本發(fā)明屬于高分子領(lǐng)域，具體涉及一種內(nèi)毒素吸附劑的制備方法。
背景技術(shù)：
內(nèi)毒素血癥是由于革蘭氏陰性菌外細胞壁上的內(nèi)毒素釋放到血液中引起的，可出現(xiàn)于多種疾病過程中，如大面積燒傷、重癥肝炎、肝硬化等疾病，使機體免疫功能嚴重受損，并能引起休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等一系列嚴重的病理變化，最終導(dǎo)致器官壞死、不可逆休克和死亡，臨床上尚無有效的治療方法。如何做到及時、有效地清除或破壞患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，是治療內(nèi)毒素血癥的關(guān)鍵問題。近年來國外研制了多種拮抗內(nèi)毒素的分子生物制劑，但由于抗體的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、藥源少、成本高，價格十分昂貴，且迄今為止尚無一種能夠通過iii期臨床實驗。
對一些重大疑難病癥，血液凈化療法有著獨特療效，是臨床治療不可缺少的重要手段，其中血液灌流療法是依靠吸附劑直接吸附除去血液中的有毒成份或致病物質(zhì)，達到凈化血液、緩解和治療疾病的目的。國內(nèi)外研究者已開始研究利用血液凈化的方法治療內(nèi)毒素血癥，發(fā)現(xiàn)有一定的效果。其中采用內(nèi)毒素吸附劑進行血液凈化療法是去除內(nèi)毒素的一種很有前景的方法。內(nèi)毒素吸附劑是選用特定的吸附配體，能選擇性吸附內(nèi)毒素。已報道的親和配體有多粘菌素b、組胺酸、聚陽離子配體、脫氧膽酸等，配體主要通過離子鍵和疏水作用與內(nèi)毒素結(jié)合，達到去除內(nèi)毒素的目的。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種新型的內(nèi)毒素吸附劑及其制備方法，該內(nèi)毒素吸附劑使用無機有機復(fù)合物八甲基丙烯酸酯poss為交聯(lián)劑制備而成的環(huán)氧高分子為載體，選擇對內(nèi)毒素有較高識別能力和吸附能力的組氨酸作為內(nèi)毒素吸附配體，可用于生化制品和血液中內(nèi)毒素的清除。
本發(fā)明的技術(shù)路線是采用懸浮聚合法以甲基丙烯酸縮水甘油酯為單體，八甲基丙烯酸酯poss為交聯(lián)劑，在致孔劑的存在下制備得到粒徑在100μm－500μm范圍的多孔樹脂高分子微球。用無水乙二胺與樹脂上的環(huán)氧基團反應(yīng)引入氨基。隨后用戊二醛與帶有氨基的樹脂反應(yīng)得到帶有醛基的樹脂。最后把組氨酸水溶液與樹脂混合進行反應(yīng)得到內(nèi)毒素吸附劑。
具體包括如下內(nèi)容：
(1)多孔環(huán)氧樹脂的制備
配制含有分散劑的水溶液，將甲基丙烯酸縮水甘油酯、八甲基丙烯酸酯poss、引發(fā)劑和致孔劑的混合油相加入水溶液中，加熱攪拌得到多孔微球樹脂。
(2)醛基樹脂制備
首先用無水乙二胺與環(huán)氧樹脂混合，加熱攪拌得到胺基樹脂，隨后把胺基樹脂與戊二醛溶液進行混合，制備得到醛基樹脂。
(3)內(nèi)毒素吸附劑的制備
用組氨酸水溶液與醛基樹脂反應(yīng)得到內(nèi)毒素吸附劑。
上述反應(yīng)中所述引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，引發(fā)劑相對于單體(甲基丙烯酸縮水甘油酯)的質(zhì)量百分數(shù)為0.5－10％。
所述致孔劑可選用甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊醇、鄰苯二甲酸酯類中的一種或二種以上致孔劑之間不同體積比的混合物，致孔劑相對于單體的質(zhì)量百分比列在50-200％。
所述分散劑為聚乙烯醇和明膠，兩者之間的質(zhì)量比列1:1-6，分散劑與水的質(zhì)量百分比列為0.4-8％。
