本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，是一種世界流行的代謝病。我國國痛風的患病率約為0.15％～0.67％。隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，人們對高蛋白食物攝入的不斷增加，痛風及高尿酸血癥的患病率也在不斷升高。

lesinurad(結(jié)構(gòu)式如式i所示)，化學名稱為2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，是阿斯利康公司(astrazeneca)開發(fā)的一種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1(urat1)抑制劑，于2015年在美國批準上市，商品名zurampic，用于聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑(xols)治療痛風相關(guān)的高尿酸血癥。

lesinurad通常由式ⅱ所示的中間體水解得到，該中間體的質(zhì)量將直接影響終產(chǎn)品lesinurad的質(zhì)量。

pct專利wo2006026356公開了一種lesinurad中間體ii的制備方法，合成路線如流程1所示：

流程1

中間體iii的氨基經(jīng)亞硝酸鈉氧化成重氮，然后與溴仿進行溴代反應，得到的中間體ii反應液，直接經(jīng)柱層析純化，得到中間體ii，為泡沫狀粘稠固體，純度約95％。使用柱層析純化中間體ii，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，且產(chǎn)品純度低、狀態(tài)差。pct專利wo2009070740和wo2011085009公開了類似方法。

pct專利wo2014008295公開了一種lesinurad中間體ii的制備方法，合成路線如流程2所示：

流程2

中間體iii的氨基經(jīng)亞硝酸鉀氧化成重氮，然后與溴化銅進行溴代反應。反應完畢用甲苯萃取，然后用氨水和檸檬酸鈉溶液多次洗滌甲苯相，以除去銅離子，得到中間體ii粗品，純度約85％。中間體ii不經(jīng)分離和純化，繼續(xù)進行氫氧化鈉水解反應制備lesinurad，由于雜質(zhì)較多，給終產(chǎn)品lesinurad的純化帶來較大困難。

pct專利wo2014008295還公開了另外一種lesinurad中間體ii的制備方法，合成路線如流程3所示：

流程3

中間體iv和n-溴代丁二酰亞胺(nbs)在四氫呋喃(thf)中，在27-32℃進行溴代反應。反應完畢，經(jīng)后處理得到的中間體ii，純度約91％。中間體ii不經(jīng)分離和純化，繼續(xù)經(jīng)氫氧化鈉水解反應制備lesinurad，由于雜質(zhì)較多，給產(chǎn)品lesinurad的純化帶來較大困 難。

pct專利wo2014198241公開了一種lesinurad中間體ii的制備方法，合成路線如流程4所示：

流程4

中間體iv和1,3-二溴-5,5-二甲基海因在乙酸乙酯中回流反應，經(jīng)后處理得到的中間體ii，為黃色泡沫狀粘稠固體，純度約87％，雜質(zhì)較多，如不純化，不利于后續(xù)反應中產(chǎn)品lesinurad的純化。

通過溴化反應來制備中間體ii，在中間體ii中有不同位置溴代或者多溴取代的雜質(zhì)殘留，這些溴代雜質(zhì)與中間體ii有相似的性質(zhì)，不易除去，中間體ii的純度一般低于92％。如果中間體ii不經(jīng)純化，進一步加堿進行去酯化反應生成lesinurad，不同位置溴代或者多溴取代的中間體ii雜質(zhì)也進行去酯化反應，生成溴代lesinurad雜質(zhì)，由于溴代雜質(zhì)性狀與產(chǎn)品lesinurad比較類似，也不易分離除去，給終產(chǎn)品lesinurad的純化帶來較大困難。例如wo2014008295實施例2a中，lesinurad的制備，是將制備得到的中間體ii經(jīng)過后處理，經(jīng)去酯化生成lesinurad鈉鹽，再用hbr酸調(diào)酸化，然后用乙酸乙酯多次萃取，然后再濃縮乙酸乙酯到一定體積，加正庚烷析晶得到的，步驟多，操作繁瑣。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)未得到高純度的、結(jié)晶形式的lesinurad中間體ii，也沒有公開適合工業(yè)化生產(chǎn)的lesinurad中間體ii的純化方法。由于中間體ii的純度直接影響終產(chǎn)品lesinurad的純度，因此有必要對lesinurad中間體ii的純化方法及固態(tài)形式進行研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

出人意料的，本發(fā)明人在對lesinurad的研究中得到了高純度的、易于儲存的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ii，且所采用方法簡單可行、利于產(chǎn)業(yè)化。

