，并加熱回流6小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。在其中加入乙醚，結(jié)果析出固體，因而進行濾取，以乙醚洗滌后以干燥器進行減壓干燥得到目的物。產(chǎn)量81mg(收率82％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.52(2H,s),6.88(1H,t),7.48(1H,d),7.78(2H,m),7.84(1H,d),8.44(1H,d),8.53(1H,d)

MS：m/z＝360(M+H)。

合成例30：2-氯-N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2-二氟乙酰胺(化合物4)的合成

將200mg(2.13mmol)2-氨基吡啶溶解于5ml二氯甲烷中，依次加入491mg(2.55mmol)EDC-HCl、311mg(2.55mmol)二甲基氨基吡啶、187μl(2.23mmol、290mg)氯二氟乙酸，并攪拌一夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，以水、1％鹽酸洗滌后，以無水硫酸鎂干燥得到2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺105mg(收率24％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.19(1H,dd),7.82(1H,m),8.18(1H,d),8.36(1H,d),9.35(1H,brs)。

在68mg(0.33mmol)所述的方法所合成的2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺中，加入溶解于6ml無水乙腈的53mg(0.33mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，接著加入50mg(0.36mmol)碳酸鉀加熱回流1小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫然后進行減壓濃縮。在其中加入乙醚，結(jié)果析出固體，因而進行濾取，進行干燥而得到目的物。產(chǎn)量49mg(收率45％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.56(2H,s),6.92(1H,t),7.33(1H,d),7.82(1H,m),7.91(1H,dd),8.02(1H,d),8.45(1H,d),8.48(1H,d)

13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：53.8,115.2,120.1(t),122.1,124.8,139.0,140.0,142.3,150.0,151.9,159.1,159.1,165.8(t)

MS：m/z＝332(M+H)。

合成例31：2,2,2-三氯-N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]乙酰胺(化合物5)的合成

將70mg(0.27mmol)合成例16的方法所得到的1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽懸浮于4ml無水二氯甲烷中，依次加入94μl(0.68mmol、68mg)三乙胺、33μg(0.27mmol、49mg)三氯乙酰氯，室溫攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入水使反應(yīng)停止，以二氯甲烷與水進行分液。將有機層以水洗滌1次、以1％鹽酸洗滌2次后，以無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮。在其中加入乙醚，結(jié)果析出固體，因而進行濾取，干燥得到目的物。產(chǎn)量61mg(收率62％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.59(2H,s),6.86(1H,t),7.32(1H,d),7.78(1H,td),7.91(2H,m),8.43(1H,d),8.50(1H,d)

MS：m/z＝364(M+H)。

合成例32：N-[1-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物6)的合成

將1.04g(8.13mmol)2-氯-5-甲基嘧啶溶于30ml四氯化碳中，加入1.73g(9.75mmol)N-溴琥珀酰亞胺、20mg過氧化苯甲酰，加熱回流6小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫進行減壓濃縮，以硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯＝3:1)進行純化，得到5-溴甲基-2-氯嘧啶641mg(收率38％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.42(2H,s),8.66(2H,s)。

將104mg(0.50mmol)上述的方法所得到的5-溴甲基-2-氯嘧啶溶解于6ml無水乙腈中，加入96mg(0.50mmol)所述的方法所得到的2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺、76mg(0.55mmol)碳酸鉀，加熱回流1小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫過濾不溶物并除去，減壓濃縮濾液。在其中加入乙醚，結(jié)果析出固體，因而進行濾取，以乙醚洗滌后放入干燥器中進行減壓干燥，得到目的物。產(chǎn)量92mg(收率58％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.54(2H,s),6.98(1H,m),7.87(1H,m),8.18(1H,m),8.48(1H,m),8.83(2H,m)

13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：0.0,115.6,117.1(q),122.1,127.5,139.2,142.9,158.8,160.3(2C),161.4,163.8(q)

