發(fā)明背景環(huán)磷鳥(niǎo)苷(cgmp)是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信使，其通過(guò)調(diào)控cgmp依賴(lài)性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道而觸發(fā)許多不同的效應(yīng)。實(shí)例是：平滑肌的松弛、凝血細(xì)胞活化的抑制，以及平滑肌細(xì)胞增殖的抑制和白細(xì)胞粘附的抑制。cgmp由微粒(particulate)和可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶生成，作為對(duì)許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)刺激的應(yīng)答。在微粒鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的情況下，刺激主要由諸如心房鈉尿肽或腦鈉尿肽等肽信使實(shí)現(xiàn)。相比而言，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(“sgc”)(它們是細(xì)胞溶質(zhì)的異源二聚體血紅素蛋白)主要受酶促形成的低分子量因子家族調(diào)節(jié)。最重要的刺激物是一氧化氮(“no”)或密切相關(guān)的種類(lèi)。諸如一氧化碳或羥自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，no與血紅素結(jié)合形成五配位的血紅素-亞硝酰基復(fù)合物，是no的活化機(jī)制。伴隨的以基態(tài)與鐵結(jié)合的組氨酸的釋放，會(huì)將所述酶轉(zhuǎn)化成活性構(gòu)象。每個(gè)有活性的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶由一個(gè)α亞基和一個(gè)β亞基組成。已經(jīng)描述了幾種亞基亞型，它們彼此在序列、組織特異性分布和在不同發(fā)育階段的表達(dá)方面存在差異。亞型α1和β1主要在腦和肺中表達(dá)，而β2特別地在肝和腎中發(fā)現(xiàn)。亞型α2被證實(shí)存在于人胎兒腦中。稱(chēng)作α3和β3的亞基分離自人腦，且與α1和β1同源。更近的工作指出了α2i亞基，該亞基含有在催化域中的插入物。所有亞基都表現(xiàn)出在所述催化域區(qū)域中的極大同源性。據(jù)推測(cè)，所述酶的每個(gè)異源二聚體含有一個(gè)血紅素，所述異源二聚體通過(guò)β1-cys-78和/或β1-his-105結(jié)合，且是調(diào)節(jié)中心的一部分。在病理?xiàng)l件下，由于自由基的生成增加，可以減少鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化因子的形成，或者可以促進(jìn)它們的降解。形成的減少的sgc活化通過(guò)減弱各種cgmp介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答而導(dǎo)致例如血壓升高、血小板活化或增加的細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附。結(jié)果，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風(fēng)或勃起功能障礙的形成。sgc的藥理學(xué)刺激會(huì)提供使cgmp生成正常化的可能性，并因此使得這樣的病癥的治療和/或預(yù)防成為可能。就sgc的藥理學(xué)刺激而言，已經(jīng)使用這樣的化合物：所述化合物的活性是基于中間體no釋放，例如有機(jī)硝酸酯類(lèi)。該治療的缺點(diǎn)是，耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的劑量。vesely在一系列出版物中描述了不是通過(guò)no釋放而起作用的多種sgc刺激物。但是，所述化合物(其中大多數(shù)是激素、植物激素、維生素或天然化合物，例如，蜥蜴毒素)大部分對(duì)細(xì)胞裂解物中的cgmp形成僅具有弱的效果。d.l.vesely,eur.j.clin.invest.,第15卷,1985,第258頁(yè);d.l.vesely,biochem.biophys.res.comm.,第88卷,1979,第1244頁(yè)。ignarro等人,adv.pharmacol.,第26卷,1994,第35頁(yè)證實(shí)了原卟啉ix對(duì)無(wú)血紅素的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激。pettibone等人,eur.j.pharmacol.,第116卷,1985,第307頁(yè)，描述了二苯基碘鎓六氟磷酸鹽的抗高血壓作用，并將該作用歸因于sgc的刺激。根據(jù)yu等人,brit.j.pharmacol,第114卷,1995,第1587頁(yè)，異甘草素(其對(duì)分離的大鼠主動(dòng)脈具有松弛作用)也會(huì)活化sgc。ko等人,blood,第84卷,1994,第4226頁(yè),yu等人,biochem.j.第306卷,1995,第787頁(yè),和wu等人,brit.j.pharmacol.第116卷,1995,第1973頁(yè)，證實(shí)了1-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吲唑的sgc刺激活性，并證實(shí)了抗增殖作用和凝血細(xì)胞抑制作用。在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?08,456和德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?9,744,027中描述了表現(xiàn)出sgc刺激活性的吡唑類(lèi)和稠合的吡唑類(lèi)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物會(huì)實(shí)現(xiàn)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的強(qiáng)的活化，且因此可適用于治療和預(yù)防與低cgmp水平有關(guān)的病癥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及這樣的化合物：所述化合物活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，且是用于治療和預(yù)防疾病的有價(jià)值的藥學(xué)活性化合物，所述疾病是例如心血管疾病，諸如高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成、慢性腎臟疾病、纖維化或動(dòng)脈粥樣硬化。