本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種蘇沃雷生合成工藝及用于制備蘇沃雷生的新化合物式ii、iii、iv、v或其鹽以及中間體制備方法。
背景技術(shù)：
orexins(食欲素)是一種神經(jīng)多肽，與睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)控有關(guān)，在保持人覺(jué)醒方面起重要作用。suvorexant(蘇沃雷生)是一種orexins(食欲素)受體拮抗劑，該藥物通過(guò)阻斷orexins(食欲素)傳遞訊息，而達(dá)到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美國(guó)食品及藥物管理局(fda)批準(zhǔn)默克新型失眠藥suvorexant(商品名belsomra)上市。
以下文獻(xiàn)報(bào)道了該化合物的合成路線：
(1)us2008/132490報(bào)道的合成路線如下：
(2)org.processres.dev.2011,15,367-375報(bào)道的合成路線如下：
(3)wo2012148553和j.am.chem.soc.2011,133,8362-8371報(bào)道的合成路線如下：
上述三條路線存在以下缺點(diǎn)：起始原料使用到劇毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮對(duì)眼睛、皮膚、粘膜及上呼吸道有強(qiáng)烈刺激性，在使用時(shí)不易操作；其中路線一在制備過(guò)程中，需要用到手性柱拆分，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)，且路線整體收率低下；路線二需要用到手性拆分試劑，該過(guò)程收率偏低，造成物料大量浪費(fèi)，成本升高；路線三采用重金屬釕催化不對(duì)稱還原胺化，成本較高且對(duì)環(huán)境不友好。
(4)wo2015008218報(bào)道具體使用n-bocn’-芐基乙二胺為原料，制備蘇沃雷生：
該路線制備過(guò)程使用到dbu、乙烯酮、三聚氯氰、cu(oac)2等試劑，另外，其中使用到(+)2,3-二苯甲酰-d-酒石酸拆分，但是沒(méi)有公開(kāi)ee值，整個(gè)工藝路線較長(zhǎng)、反應(yīng)操作較繁瑣，且一般拆分劑拆分，并不是動(dòng)力學(xué)拆分，原子利用率也不會(huì)高，造成路線成本增加，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。
具體反應(yīng)式如下：
由此可見(jiàn)，開(kāi)發(fā)新的蘇沃雷生及其中間體化合物的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，具有十分重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種蘇沃雷生合成工藝及用于制備蘇沃雷生的新化合物式ii、iii、iv、v或其鹽以及中間體制備方法。
總的合成路線如下：
實(shí)驗(yàn)路線：式i化合物與boc保護(hù)的氨基酸在堿性條件下經(jīng)縮合劑作用得到式ii化合物， 式ii化合物在酸性條件下脫去叔丁氧羰基，再于堿性條件下關(guān)環(huán)生成式iii化合物，式iii化合物經(jīng)氫化還原得到式iv化合物，式iv化合物與2,5-二氯苯并惡唑在堿性條件下反應(yīng)得到式v化合物，式v化合物在催化劑作用下脫去r基團(tuán)得到式vi化合物，式vi化合物在堿性條件下經(jīng)縮合劑作用與5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸反應(yīng)得到蘇沃雷生。
具體優(yōu)選的的技術(shù)方案如下：
本發(fā)明提供一種式ii化合物的制備方法，包括如下步驟：
將式i化合物和boc保護(hù)甘氨酸在有機(jī)溶劑中、縮合劑作用下反應(yīng)得到式ii化合物；
r代表芐基、烯丙基、1-苯基乙基或c2-c6任意取代的芐基如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氟芐基。
本發(fā)明技術(shù)方案提供溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺，優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺；
本發(fā)明技術(shù)方案提供堿選自三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(dbu)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基嗎啉、n-甲基哌嗪、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫化鈉，優(yōu)選三乙胺和n-甲基嗎啉。
本發(fā)明技術(shù)方案提供縮合劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、n,n'-羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑，優(yōu)選1-羥基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽組合物。
本發(fā)明提供一種式iii化合物的制備方法，包括如下步驟：
將式ii化合物在有機(jī)溶劑中、酸的作用下脫去叔丁氧羰基成為相應(yīng)的胺或其鹽；然后在堿的作用下環(huán)合得到式iii化合物；
r代表芐基、烯丙基、1-苯基乙基或c2-c6任意取代的芐基如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氟芐基。
其中所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇；
本發(fā)明技術(shù)方案提供的酸選自hcl或三氟乙酸等酸；
本發(fā)明技術(shù)方案所述的堿選自醇鎂、醇鈉、氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、硼氫化鈉、叔丁醇鉀和三乙胺；
本發(fā)明提供一種式iv化合物的制備方法，包括如下步驟：
將式iii化合物在還原劑作用下經(jīng)還原反應(yīng)后得到化合物iv或其鹽，
r代表芐基、烯丙基、1-苯基乙基或c2-c6任意取代的芐基如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氟芐基。
本發(fā)明技術(shù)方案提供所述的還原反應(yīng)在選自二氯甲烷、四氫呋喃；
本發(fā)明技術(shù)方案提供還原劑選自硼烷、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、四氫鋰鋁、氫化鈉。
本發(fā)明提供一種式v化合物的制備方法，包括如下步驟：
在堿的作用下，式iv化合物與2,5-二氯苯并惡唑發(fā)生c-n偶聯(lián)反應(yīng)后得到式v化合物或其鹽，
r代表芐基、烯丙基、1-苯基乙基或c2-c6任意取代的芐基如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氟芐基。
本發(fā)明技術(shù)方案提供的c-n偶聯(lián)反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈；