因此，本發(fā)明一方面提供了結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ，

優(yōu)選的，所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ，其差示掃描量熱測定在98～102℃有峰；進一步優(yōu)選的，其差示掃描量熱測定在99～101℃有峰；更進一步優(yōu)選的，所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體，其具有基本上如附圖4-6任一所示的差示掃描量熱圖譜。所述結(jié)晶的差示掃描量熱有實驗誤差，在一臺儀器和另一臺儀器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會略有差別，實驗誤差或差別的數(shù)值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述差示掃描量熱吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對的。

優(yōu)選的，所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ，使用cu-kα輻射，以2θ角度(°)表示的粉末x-射線衍射在以下位置有特征峰：8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于50％。

進一步優(yōu)選的，所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度(°)表示的粉末x-射線衍射在以下位置有特征峰：

(1)8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于40％；或

(2)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于30％；或

(3)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、30.8±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于20％；或

(4)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°、29.5±0.2°、30.8±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于10％；或

(5)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°、29.5±0.2°、30.8±0.2°；所述特征峰的相對峰強度(峰面積比a％)不低于5％。

進一步優(yōu)選的，所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ，使用cu-kα輻射，其具有基本上如附圖1至3任一所示的粉末x-射線衍射圖譜。術(shù)語“基本上如附圖所示”是指基本上純凈的某種晶型其粉末x-射線衍射圖譜中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出粉末x-射線衍射圖譜中。當樣品中某種晶型的含量逐漸降低時，其粉末x-射線衍射圖譜中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。

本發(fā)明另一方面還提供一種結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的制備方法，包括如下步驟：將lesinurad中間體ⅱ粗品溶解于溶劑中，再加入酸，然后降溫至-10～30℃攪拌析晶0.5～10小時，分離，得所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ。

其中：

所述溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、丁酮、四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或多種，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇的一種或者多種。所述溶劑可以一次加入，也可以多次加入。所述溶劑與lesinurad中間體ⅱ粗品的重量比為1～100:1，更優(yōu)選為5～50:1，最優(yōu)選為5～15:1。溶解溫度優(yōu)選為20～80℃，更優(yōu)選為20～40℃。

所述酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸和枸杞酸中的一種或多種，優(yōu)選為硫酸、鹽酸、磷酸和乙酸中的一種或多種。所述酸與lesinurad中間體ⅱ粗品的摩爾比為0.5～50:1，從收率考慮，更優(yōu)選為0.5～5:1，最優(yōu)選為1～3:1。

析晶溫度優(yōu)選為-5～20℃，更優(yōu)選為-5～10℃，最優(yōu)選為0-5℃。

所述分離步驟包括采用過濾、離心等適宜的方法將所得lesinurad中間體ⅱ結(jié)晶從結(jié)晶液中分離出來。

優(yōu)選地，從去除產(chǎn)品中游離溶劑考慮，在分離步驟后，還包括干燥步驟，干燥方法可采用任何適宜的已知方法，優(yōu)選為減壓(真空)干燥。具體的干燥條件是，例如，溫度優(yōu)選40～60℃，更優(yōu)選為40～50℃；壓力優(yōu)選為真空度＞0.090mpa；干燥時間優(yōu)選為5～20h， 更優(yōu)選為5～8h。無論采用何種干燥手段，都以所得產(chǎn)品中溶劑殘留量符合質(zhì)量標準為宜。

本發(fā)明中所述lesinurad中間體ⅱ粗品，可采用現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何已知方法進行制備，如下述文獻公開的lesinurad中間體ⅱ的制備方法：wo2006026356、wo2009070740、wo2011085009、wo2014008295、以及wo2014198241等。

所述lesinurad中間體ⅱ粗品可為半固體或無定形固體；可以為各種純度，優(yōu)選純度在85％以上。

本發(fā)明另一方面還提供所述的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ在制備尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑lesinurad中的應用。由本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ制備lesinurad的方法可參照現(xiàn)有技術(shù)中任何已知方法進行制備，如：wo200602635，wo2014008295。

本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的有益效果在于：

①首次得到lesinurad中間體ⅱ結(jié)晶型固體，純度高，大于98％；

②操作簡單，不需柱層析純化，適于工業(yè)化；

③性質(zhì)穩(wěn)定，便于貯存運輸及后續(xù)投料操作，由其制備所得終產(chǎn)品lesinurad的純度高，大于99％。

附圖說明

圖1：本發(fā)明實施例1所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的粉末x-射線衍射圖。

圖2：本發(fā)明實施例2所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的粉末x-射線衍射圖。

圖3：本發(fā)明實施例3所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的粉末x-射線衍射圖。

圖4：本發(fā)明實施例1所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的差示掃描量熱圖譜。

圖5：本發(fā)明實施例2所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的差示掃描量熱圖譜。

圖6：本發(fā)明實施例3所得結(jié)晶形態(tài)的lesinurad中間體ⅱ的差示掃描量熱圖譜。

具體實施方式

以下實施例中所得樣品粉末x-射線衍射圖譜和差示掃描量熱圖譜檢測條件如下：

1、粉末x-射線衍射圖譜

設(shè)備名稱：d/max-2500x-射線衍射儀

靶：cu(40kv，150ma)