式i的化合物能夠調(diào)控身體的環(huán)磷鳥(niǎo)苷(“cgmp”)生成，且可適用于治療和預(yù)防與cgmp失衡有關(guān)的疾病。本發(fā)明此外涉及用于制備式i的化合物的方法、此類(lèi)化合物用于治療和預(yù)防上述疾病以及用于制備用于該目的的藥物的用途，以及包含式i的化合物的藥物組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式i的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：c*表示潛在的手性碳原子；r1是(1)氫，(2)(c1-6)烷基，(3)鹵代(c1-6)烷基，(4)(c1-6)烷基-o-，(5)鹵代(c1-6)烷基-o-，(6)(c1-6)烷基-nh-，(7)鹵代(c1-6)烷基-nh-，(8)-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基，(9)-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代，(10)未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基，(11)(c3-7)環(huán)烷基，或(12)-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代；r2是(1)(c1-3)烷基，或(2)(c3-7)環(huán)烷基；r3是(1)未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基，(2)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代，(3)(c1-3)烷基，或(4)(c3-7)環(huán)烷基；r4是(1)氫，(2)(c1-3)烷基，(3)鹵代(c1-3)烷基，或(4)(c3-7)環(huán)烷基；r5是(1)氫，(2)羥基，(3)-n(r8a)(r8b)，(4)-cooh，(5)-c(o)nh2，(6)(c1-3)烷基，(7)(c3-7)環(huán)烷基，或(8)含有1個(gè)n雜原子的4-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1或2個(gè)r9取代；各r6獨(dú)立地是(1)(c1-3)烷基，(2)鹵代(c1-3)烷基，(3)(c1-3)烷氧基，(4)鹵代(c1-3)烷氧基，(5)(c3-7)環(huán)烷基,未被取代或被鹵素取代，(6)鹵素，(7)氰基，(8)羥基，(9)-nh2，(10)-(c1-6)烷基-cooh，或(11)-(c1-6)烷基-coo(c1-4)烷基；各r7獨(dú)立地是(1)(c1-3)烷氧基，(2)鹵素，(3)羥基，或(4)(c1-3)烷基；r8a和r8b獨(dú)立地是(1)氫，(2)(c1-3)烷基，或(3)(c3-7)環(huán)烷基；且r9是(1)(c1-3)烷基，(2)鹵代(c1-3)烷基，或(3)羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式i的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：c*表示潛在的手性碳原子；r1是(1)氫，(2)(c1-6)烷基，(3)鹵代(c1-6)烷基，(4)(c1-6)烷基-o-，(5)鹵代(c1-6)烷基-o-，(6)(c1-6)烷基-nh-，(7)鹵代(c1-6)烷基-nh-，(8)-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基，(9)-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代，(10)未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基，(11)(c3-7)環(huán)烷基，或(12)-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代；r2是(1)(c1-3)烷基，或(2)(c3-7)環(huán)烷基；r3是(1)未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基，或(2)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代；r4是(1)氫，(2)(c1-3)烷基，(3)鹵代(c1-3)烷基，或(4)(c3-7)環(huán)烷基；r5是(1)氫，(2)羥基，(3)-n(r8a)(r8b)，(4)-cooh，(5)-c(o)nh2，(6)(c1-3)烷基，(7)(c3-7)環(huán)烷基，或(8)含有1個(gè)n雜原子的4-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1或2個(gè)r9取代；各r6獨(dú)立地是(1)(c1-3)烷基，(2)鹵代(c1-3)烷基，(3)(c1-3)烷氧基，(4)鹵代(c1-3)烷氧基，(5)(c3-7)環(huán)烷基，未被取代或被鹵素取代，(6)鹵素，(7)氰基，(8)羥基，(9)-nh2，(10)-(c1-6)烷基-cooh，或(11)-(c1-6)烷基-coo(c1-4)烷基；各r7獨(dú)立地是(1)(c1-3)烷氧基，(2)鹵素，(3)羥基，或(4)(c1-3)烷基；r8a和r8b獨(dú)立地是(1)氫，(2)(c1-3)烷基，或(3)(c3-7)環(huán)烷基；且r9是(1)(c1-3)烷基，(2)鹵代(c1-3)烷基，或(3)羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是氫、(c1-6)烷基、鹵代(c1-6)烷基、(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代；r2是(c1-3)烷基或(c3-7)環(huán)烷基；r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基，或含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代；r4是氫或(c1-3)烷基；r5是氫、-nh2、羥基或c(o)nh2；各r6是(c1-3)烷基、鹵代(c1-3)烷基、(c1-3)烷氧基、鹵素、羥基、未被取代或被鹵素取代的(c3-7)環(huán)烷基或氰基；且r7是(c1-3)烷氧基、鹵素或羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是氫、(c1-6)烷基、鹵代(c1-6)烷基或-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c1-6)烷基或鹵代(c1-6)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c1-6)烷基、鹵代(c1-6)烷基或-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是氫。