本發(fā)明技術(shù)方案提供的堿選自三乙胺、n-甲基嗎啉、哌啶、n-甲基哌嗪、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀和氫化鈉。
本發(fā)明提供一種式vi化合物的制備方法，包括如下步驟：
在有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，將式v化合物脫去r保護(hù)基，
r代表芐基、烯丙基、1-苯基乙基或c2-c6任意取代的芐基如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氟芐基。
本發(fā)明技術(shù)方案提供的有機(jī)溶劑選自c1-c4的低級(jí)醇、或鹵代烴，優(yōu)選甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷；
本發(fā)明技術(shù)方案提供的催化劑選自氯甲酸酯類催化劑或鈀類催化劑，其中氯甲酸酯類催化劑優(yōu)選氯甲酸氯乙酯，鈀類催化劑優(yōu)選pd/c，pd(oh)2/c或pdcl2/c。
本發(fā)明還提供一種式vi化合物用于制備蘇沃雷生的方法，包括如下步驟：
在縮合劑和堿及非質(zhì)子溶劑中，將式vi化合物與5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸通過(guò)縮合反應(yīng)得到蘇沃雷生，反應(yīng)式如下：
本發(fā)明技術(shù)方案提供的非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺；
本發(fā)明技術(shù)方案提供的縮合劑選自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，n,n-二異丙基碳二亞胺、n,n'-羰基二咪唑，二環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑，優(yōu)選1-羥基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽組合物；
本發(fā)明技術(shù)方案提供的堿選自三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(dbu)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基嗎啉、n-甲基哌嗪或哌啶，優(yōu)選三乙胺、n-甲基嗎啉。
另外，本發(fā)明還涉及用于制備蘇沃雷生(suvorexant)的四種新化合物，分別為式ii化合 物、式iii化合物、式iv化合物、式v化合物或其鹽；
r代表芐基、烯丙基、苯環(huán)或亞甲基上任意取代的芐基。
所述式ii化合物優(yōu)選為：(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯；
所述式iii化合物優(yōu)選為：(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮；
所述式iv化合物優(yōu)選為：(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷；
所述式v化合物優(yōu)選為：5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果：本發(fā)明相比于現(xiàn)有技術(shù)，將價(jià)格較為昂貴的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸設(shè)計(jì)到最后一步使用，提高了該化合物的原子利用率，大大降低生產(chǎn)成本；同時(shí)避開(kāi)了使用易燃劇毒化合物甲基乙烯基酮或乙烯酮來(lái)構(gòu)建二氮雜環(huán)庚烷骨架，通過(guò)手性起始物得到所需構(gòu)型的蘇沃雷生中間體；本反應(yīng)條件溫和，具有后處理簡(jiǎn)單，收率高，ee值高，易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例1：
(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯的合成
將(r)-甲基-3-(芐氨基)-丁酸酯(40mmol)加入燒瓶中，用80ml無(wú)水dmf溶解，體系降溫至0～5℃，攪拌下加入1-羥基苯并三唑(48mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(48mmol)、n-甲基嗎啉(100mmol)和n-(叔丁氧羰基)氨基乙酸(44mmol)，后于室溫下反應(yīng)6h。加入10％的檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，即得(r) -甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯，收率93％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(t,j＝7.3hz,1h),7.31–7.11(m,4h),5.56(d,j＝38.0hz,1h),4.63–4.31(m,3h),4.23–4.07(m,1h),3.97–3.83(m,1h),3.57(d,j＝53.8hz,3h),2.80(dd,j＝15.6,7.4hz,1h),2.60–2.47(m,1h),1.44(d,j＝16.0hz,9h),1.26–1.21(m,3h)；ms(esi)m/z365.20([m+h]+)。
實(shí)施例2：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸鉀(20mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率92％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.17(m,5h),6.24(s,1h),5.24(d,j＝15.1hz,1h),4.25(dd,j＝17.5,3.0hz,1h),4.09(d,j＝15.1hz,1h),4.00(dd,j＝17.5,7.1hz,1h),3.72(td,j＝6.6,3.4hz,1h),3.02(dd,j＝15.0,3.2hz,1h),2.50(m,1h),1.38(d,j＝6.6hz,3h)；ms(esi)m/z233.10([m+h]+)。
實(shí)施例3：
(r)-1-烯丙基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-烯丙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸鉀(20mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率90％。
實(shí)施例4：
(r)-1-(1-苯基乙基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(1-苯基乙基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入鈉氫(40mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率85％。
實(shí)施例5：