MS：m/z＝317(M+H)。

合成例33：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(化合物7)的合成

將300mg(3.19mmol)2-氨基吡啶溶解于15ml無水二氯甲烷中，依次加入919mg(4.78mmol)EDC-HCl、583mg(4.78mmol)DMAP、397μl(628mg、3.83mmol)五氟丙酸，于室溫攪拌一夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，以水洗滌1次，以1％鹽酸洗滌2次后，以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙酰胺85mg(收率11％)。

在77mg(0.32mmol)上述的方法所得到的2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙酰胺中，加入溶解于8ml無水乙腈的52mg(0.32mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶、49mg(0.35mmol)碳酸鉀，加熱回流11小時。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。以硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯＝1:3)進行純化得到目的物。產(chǎn)量12mg(收率10％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.56(2H,s),6.90(1H,td),7.32(1H,d),7.79(2H,m),7.84(1H,d),8.43(1H,d),8.56(1H,d)

MS：m/z＝366(M+H)。

合成例34：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2-二氟乙酰胺(化合物8)的合成

將400mg(4.26mmol)2-氨基吡啶溶解于10ml無水二氯甲烷中，加入322μl(490mg、5.11mmol)二氟乙酸、982mg(5.10mmol)EDC-HCl、622mg(5.11mmol)DMAP，于室溫攪拌61小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液以二氯甲烷稀釋，以水洗滌1次、1％HCl水溶液洗滌2次后，以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺102mg(收率14％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：6.03(1H,t),7.15(1H,m),7.78(1H,td),8.20(1H,d),8.34(1H,dd),8.72(1H,brs)。

將100mg(0.58mmol)所述的方法所得到的2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙酰胺溶解于10ml無水乙腈中，加入溶解于5ml無水乙腈的94mg(0.58mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，接著加入84mg(0.63mmol)碳酸鉀，加熱回流140分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)液回到室溫，過濾除去不溶物，進行減壓濃縮。在其中加入醚而析出固體，因而進行濾取，充分干燥得到目的物。產(chǎn)量63mg(收率37％)。

1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.52(2H,s),5.90(1H,t),6.79(1H,td),7.33(1H,d),7.71(1H,m),7.77(1H,dd),7.85(1H,dd),8.45(1H,d),8.50(1H,d)

13C-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：53.0,111.0(t),115.2,120.7,124.7,131.7,140.6,141.6,143.2,150.4,150.9,158.3,169.4(t)

MS：m/z＝298(M+H)。

試驗例1

小菜蛾防除試驗

從槽栽培的卷心菜切下直徑5.0cm的葉盤，在其上散布調(diào)制成50％丙酮水(加用0.05％Tween20)的500ppm的式(I)所表示的化合物的藥液。風干后，在其中放飼2齡幼蟲。然后，將其放置于25℃的恒溫室(16小時光照期-8小時黑暗期)。放飼3日后觀察蟲的生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

試驗例2

棉蚜防除試驗

從槽栽培的黃瓜切除直徑2.0cm的葉盤，在其上散布調(diào)制成50％丙酮水(加用0.05％Tween20)的500ppm的式(I)所表示的化合物的藥液。風干后，在其中放飼1齡幼蟲。然后，將其放置于25℃的恒溫室(16小時光照期-8小時黑暗期)。放飼3日后觀察蟲的生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

試驗例3

灰飛虱防除試驗

將播種48小時后的小麥苗根部，用200μL的調(diào)制成10％丙酮水的100ppm的式(I)所表示的化合物的藥液處理。72小時由根部吸收藥劑，然后，在其中放飼灰飛虱的2齡幼蟲各10只。然后，將其放置于25℃的恒溫室(16小時光照期-8小時黑暗期)。放飼4日后觀察蟲的生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