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c1-6)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c1-6)烷基-o-。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是鹵代(c1-6)烷基-o-。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c1-6)烷基-nh-。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是鹵代(c1-6)烷基-nh-。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是氫,。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基或環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r3是。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該亞-亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞-亞類(lèi)中，r4是氫或甲基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r1是。在一個(gè)實(shí)施方案中，r2是(c1-3)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是n(r8a)(r8b)。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是cooh或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基,其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是含有1個(gè)n雜原子的4-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1或2個(gè)r9取代。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是-n(r8a)(r8b)。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-6)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是cooh或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是含有1個(gè)n雜原子的4-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1或2個(gè)r9取代。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是-n(r8a)(r8b)。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是cooh或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r5是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是氫。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是鹵代(c1-6)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是-(c1-3)烷基-芳基，其中芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代的芳基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c3-7)環(huán)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r1是(c1-3)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基是含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中雜芳基未被取代或被1、2或3個(gè)r7取代。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c1-3)烷基。在該亞類(lèi)的一個(gè)亞-亞類(lèi)中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4是(c1-3)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r4是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4是鹵代(c1-3)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是-n(r8a)(r8b)。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是羥基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是氫。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是cooh或-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是(c1-3)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5是含有1個(gè)n雜原子的4-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1或2個(gè)r9取代。