階躍角：0.02°

掃描范圍：1.5～40.0°

2、差示掃描量熱圖譜

設(shè)備名稱：perkinelmerdiamond差示掃描量熱儀(dsc)

升溫速率：20.00℃/min

制備例：lesinurad中間體ii粗品的制備(參照wo2014198241)

在2.5l三口瓶中，加40glesinurad中間體iv(0.118mol)、33.7g1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.118mol)和1l乙酸乙酯，回流攪拌直至反應完全。反應液冷卻至室溫，加1l水洗滌，分相。有機相用1l2％的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，然后分別用1l6.5％的碳酸氫鈉溶液和1l水洗滌。有機相減壓濃縮，得到44.6g泡沫狀黃色固體，收率90.3％，純度87.1％，xrd檢測為無定形固體。

實施例1：lesinurad中間體ii結(jié)晶的制備

在100ml三口瓶中，加10glesinurad中間體ii粗品(23.9mmol)和30mln,n-二甲基甲酰胺，室溫攪拌溶解，再加入14.5ml3n鹽酸(43.5mmol)，攪拌過程中有大量固體析出，再加入200ml丙酮。降溫至0℃，繼續(xù)攪拌1h。抽濾，用丙酮洗滌濾餅，真空干燥，得到白色固體9.35g，收率93.5％，hplc純度為98.8％，將所得固體樣品進行粉末x-射線粉末衍射，檢測結(jié)果為結(jié)晶固體，所得圖譜見附圖1，圖譜數(shù)據(jù)見表1。

表1實施例1所得lesinurad中間體ii結(jié)晶粉末x-射線衍射特征峰數(shù)據(jù)

將所得結(jié)晶樣品進行差示掃描量熱法(dsc)測試，所得圖譜吸熱峰起始溫度為94.45℃，結(jié)束溫度102.83℃，峰值100.28℃(見附圖4)。

實施例2：lesinurad中間體ii結(jié)晶的制備

100ml三口瓶中加10glesinurad中間體ii粗品(23.9mmol)和50ml乙醇，加熱到30℃，攪拌溶解，再加入3.8ml乙酸(66.3mmol)，攪拌過程中有大量固體析出，再加入150ml異丙醇，降溫到0℃，繼續(xù)攪拌2h。抽濾，用異丙醇洗滌濾餅，真空干燥，得到白色固體9.09g，收率90.9％，hplc純度為98.2％，將所得固體樣品進行粉末x-射線粉末衍射，檢測結(jié)果為結(jié)晶固體，所得圖譜見附圖2，圖譜數(shù)據(jù)見表2。

表2實施例2所得lesinurad中間體ii結(jié)晶粉末x-射線衍射特征峰數(shù)據(jù)

將所得結(jié)晶樣品進行差示掃描量熱法(dsc)測試，所得圖譜吸熱峰起始溫度為93.99℃，結(jié)束溫度102.53℃，峰值99.90℃(見附圖5)。

實施例3：lesinurad中間體ii結(jié)晶的制備

500ml三口瓶中加10glesinurad中間體ii粗品(23.9mmol)和200ml乙腈，加熱到30℃，攪拌溶解，再加入23.9ml2n硫酸(47.8mmol)，攪拌過程中有大量固體析出，降溫到0℃，繼續(xù)攪拌2h。抽濾，用乙腈洗滌濾餅，真空干燥，得到白色固體8.86g，收率88.6％，hplc純度為98.6％，將所得固體樣品進行粉末x-射線粉末衍射，檢測結(jié)果為結(jié)晶固體，所得圖譜見附圖3，圖譜數(shù)據(jù)見表3。

表3實施例3所得lesinurad中間體ii結(jié)晶粉末x-射線衍射特征峰數(shù)據(jù)

將所得結(jié)晶樣品進行差示掃描量熱法(dsc)測試，所得圖譜吸熱峰起始溫度為95.12℃，結(jié)束溫度102.56℃，峰值99.91℃(見附圖6)。

實施例4：lesinurad的制備(參照wo2014008295方法)