作為試驗例1～3的結(jié)果，表2顯示式(I)所表示的有害生物防除劑的具體的生物活性(死蟲率(％))。

表2

＜對藥劑低靈敏性害蟲的效果＞

參考例 褐飛虱防除試驗

對槽栽培的稻苗，將調(diào)制成10％丙酮水的特定濃度的本發(fā)明化合物的藥液進行土壤灌溉處理。處理3日后，于稻苗上放飼靈敏性、或藥劑低靈敏性的褐飛虱2齡幼蟲各10只。然后，將其放置于25℃的恒溫室(16小時光照期-8小時黑暗期)。放飼3日后觀察蟲的生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

還有，試驗害蟲使用長是件室內(nèi)累代飼育的蟲(敏感性系統(tǒng))、(I)2007年在熊本縣內(nèi)、(II)2005年在福岡縣內(nèi)分別采集后，在室內(nèi)累代飼育的蟲(野外采集系統(tǒng))。

其結(jié)果顯示，化合物1對任一系統(tǒng)在0.05mg/苗的處理中死蟲率為100％，在0.005mg/苗的處理中死蟲率為90％以上。另外，化合物2在0.01mg/苗的處理中，死蟲率為(敏感性系統(tǒng))72％，(II)70％，化合物19在0.01mg/苗的處理中，死蟲率為(敏感性系統(tǒng))100％、(II)93％。另一方面，吡蟲啉在0.05mg/苗的處理中死蟲率為(敏感性系統(tǒng))100％、(I)40％、(II)60％。

其結(jié)果顯示，化合物1對吡蟲啉低靈敏性的褐飛虱，具有高的殺蟲活性。

參考例 灰飛虱防除試驗

對槽栽培的稻苗，將調(diào)制成10％丙酮水的特定濃度的本發(fā)明化合物的藥液進行土壤灌溉處理。處理3日后，于稻苗上放飼靈敏性、或藥劑低靈敏性的褐飛虱2齡幼蟲各10只。然后，將其放置于25℃的恒溫室(16小時光照期-8小時黑暗期)。放飼3日后觀察蟲的生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

此外，試驗害蟲使用長期間在室內(nèi)累代飼育的蟲(敏感性系統(tǒng))、2006年在熊本縣內(nèi)采集后，在室內(nèi)累代飼育的蟲(野外采集系統(tǒng))。

其結(jié)果顯示，化合物1對任一系統(tǒng)在0.01mg/苗的處理中死蟲率為100％，在0.005mg/苗的處理中死蟲率為90％以上。另外，化合物3在0.01mg/苗的處理中死蟲率為(敏感性系統(tǒng))100％、(野外采集系統(tǒng))90％。另一方面，吡蟲啉在0.01mg/苗的處理中死蟲率為(敏感性系統(tǒng))100％、(野外采集系統(tǒng))50％。另外，氟蟲腈在0.01mg/苗的處理中死蟲率為(敏感性系統(tǒng))100％、(野外采集系統(tǒng))70％。

該結(jié)果顯示，化合物1、3對吡蟲啉、及氟蟲腈低靈敏性的灰飛虱具有高的殺蟲活性。

參考例 化合物1及吡蟲啉的使用家蠅粗酶提取液的體外代謝試驗

如Pest Management Science(2003),59(3),347-352、及Journal of Pesticide Science(2004),29(2),110-116所記載，已知吡蟲啉因受到氧化代謝而失活，認為是獲得抵抗性的機制之一。為了確認對獲得了這樣的抵抗性的害蟲的效果而進行以下的實驗。

對家蠅成蟲(0.645g)，添加10mL的磷酸鉀緩沖液(pH7.4,含有1mM EDTA)，用Physcotron均質(zhì)機(日音醫(yī)理科器械制作所)充分磨碎。然后，以10,000g、15分鐘的條件，將磨碎物進行離心分離。將所得到的上清液進一步以100,000g、60分鐘的條件進行離心分離，得到沈淀物。將該沈淀物溶解于1mL的磷酸鉀緩沖液中，以此作為粗酶液使用。酶提取作業(yè)全部在冰上或4℃的條件下進行。