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是(c3-7)環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c1-3)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r4是(c3-7)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r6是氯、氟、羥基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、氰基、甲基、異丙基、甲氧基、環(huán)丙基或氟-環(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r7是氟、羥基或甲氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r7是鹵素。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r7是氟。在一個(gè)實(shí)施方案中，r7是羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r7是(c1-3)烷氧基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r7是甲氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是苯基、吡啶基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基或噁二唑基，各自未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2,氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的吡啶基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的三唑基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的吡嗪基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的嘧啶基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是未被取代或被1、2或3個(gè)r6取代的噁二唑基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)丙基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2、氫或-c(o)nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基或-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是羥基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-nh2。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是氫。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r5是-c(o)nh2。在一個(gè)實(shí)施方案中，r2是甲基或環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是甲基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，r2是環(huán)烷基。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，r2是環(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i-a的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中k是0或1；r10a和r10b獨(dú)立地是氫或氟；且r2和r3如之前定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i-b的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中k是0或1；r10a和r10b獨(dú)立地是氫或氟；且r2、r3、r4和r5如之前定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i-c的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0、1、2或3；且r2、r3和r7如之前定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i-d的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0、1、2或3；且r2、r3和r7如之前定義。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，式i-b和i-d的化合物可以以替代性互變異構(gòu)形式存在，互變異構(gòu)形式之間的比率根據(jù)條件而變。例如，以下顯示式i-b化合物的互變異構(gòu)形式。以下顯示式i-d化合物的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式i的化合物，其中該化合物就c*而言以s和r對(duì)映異構(gòu)體存在。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，式i的化合物就c*而言以s對(duì)映異構(gòu)體存在。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，式i的化合物就c*而言以r對(duì)映異構(gòu)體存在。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中包括以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的所有結(jié)構(gòu)式、實(shí)施方案及其各類(lèi)別包括本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。提及結(jié)構(gòu)式i的化合物包括落入式i(包括但不限于式ia至i-d)范圍內(nèi)的其他通用結(jié)構(gòu)式和實(shí)施方案的化合物?！