(r)-1-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(4-甲氧基芐基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸鈉(20mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率85％。
實(shí)施例6：
(r)-1-(4-氯芐基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(4-氯芐基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入叔丁醇鉀(40mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率88％。
實(shí)施例7：
(r)-1-(3-氟芐基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(3-氟芐基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入三乙胺(40mmol)，80℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率80％。
實(shí)施例8：
(r)-1-(2-甲基芐基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(2-甲基芐基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸鉀(20mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率93％。
實(shí)施例9：
(r)-1-(4-硝基芐基)-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-(4-硝基芐基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸鉀(20mmol)，110℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率89％。
實(shí)施例10：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml乙酸乙酯溶解，加入40ml45％的乙酸乙酯鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲醇中，加入甲醇鈉(15mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下10℃反應(yīng)過(guò)夜。飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率94％。
實(shí)施例11：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml二氯甲烷溶解，加入40ml含有20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，25℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干，蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲苯中，加入氫化鈉(15mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下110℃反應(yīng)過(guò)夜。飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率91％。
實(shí)施例12：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮的合成
將(r)-甲基-3-(n-芐基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入燒瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇鹽酸氣溶液，50℃反應(yīng)6h。減壓濃縮蒸干， 蒸干得到黃色油狀物。將其溶于50ml干燥甲醇中，加入三乙胺(30mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下60℃反應(yīng)過(guò)夜。飽和氯化銨溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體，收率90％。
實(shí)施例13：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成
將(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮(10mmol)溶于30ml干燥得四氫呋喃中，冰水浴下加入到含有2g硼氫化鈉(54mmol)的30ml干燥四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加溶有24mmol碘的40ml干燥四氫呋喃，回流過(guò)夜。冷卻至0℃，加入15ml2nhcl溶液淬滅，然后加入20ml3n氫氧化鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮干溶劑，得無(wú)色油狀液體，收率89％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.15(m,5h),3.74–3.56(m,3h),3.29(t,j＝6.6hz,2h),3.04–2.94(m,2h),2.85–2.76(m,1h),2.59(dd,j＝15.5,3.3hz,1h),2.23–2.11(m,1h),1.92–1.80(m,1h),1.02(d,j＝6.3hz,3h)；ms(esi)m/z205.10([m+h]+)。
實(shí)施例14：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成
將(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮(10mmol)溶于100ml干燥四氫呋喃中，冰水浴下分批加入四氫鋰鋁(60mmol)，25℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至-5℃，加入2ml冰水淬滅反應(yīng)，然后加入20ml3n氫氧化鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮干溶劑，得無(wú)色油狀液體，收率90％。
實(shí)施例15：
(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成
將(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2,5-二酮(10mmol)溶于100ml干燥四氫呋喃中，冰水浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(20mmol)，65℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至-5℃，加入2ml甲醇淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)ph＝3后，繼續(xù)攪拌3h，碳酸鈉調(diào)ph＝10左右，水相用二氯甲烷萃取三 次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮干溶劑，得無(wú)色油狀液體，收率87％。