在1.5mL容量的管中以以下的比例混合試劑，在25℃使其反應(yīng)40小時。反應(yīng)后，加入1mL丙酮并攪拌，將所產(chǎn)生的沈淀以12000rpm離心5分鐘除去。餾去上清的丙酮，注入LC/MS進行分析。

上述粗酶提取液：300μL

化合物1的DMSO溶液：5μL

葡萄糖6磷酸溶液：5μL

NADP⁺溶液：5μL

葡萄糖6磷酸脫氫酶溶液：5μL

磷酸鉀緩沖液(pH7.4,含有1mM EDTA)：180μL。

＜分析條件＞

柱：カプセルパックC18MG

移動相組成：

0～3分鐘：85％水、5％乙腈、10％甲酸水溶液(0.1v/v％)

3～30分鐘：85→25％水、5→65％乙腈、10％甲酸水溶液(0.1v/v％)

30.1～36分鐘：90％乙腈、10％甲酸水溶液(0.1v/v％)

柱溫：40℃流速：0.35mL/分鐘注入量：100μL

UV波長：化合物1:325nm；吡蟲啉：300nm。

其結(jié)果是，代謝物的面積％的合計，化合物1為0.08，吡蟲啉為2.55、與吡蟲啉相比，化合物1的代謝物的量非常少。由以上的結(jié)果顯示，即使對將吡蟲啉代謝失活的抵抗性害蟲，化合物1也可以有效地防除。

＜對于動物寄生性害蟲的防除效果＞

參考例 長角血蜱防除試驗

將本發(fā)明的化合物的200ppm、10ppm的丙酮溶液30μL加入4mL容量玻璃瓶中。將其載放于搖床上，在旋轉(zhuǎn)的同時進行風干，而在瓶內(nèi)壁形成化合物的干膜。將瓶干燥24小時以上，然后，在其中放飼10只長角血蜱幼螨，加蓋。將瓶靜置于25℃、濕度85％、全暗條件的恒溫室中。放飼1日后觀察其生死，依據(jù)下式算出死蟲率。試驗通過2連制進行。

死蟲率(％)＝{死亡蟲數(shù)/(生存蟲數(shù)+死亡蟲數(shù))}×100。

其結(jié)果是，在200ppm的處理量，化合物1、化合物9顯示死蟲率80％以上的殺螨效果。

在10ppm的處理量，化合物1、化合物9顯示死蟲率80％以上的高的殺螨效果。

在同樣的試驗中，吡蟲啉在10ppm的處理量，死蟲率為4％。

參考例 小鼠體表的長角血蜱防除效果

將小鼠(ICR，雄性、5周齡)的背面體毛剃直徑約2cm，在該處將切至高度約1.5cm的15mL聚苯乙烯圓錐形管用瞬間粘接劑粘接。

將用以下的處方調(diào)制的有害生物防除劑的1000倍稀釋液20μL，滴加于粘接的試管內(nèi)的小鼠體表。充分使其干燥后，放飼10只以上長角血蜱幼螨在管內(nèi)并加蓋。放飼3日后觀察長角血蜱的生死，依據(jù)下式算出吸血抑制率。

處方[液化滴劑]

化合物1 48重量％

乙醇 52重量％

將上述成分均勻地混合得到液化滴劑。

吸血抑制率(％)＝100-{吸血螨數(shù)/(生存螨數(shù)+死亡螨數(shù))}×100。

其結(jié)果是，化合物1顯示吸血抑制率為91％這樣的長角血蜱防除效果。

產(chǎn)業(yè)可利用性

如以上所說明，根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)需要一鍋有效且收率良好地制造作為有害生物防除劑有用的所述式(I)所表示的2-?；鶃啺被拎ぱ苌?，進而，可以穩(wěn)定且廉價地供給作為有害生物防除劑所要求的量。因此，本發(fā)明可以較大貢獻于有害生物防除的領(lǐng)域。