巴榛币约熬哂星熬Y“烷”的其他基團(tuán)(例如烷氧基等)是指可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈，其含有所示數(shù)目的碳原子。如果未指定數(shù)目，1-6個(gè)碳原子旨在用于直鏈烷基且3-7個(gè)碳原子旨在用于支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等?！巴檠趸焙汀巴榛?o-”可互換使用并且是指與氧連接的烷基。“烷基-nh-”是指與nh基團(tuán)連接的烷基。烷基-nh-的實(shí)例包括甲基-氨基或甲基-nh-和乙基-氨基或乙基-nh-。“芳基”是指苯基或萘基?！胞u代烷基”包括單取代以及多鹵素取代的烷基，直至全鹵素取代的烷基。例如，包括鹵代甲基、1,1-二氟乙基、三氟甲基或1,1,1,2,2-五氟丁基?！胞u代烷氧基”和“鹵代烷基-o”可互換使用并且是指鹵素取代的烷基或經(jīng)由氧原子連接的“鹵代烷基”。鹵代烷氧基包括單取代的以及多鹵素取代的烷氧基，直至全鹵素取代的烷氧基。例如，包括三氟甲氧基。“環(huán)烷基”是指形成1-3個(gè)稠合碳環(huán)的具有指定碳原子數(shù)(如果未指定原子數(shù)，意指3-7個(gè)碳原子)的飽和環(huán)狀烴基?！碍h(huán)烷基”還包括與芳基稠合的單環(huán)，其中連接點(diǎn)在非芳族部分上。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、十氫萘基、二氫茚基等?！碍h(huán)烷氧基”和“環(huán)烷基-o”可互換使用并且是指與氧相連的如上定義的環(huán)烷基。“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指非芳族環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子(雜原子)是非碳元素。雜原子通常為o、s或n原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丙烷基或氮雜環(huán)丙烷基等?！半s芳基”是指芳族環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子(雜原子)是非碳元素。雜原子通常為o、s或n原子。雜芳基的實(shí)例包括：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噠嗪基、異噁唑基、吲哚基或咪唑基。除非另外指明，否則“鹵素”(或“鹵代”)包括氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代是氟(-f)或氯(-cl)。當(dāng)任何變量(例如r1、r2等)在本文中的任何組分中或在式i或其他通式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在其他各處出現(xiàn)時(shí)的定義。取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)才允許。在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到按照化學(xué)結(jié)構(gòu)連結(jié)性(connectivity)和穩(wěn)定性的公知原則選擇各取代基，即r1、r2等。除非明確規(guī)定相反情況，否則指定取代基的取代允許在環(huán)(例如，芳基、雜芳基環(huán)或飽和雜環(huán))中的任何原子上，前提是這種環(huán)取代是化學(xué)允許的并導(dǎo)致穩(wěn)定化合物?！胺€(wěn)定”化合物是這樣的化合物，其可以制備和分離并且其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)保留或可以使得基本保留足夠的一段時(shí)間未變而允許出于本文所述目的使用化合物(例如向患者治療性或預(yù)防性給藥)。術(shù)語(yǔ)“取代(的)”應(yīng)視為包括被指定取代基多種程度的取代。如果公開(kāi)或要求多個(gè)取代基基團(tuán)，則取代的化合物可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)所公開(kāi)或要求的取代基基團(tuán)單一地或多重地取代。獨(dú)立地取代意味著(兩個(gè)或更多個(gè))取代基可以相同或不同。除非另外明確描繪或描述，否則在結(jié)構(gòu)式中用“漂浮”鍵描繪的變量(例如式i-c和i-d中的r7)允許在與該變量所連接的環(huán)中的任何可用碳原子上。當(dāng)在式i至i-d或其任何實(shí)施方案中指出一個(gè)部分被“任選取代”時(shí)，這意味著式i或其實(shí)施方案涵蓋在所述部分上含有指定的一個(gè)或多個(gè)取代基的化合物和在所述部分上不含有指定的一個(gè)或多個(gè)取代基的化合物。結(jié)構(gòu)式i至i-d的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心且因此可作為外消旋物和外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單一的非對(duì)映異構(gòu)體存在。式i化合物中存在的不對(duì)稱(chēng)中心可全部彼此獨(dú)立地具有s構(gòu)型或r構(gòu)型。本發(fā)明的化合物包括所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及兩種或更多種立體異構(gòu)體的所有比率的混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是對(duì)映異構(gòu)體，為對(duì)映純形式(左旋和右旋相對(duì)極)，外消旋物形式或兩種對(duì)映異構(gòu)體所有比率的混合物的形式。在順式/反式異構(gòu)的情況下，本發(fā)明包括順式形式和反式形式以及這些形式所有比率的混合物。本發(fā)明意圖包含結(jié)構(gòu)式i至i-d的化合物的所有此類(lèi)立體異構(gòu)形式?？梢匀缦聦⒔Y(jié)構(gòu)式i至i-d的化合物分離成它們的單一非對(duì)映異構(gòu)體：例如，通過(guò)從合適的溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)分步結(jié)晶，或通過(guò)使用光學(xué)活性固定相的手性色譜法?？