步驟(1)所述加熱攪拌通常在150-400r.p.m.，反應(yīng)溫度通常在70-80℃。
步驟(2)所述無水乙二胺與環(huán)氧樹脂的反應(yīng)在加熱條件下進行，兩者之間的質(zhì)量數(shù)之比為1-5:1。
所述的胺基化反應(yīng)的溫度為60-90℃，反應(yīng)時間為2-20小時，醛基化反應(yīng)的溫度為30-50℃，反應(yīng)時間為2-20小時。
戊二醛與環(huán)氧樹脂的質(zhì)量數(shù)之比為1-5:1；
步驟(3)組氨酸水溶液的質(zhì)量濃度為0.5-10％，組氨酸與醛基樹脂的質(zhì)量數(shù)之比為1-5:100，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為2-20小時。
本發(fā)明的優(yōu)點為：以無內(nèi)源毒性的組氨酸為配體，利用溫和反應(yīng)條件的醛胺反應(yīng)合成了內(nèi)毒素吸附材料。
具體實施方式
實施例1
(1)多孔環(huán)氧樹脂的制備
配制含聚乙烯醇為10g/l和明膠為20g/l的水溶液1l作為懸浮聚合法制備環(huán)氧樹脂反應(yīng)體系的水相溶液。將120mg過氧化苯甲酰溶于含有12ml甲基丙烯酸縮水甘油酯、2g八甲基丙烯酸酯poss和18ml正戊醇的混合溶液中，將該油性混合溶液加入到60ml水相溶液中，得到的油水兩相分層的混合體系在室溫下以300r.p.m.的機械攪拌速度下攪拌1小時，然后將溫度升高至80℃，聚合反應(yīng)20小時，得到的產(chǎn)物環(huán)氧樹脂依次用丙酮和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。
(2)醛基樹脂制備
把100ml乙二胺加入10g環(huán)氧樹脂里，在80℃下反應(yīng)5小時，得到胺基樹脂，然后再與100ml的質(zhì)量濃度50％戊二醛水溶液混合，在40℃攪拌反應(yīng)10小時得到醛基樹脂。
(3)內(nèi)毒素吸附劑的制備
質(zhì)量濃度為1％組氨酸水溶液100ml與30g醛基樹脂混合，在40℃下反應(yīng)8小時，得到的產(chǎn)物用依次用水和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。
所制備的吸附劑對1ml濃度為12eu/ml的內(nèi)毒素溶液中內(nèi)毒素去除率為89.6％。
實施例2
(1)多孔環(huán)氧樹脂的制備
配制含聚乙烯醇為8g/l和明膠為12g/l的水溶液1l作為懸浮聚合法制備環(huán)氧樹脂反應(yīng)體系的水相溶液。將200mg過氧化苯甲酰溶于含有10ml甲基丙烯酸縮水甘油酯、5g八甲基丙烯酸酯poss和20ml正己烷的混合溶液中，將該油性混合溶液加入到60ml水溶液中，得到的油水兩相分層的混合體系在室溫下以300r.p.m.的機械攪拌速度下攪拌1小時，然后將溫度升高至80℃，聚合反應(yīng)20小時，得到的產(chǎn)物環(huán)氧樹脂依次用丙酮和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。
(2)醛基樹脂的制備
把100ml乙二胺加入10g環(huán)氧樹脂里，在80℃下反應(yīng)5小時，得到胺基樹脂，然后再與100ml的質(zhì)量濃度50％戊二醛水溶液混合，在45℃攪拌反應(yīng)10小時得到醛基樹脂。
(3)內(nèi)毒素吸附劑的制備
質(zhì)量濃度為1％組氨酸水溶液100ml與30g醛基樹脂混合，在45℃下反應(yīng)8小時，得到的產(chǎn)物用依次用水和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。
所制備的吸附劑對1ml濃度為12eu/ml的內(nèi)毒素溶液中內(nèi)毒素去除率為93.4％。