本發(fā)明屬于血液凈化領(lǐng)域，涉及一種氨基酸作為配體的膽紅素吸附劑的制備方法。

背景技術(shù)：

膽紅素是血紅細胞中血紅素的代謝產(chǎn)物，是人體肝臟功能是否正常的重要指標之一。血液中高含量膽紅素的去除是醫(yī)學(xué)界一直關(guān)注的焦點之一，用于去除血液中膽紅素的醫(yī)用吸附材料的制備是此焦點的關(guān)鍵技術(shù)。

高分子微球樹脂材料由于具有良好的對血液中有害成分如膽紅素的去除效果，已經(jīng)被用于血液凈化治療。引自文獻：s.r.ash,t.a.sullivan,d.j.carr；therapeuticapheresisanddialysis；2006,.10,145:153sorbentsuspensionsvs.sorbentcolumnsforextracorporealdetoxificationinhepaticfailure；p.krisper,r.e.stauber；natureclinicalpracticenephrology；2007,3,267:276technologyinsight:artificialextracorporealliversupport-howdoesprometheuscomparewithmars；

膽紅素吸附樹脂通常采用如下技術(shù)路線制備：用懸浮聚合法制備聚苯乙烯樹脂，與氯甲醚反應(yīng)得到氯甲基苯乙烯樹脂，利用氯甲基上的活潑氯與胺進行胺基化反應(yīng)，得到陰離子交換樹脂用于吸附膽紅素。該方法由于過程簡單得到廣泛應(yīng)用，但其中會用到強烈致癌物質(zhì)氯甲醚，并且反應(yīng)過程需要消耗大量有機溶劑。本發(fā)明采用懸浮聚合方法以甲基丙烯酸縮水甘油酯為單體，雙季戊四醇五丙烯酸酯為交聯(lián)劑，制備得到易于衍生、交聯(lián)度高、機械強度大及親水性好的環(huán)氧樹脂，堿性氨基酸在生理ph值下帶正電荷，可以與負電荷的膽紅素發(fā)生靜電吸附作用，選擇賴氨酸或精氨酸作為配體，固定在環(huán)氧樹脂上得到膽紅素吸附樹脂。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明采用懸浮聚合方法以甲基丙烯酸縮水甘油酯為單體，雙季戊四醇五丙烯酸酯為交聯(lián)劑，在致孔劑的存在下制備得到粒徑在100μm－500μm范圍的多孔微球樹脂。用無水乙二胺與樹脂上的環(huán)氧基團反應(yīng)引入氨基。隨后用戊二醛與帶有氨基的樹脂反應(yīng)得到帶有醛基的樹脂。最后把賴氨酸或精氨酸水溶液與樹脂混合進行反應(yīng)得到膽紅素吸附樹脂。

具體包括如下內(nèi)容：

(4)多孔環(huán)氧樹脂的制備

配制含有分散劑的水溶液，將甲基丙烯酸縮水甘油酯、雙季戊四醇五丙烯酸酯、引發(fā)劑和致孔劑的混合油相加入水溶液中，加熱攪拌得到多孔微球樹脂。

(5)醛基樹脂制備

首先用無水乙二胺與環(huán)氧樹脂混合，加熱攪拌得到胺基樹脂，隨后把胺基樹 脂與戊二醛溶液進行混合，制備得到醛基樹脂。

(6)膽紅素吸附樹脂的制備

用賴氨酸或精氨酸水溶液與醛基樹脂反應(yīng)得到膽紅素吸附樹脂。

上述反應(yīng)中所述引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，引發(fā)劑相對于單體的質(zhì)量百分數(shù)為0.5－10％。

所述致孔劑可選用甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、鄰苯二甲酸酯類或中的一種或二種以上致孔劑之間不同體積比的混合物，致孔劑相對于單體的質(zhì)量百分比列在50-200％。

所述分散劑為聚乙烯醇和明膠，兩者之間的質(zhì)量比例1:1-6，分散劑與水的質(zhì)量百分比例為0.4-8％。

步驟(1)所述加熱攪拌通常在150-400r.p.m.，反應(yīng)溫度通常在70-80℃。

步驟(2)所述無水乙二胺與環(huán)氧樹脂的反應(yīng)在室溫下進行，兩者之間的質(zhì)量數(shù)之比為1-5:1。

所述的胺基化反應(yīng)的溫度為60-90℃，反應(yīng)時間為2-12小時，醛基化反應(yīng)的溫度為30-50℃，反應(yīng)時間為8-12小時。