赏ㄟ^(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體(如果必要，用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑衍生化)的x-射線(xiàn)晶體學(xué)確定絕對(duì)立體化學(xué)。可替換地，使用光學(xué)純的已知絕對(duì)構(gòu)型的原料或試劑，通過(guò)立體特異性合成，可以得到式i至i-d的化合物的任意立體異構(gòu)體或異構(gòu)體。如果需要的話(huà)，可以分離所述化合物的外消旋混合物，從而分離出單一對(duì)映異構(gòu)體。所述分離可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，諸如使化合物的外消旋混合物與對(duì)映純的化合物偶聯(lián)，以形成非對(duì)映異構(gòu)的混合物，隨后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(諸如分步結(jié)晶或色譜法)分離出單一的非對(duì)映異構(gòu)體。所述偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)常是使用對(duì)映純的酸或堿形成鹽。然后可以通過(guò)裂解添加的手性殘基，將非對(duì)映異構(gòu)的衍生物轉(zhuǎn)化成純的對(duì)映異構(gòu)體。還可以通過(guò)使用手性固定相的色譜方法(所述方法是本領(lǐng)域眾所周知的)直接分離所述化合物的外消旋混合物。就含有烯烴雙鍵的本文所述的式i至i-d的化合物而言，除非另有說(shuō)明，否則它們意圖包括e和z幾何異構(gòu)體。某些本文所述的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在，它們具有不同的氫連接點(diǎn)和與之伴隨的一個(gè)或多個(gè)雙鍵轉(zhuǎn)移。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。本發(fā)明的式i至i-d的化合物包括各個(gè)互變異構(gòu)體及其混合物。在結(jié)構(gòu)式i至i-d的化合物中，所述原子可以表現(xiàn)出它們的天然同位素豐度，或一個(gè)或多個(gè)原子可以人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同的原子數(shù)，但是其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占優(yōu)勢(shì)地存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。如本文所述和請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明意圖包括結(jié)構(gòu)式i至i-d的化合物及其實(shí)施方案的所有合適的同位素變體。例如，氫(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h，在本文中也表示為d)。氕是在自然界中存在的占優(yōu)勢(shì)的氫同位素。氘富集可以提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，諸如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，或可以提供可用作生物樣品的表征的標(biāo)準(zhǔn)品的化合物。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)技術(shù)，或通過(guò)與在本文的方案和實(shí)施例中所述的那些類(lèi)似的方法，使用適當(dāng)?shù)耐凰馗患脑噭┖?或中間體，無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)，可以制備在結(jié)構(gòu)式i至i-d內(nèi)的同位素富集的化合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸制成的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿(包括無(wú)極堿和有機(jī)堿)常規(guī)制備。由此類(lèi)無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(二價(jià)和一價(jià))、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、錳(三價(jià)和二價(jià))、鉀、鈉、鋅等鹽。優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿制備的鹽包括從天然存在的和合成來(lái)源衍生的伯胺、仲胺和叔胺的鹽。可形成鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿包括例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、n,n’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、二環(huán)己基胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，可以由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒無(wú)機(jī)和有機(jī)酸常規(guī)制備其相應(yīng)的鹽。此類(lèi)酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。如果式i至i-d的化合物同時(shí)在分子中含有酸性和堿性基團(tuán)，則本發(fā)明除了所提及的鹽形式外還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，例如通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中組合，或通過(guò)與其他鹽陰離子交換或陽(yáng)離子交換，從式i至i-d的化合物獲得鹽。本發(fā)明還包括式i化合物的所有鹽，所述鹽由于低生理相容性而不直接適用于藥物，但其可例如作為中間體用于化學(xué)反應(yīng)或用于制備藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明的化合物可以以無(wú)定形形式和/或一種或多種結(jié)晶形式存在，且因此式i化合物(包括實(shí)施例)的所有無(wú)定形和結(jié)晶形式及其混合物意圖包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的一些化合物可與水形成溶劑化物(即，水合物)或與常用有機(jī)溶劑(例如但不限于乙酸乙酯)形成溶劑化物。