實(shí)施例16：
5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
向(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成(10mmol)的40mldmf溶液中加入2,5-二氯苯并惡唑(10mmol)，三乙胺(25mmol)，升溫至75℃反應(yīng)3h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到無(wú)色油狀液體，收率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.25(m,5h),7.23(dd,j＝7.3,2.2hz,1h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),6.94(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),3.92–3.82(m,2h),3.76–3.56(m,4h),3.13(ddd,j＝8.1,6.8,3.9hz,1h),2.96(ddd,j＝14.6,6.9,3.1hz,1h),2.81(ddd,j＝14.6,7.4,3.2hz,1h),2.20–2.11(m,1h),1.84–1.76(m,1h),1.13(d,j＝6.7hz,3h)；ms(esi)m/z356.10([m+h]+)。
實(shí)施例17：
5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
向(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成(10mmol)的40ml甲苯溶液中加入2,5-二氯苯并惡唑(10mmol)，碳酸鉀(25mmol)，升溫至75℃反應(yīng)3h。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到無(wú)色油狀液體，收率89％。
實(shí)施例18：
5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
向(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成(10mmol)的40ml四氫呋喃溶液中加入2,5-二氯苯并惡唑(10mmol)，n-甲基嗎啉(25mmol)，升溫至75℃反應(yīng)3h。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到 無(wú)色油狀液體，收率85％。
實(shí)施例19：
5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
向(r)-1-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷的合成(10mmol)的40ml乙腈溶液中加入2,5-二氯苯并惡唑(10mmol)，碳酸氫鈉(25mmol)，升溫至75℃反應(yīng)3h。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到無(wú)色油狀液體，收率75％。
實(shí)施例20：
5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(5mmol)溶于25ml1,2-二氯乙烷中，冰水浴降溫至0～5℃，加入氯甲酸氯乙酯(12.5mmol)后于此溫度下攪拌1h，然后將體系升溫至80℃攪拌過(guò)夜。降至室溫，減壓濃縮掉溶劑后，用25ml甲醇溶解，并于70℃下攪拌3h。加入5％碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得油狀液體，收率92％。ms(esi)m/z266.10([m+h]+)。
實(shí)施例21：
5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-4-芐基-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(5mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，加入10％pd/c(0.1m)，氫氣置換三次后，50℃反應(yīng)過(guò)夜。降至室溫，抽濾，減壓濃縮得油狀液體，收率45％。ms(esi)m/z266.10([m+h]+)。
實(shí)施例22：
蘇沃雷生的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(10mmol)用50ml無(wú)水dmf溶解，體系降溫至0～5℃，攪拌下加入1-羥基苯并三唑(11mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(11mmol)、干燥的三乙胺(25mmol)和5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(10.5mmol)，后升溫至50℃反應(yīng)6h。加入10％的檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸異丙酯和正庚烷重結(jié)晶，即得蘇沃雷生，收率83％。m.p.:128～129℃，ms(esi)m/z451.20([m+h]+)。
實(shí)施例23：
蘇沃雷生的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中，接著降低體系溫度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、hoat(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升溫，室溫下攪拌過(guò)夜。加入10％的檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干，即得蘇沃雷生，收率97％。
實(shí)施例33：
蘇沃雷生的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(75mmol)溶解于四氫呋喃(75ml)中，接著降低體系溫度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升溫，室溫下攪拌過(guò)夜。加入10％的檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干，即得蘇沃雷生，收率92％。
實(shí)施例34：
蘇沃雷生的合成
將5-氯-2-[(5r)-六氫-5-甲基-1h-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(75mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)中，接著降低體系溫度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升溫，室溫下攪拌過(guò)夜。加入10％的檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干，即得蘇沃雷生，收率93％。