戊二醛與環(huán)氧樹脂的質(zhì)量數(shù)之比為1-5:1；戊二醛水溶液的質(zhì)量濃度50％。

步驟(3)賴氨酸或精氨酸水溶液的質(zhì)量濃度為0.5-10％，賴氨酸或精氨酸與醛基樹脂的質(zhì)量數(shù)之比為1-20:100，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為10-24小時。

本發(fā)明的優(yōu)點為：所用配體生物相容性好，鍵和方法與傳統(tǒng)的氯甲醚方法相比綠色環(huán)保。

附圖說明

圖1為膽紅素吸附樹脂制備示意圖；

圖2為膽紅素吸附樹脂掃描電鏡圖片。

具體實施方式

實施例1

(1)多孔環(huán)氧樹脂的制備

配制含聚乙烯醇為10g/l和明膠為20g/l的水溶液1l作為懸浮聚合法制備環(huán)氧樹脂反應(yīng)體系的水相溶液。將120mg過氧化苯甲酰溶于含有12ml甲基丙烯酸縮水甘油酯、3ml雙季戊四醇五丙烯酸酯和18ml正庚烷的混合溶液中，將該油性混合溶液加入到60ml水溶液中，得到的油水兩相分層的混合體系在室溫下以300r.p.m.的機械攪拌速度下攪拌1小時，然后將溫度升高至80℃，聚合反應(yīng)20小時，得到的產(chǎn)物環(huán)氧樹脂依次用丙酮和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。

醛基樹脂制備

把100ml乙二胺與30g環(huán)氧樹脂混合，在80℃下反應(yīng)5小時，得到胺基樹脂，然后再與100ml的質(zhì)量濃度50％戊二醛水溶液混合，在30℃攪拌反應(yīng)10小時得到醛基樹脂。

膽紅素吸附樹脂的制備

質(zhì)量濃度為2％的賴氨酸水溶液100ml與30g醛基樹脂混合，在40℃下反應(yīng)8小時，得到的產(chǎn)物依次用水和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。

所制備的微球?qū)?5ml濃度為200mg/l的膽紅素溶液中膽紅素去除率為78.5％。

實施例2

(1)多孔環(huán)氧樹脂的制備

配制含聚乙烯醇為8g/l和明膠為12g/l的水溶液1l作為懸浮聚合法制備環(huán)氧樹脂反應(yīng)體系的水相溶液。將120mg過氧化苯甲酰溶于含有12ml甲基丙烯酸縮水甘油酯、3ml雙季戊四醇五丙烯酸酯和18ml正己烷的混合溶液中，將該油性混合溶液加入到60ml水溶液中，得到的油水兩相分層的混合體系在室溫下以300r.p.m.的速度機械攪拌1小時，然后將溫度升高至80℃，聚合反應(yīng)20小時，得到的產(chǎn)物環(huán)氧樹脂依次用丙酮和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。

醛基樹脂制備

把100ml乙二胺與30g環(huán)氧樹脂混合，在80℃下反應(yīng)5小時，得到胺基樹脂，然后再與100ml的質(zhì)量濃度50％戊二醛水溶液混合，在30℃攪拌反應(yīng)10小時得到醛基樹脂。

膽紅素吸附樹脂的制備

質(zhì)量濃度為3％精氨酸水溶液100ml與30g醛基樹脂混合，在45℃下反應(yīng)8小時，得到的產(chǎn)物用依次用水和乙醇洗滌三次后于60℃下真空干燥12小時后備用。

所制備的微球?qū)?5ml濃度為200mg/l的膽紅素溶液中膽紅素去除率為82.8％。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于血液凈化的膽紅素吸附劑制備方法。本發(fā)明所述的膽紅素吸附樹脂基體是粒徑在100μm－500μm的多孔環(huán)氧樹脂，配體是賴氨酸或精氨酸。該制備方法操作簡單，易于實現(xiàn)，制備成本低，特別是使用了生物相容性好的氨基酸作為配體。制備得到的膽紅素劑對于溶液中的膽紅素具有非常高效的去除作用。

技術(shù)研發(fā)人員：鄒漢法;董靖;歐俊杰
受保護的技術(shù)使用者：中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
技術(shù)研發(fā)日：2016.01.27
技術(shù)公布日：2017.08.04