本發(fā)明化合物的此類(lèi)溶劑化物和水合物(尤其是藥學(xué)上可接受的溶劑化物和水合物)與非溶劑化的和無(wú)水形式一起，也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的前藥修飾也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述前藥修飾導(dǎo)致在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。例如，可通過(guò)可用羧酸(-cooh)基團(tuán)的酯化或通過(guò)在化合物中可用羥基上形成酯，來(lái)任選制備酯。類(lèi)似地，可制備不穩(wěn)定的酰胺。可制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯或酰胺以用作前藥，所述前藥特別在體內(nèi)水解回酸(或-coo-，取決于轉(zhuǎn)化發(fā)生處的液體或組織的ph)或羥基形式且因此涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括本領(lǐng)域已知用于改變?nèi)芙庑曰蛩馓卣饕杂米骶忈尰蚯八幹苿┑哪切ズ王；?。同樣，在本發(fā)明化合物中存在羧酸(-cooh)或醇基的情況下，可采用羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的酯，例如甲酯、乙酯或新戊酰氧基甲酯，或醇的?；苌?，例如o-乙?；苌铩-新戊?；苌?、o-苯甲?；苌锖蚾-氨?；苌?。本發(fā)明也涉及用于制備式i至i-d的化合物的方法，所述方法在下面描述，且通過(guò)所述方法可得到本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明的式i至i-d的化合物通過(guò)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sgc)來(lái)實(shí)現(xiàn)cgmp濃度的增加，它們因此是可用于治療和預(yù)防特定病癥的藥劑，所述病癥與低的或下降的cgmp水平有關(guān)或由其造成，或者所述病癥的治療或預(yù)防需要增加存在的cgmp水平。例如，在本文所述的活性測(cè)定中可以檢測(cè)式i至i-d的化合物對(duì)sgc的活化。術(shù)語(yǔ)“治療有效(或有效)量”和類(lèi)似的描述諸如“對(duì)于治療而言有效的量”意圖表示會(huì)引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物的量，所述應(yīng)答是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所追求的。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效(或有效)量”和類(lèi)似的描述諸如“對(duì)于預(yù)防而言有效的量”意圖表示會(huì)阻止或減少生物學(xué)或醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物的量，研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師力圖在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中阻止所述事件。作為一個(gè)實(shí)例，可以選擇患者接受的劑量，從而實(shí)現(xiàn)希望的血壓下降；也可以隨時(shí)間滴定患者接受的劑量，以便達(dá)到靶血壓。根據(jù)多種因素來(lái)選擇使用本發(fā)明的化合物的給藥方案，所述因素包括：患者的類(lèi)型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；要治療的病癥的嚴(yán)重性；選擇的要給藥的化合物的效力；給藥途徑；和患者的腎和肝功能。對(duì)這些因素的考慮屬于具有普通技術(shù)的臨床醫(yī)師的技能之內(nèi)，其目的是，確定預(yù)防、抵抗病癥或阻止病癥進(jìn)展所需的治療有效的或預(yù)防有效的劑量。應(yīng)當(dāng)理解，具體的日劑量可以同時(shí)是治療有效量(例如，用于治療高血壓)和預(yù)防有效量(例如，用于預(yù)防心肌梗塞)。與低的cgmp水平有關(guān)的或在其中希望增加cgmp水平的以及使用式i至i-d的化合物可以治療和預(yù)防的病癥和病理學(xué)狀況是：例如，心血管疾病，諸如內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、包括肺動(dòng)脈高壓(pah)在內(nèi)的肺性高血壓、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、纖維化或肺張力過(guò)高，或者，例如，勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全和糖尿病。式i至i-d的化合物另外可以用于治療肝硬化，以及用于改善受限的記憶表現(xiàn)或?qū)W習(xí)能力。式i至i-d的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物本身、彼此混合地或以藥物組合物的形式給予動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“患者”包括，使用本發(fā)明的活性劑來(lái)預(yù)防或治療醫(yī)學(xué)狀況的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)。藥物向患者的給藥包括自身給藥和由其它人向患者給藥。所述患者可能需要或渴望治療現(xiàn)有疾病或醫(yī)學(xué)狀況，或可能需要或渴望預(yù)防性處理以預(yù)防或減少所述疾病或醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文使用的患者“需要”治療現(xiàn)有病癥或預(yù)防性處理包括：由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員確定的需要，以及患者對(duì)這種治療的渴望。本發(fā)明的一個(gè)主題因此也是：用作藥物的式i至i-d的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，它們用于活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、用于正常化cgmp失衡的用途，特別是它們用于治療和預(yù)防上述綜合征的用途，以及它們用于制備用于這些目的的藥物的用途。