在100ml三口瓶中，加5.1glesinurad中間體ii(實施例1樣品，12.2mmol)、25ml甲苯、0.8g氫氧化鈉(20mmol)和20ml純化水，在20℃攪拌反應2h，反應完全。分相，用20ml純化水萃取有機相，合并水相。濃縮水相至25ml左右，在0～5℃攪拌2h，抽濾，冷水洗滌，真空干燥，得到3.82g白色固體，hplc純度99.2％。

以下對比例是發(fā)明人參照現(xiàn)有技術(shù)方法，和/或結(jié)合常規(guī)方法進行的。按照現(xiàn)有技術(shù)方法所得到的lesinurad中間體ii為非固體或無定形固體，純度差，并且經(jīng)多種溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶純化，所得產(chǎn)品均為油狀物，無法得到固體，純度也未提高。以現(xiàn)有技術(shù)方法所得lesinurad中間體ii為原料直接進行l(wèi)esinurad的制備，所得lesinurad純度較差，增加了終產(chǎn)品純化難度。

對比例1：lesinurad中間體ii的制備(參照wo2009070740)

在5l三口瓶中，加71glesinurad中間體iii(0.2mol)、136.7g三乙基芐基氯化銨(0.6mol)和1l溴仿，攪拌溶解，向反應瓶里加138g亞硝酸鈉(2mol)和33ml二氯乙酸(0.4mol)，室溫攪拌反應3h。反應液直接用硅膠柱層析純化，先用二氯甲烷洗脫，直至溴仿完全洗脫出來，然后用丙酮/二氯甲烷(5:95)洗脫。濃縮洗脫液，得到70g中間體ii，為泡沫狀淺黃色固體，收率83.7％，純度95.3％，xrd檢測為無定形固體。

取所得固體樣品用自丙酮、乙酸乙酯、丁酮、四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、正庚烷、石油醚等中的一種或多種溶劑進行重結(jié)晶，均為油狀物，無法得到固體，純度也未提高。

對比例2：lesinurad的制備(參照wo2014008295)

①lesinurad中間體ii的制備

在200ml四口瓶中，加10glesinurad中間體iv(29.5mmol)和60ml四氫呋喃，35℃下攪拌溶解。降溫至30℃，加入7.35gn-溴代丁二酰亞胺(41.3mmol)，攪拌反應，hplc監(jiān)測中間體iv降至0.2％以下(若n-溴代丁二酰亞胺不夠，可適當補加)。

降溫至5℃，反應液用50ml甲苯和50ml水萃取，分相。然后甲苯相用50ml2％的亞硫酸氫鈉溶液洗滌。20℃下，甲苯相分別用50ml6.5％的碳酸氫鈉溶液和50ml水洗滌。有 機相一分為二，其中一份有機相(編號中間體ii-1)進行下步反應，另一份(編號中間體ii-2)減壓濃縮，得到5.5g黃色粘稠物，純度91.2％。

②lesinurad的制備

向中間體ii-1的甲苯溶液中加0.8g氫氧化鈉(20mmol)和20ml純化水，在20℃攪拌反應2h，反應完全。分相，用20ml純化水萃取有機相，合并水相。濃縮水相至25ml左右，在0～5℃攪拌2h，抽濾，冷水洗滌，真空干燥，得到3.75g白色固體，hplc純度95.7％。

對比例3：lesinurad的制備(參照wo2014008295)

①lesinurad中間體ii的制備

在100ml三口瓶中，加0.71glesinurad中間體iii(2mmol)、1.787g溴化銅(8mmol)和20ml乙腈，控溫15～20℃，攪拌下加入3.41g亞硝酸鉀(40mol)，攪拌直至反應完全。向反應瓶里加24ml3nnaoh溶液和4.61g檸檬酸，攪拌5分鐘，再加20ml甲苯萃取，分相。有機相分別用10ml1n氨水和10ml1n檸檬酸鈉溶液洗滌。有機相一分為二，其中一份有機相(編號中間體ii-3)進行下步反應，另一份(編號中間體ii-4)有機相減壓濃縮，得到0.39g黃色粘稠物，純度85.8％。

②lesinurad的制備

向中間體ii-3的甲苯溶液中加60mg氫氧化鈉(1.5mmol)和5ml純化水，在20℃攪拌反應2h，反應完全。分相，用5ml純化水萃取有機相，合并水相。濃縮水相至2ml左右，在0～5℃攪拌2h，抽濾，冷水洗滌，真空干燥，得到0.233g白色固體，hplc純度95.5％。