此外，本發(fā)明的一個(gè)主題是藥物組合物，其包含：作為活性組分的有效劑量的至少一種式i至i-d的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，即一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)和/或添加劑。因而，本發(fā)明的一個(gè)主題是：例如，用作藥物的所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，包含作為活性組分的有效劑量的所述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，和所述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防上述綜合征中的用途以及它們用于制備用于這些目的的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以口服給藥，例如以丸劑、片劑、涂漆的片劑(lacqueredtablets)、糖包衣片劑、顆粒、硬和軟明膠膠囊劑、水性、醇性或油性溶液、糖漿劑、乳劑或混懸劑的形式，或者經(jīng)直腸給藥，例如以栓劑的形式。給藥還可以腸胃外進(jìn)行，例如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，以用于注射或輸注的溶液的形式。其它合適的給藥形式是：例如，經(jīng)皮給藥或局部給藥，例如以軟膏劑、酊劑、噴霧劑或透皮治療系統(tǒng)的形式，或吸入給藥，以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式，或者，例如，以微囊、植入物或棒的形式。優(yōu)選的給藥形式取決于，例如，要治療的疾病和它的嚴(yán)重性。在藥物組合物中的式i至i-d的活性化合物和/或它的藥學(xué)上可接受的鹽的量通常是每劑0.1-200mg、優(yōu)選地1-200mg，但是根據(jù)藥物組合物的類(lèi)型，量還可以更高。所述藥物組合物通常包含0.5-90重量%的式i至i-d的化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。藥物組合物的制備可以以本身已知的方式來(lái)進(jìn)行。為此目的，與一種或多種固體或液體藥用載體物質(zhì)和/或添加劑(或輔料)一起，并且如果需要的話(huà)，還與具有治療或預(yù)防作用的其它藥學(xué)活性化合物相組合地，將一種或多種式i至i-d的化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽制成合適的給藥形式或劑型，然后將其可以用作在人醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中的藥物。就生產(chǎn)丸劑、片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊劑而言，可以使用，例如，乳糖、淀粉(例如玉米淀粉或淀粉衍生物)、滑石、硬脂酸及其鹽等。用于軟明膠膠囊劑和栓劑的載體是，例如，脂肪類(lèi)、蠟類(lèi)、半固體和液體多元醇、天然的或硬化的油等。適用于制備溶液(例如注射用溶液)或乳劑或糖漿劑的載體是，例如，水、生理學(xué)可接受的氯化鈉溶液、醇類(lèi)諸如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以?xún)龈墒絠至i-d的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，并使用得到的凍干粉劑，例如，用于制備用于注射或輸注的制劑。適用于微囊、植入物或棒的載體是，例如，羥乙酸和乳酸的共聚物。除了活性化合物和載體以外，所述藥物組合物還可以含有常規(guī)添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、用于實(shí)現(xiàn)存儲(chǔ)效果的試劑、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。要給藥的式i至i-d的活性化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量取決于個(gè)例，且習(xí)慣上為個(gè)體情況進(jìn)行改進(jìn)，以實(shí)現(xiàn)最佳效果。因而，它取決于：要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及要治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體應(yīng)答性，使用的化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間，所述治療是否是急性或慢性或預(yù)防性的，或是否給予除了式i至i-d的化合物以外的其它活性化合物。一般而言，大約0.01-100mg/kg、優(yōu)選地0.01-10mg/kg、特別是0.3-5mg/kg(在每種情況下，mg/kg體重)的日劑量適合給予體重為大約75kg的成年人，以便得到希望的結(jié)果。所述日劑量可以在單次劑量中給藥，或者，特別地，當(dāng)給藥更大的量時(shí)，分成幾份(例如2、3或4份)單獨(dú)的劑量。在某些情況下，取決于個(gè)體應(yīng)答，可能必須從給定的日劑量向上或向下偏離。單次日劑量是優(yōu)選的。式i至i-d的化合物活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。因?yàn)樵撔再|(zhì)，除了用作人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中的藥學(xué)活性化合物以外，它們還可以用作科學(xué)工具或用作生化研究(其中預(yù)見(jiàn)到對(duì)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的這種作用)的輔助物，以及用于診斷目的，例如用于細(xì)胞樣品或組織樣品的體外診斷中。此外，式i至i-d的化合物及其鹽可以如上所述地用作用于制備其它藥學(xué)活性化合物的中間體?？梢耘c式i至i-d的化合物聯(lián)合給予一種或多種其它的藥理學(xué)活性劑。其它活性劑(或多種其它活性劑)意圖表示在體內(nèi)是有活性的藥學(xué)活性劑(或多種藥學(xué)活性劑)，包括在給藥以后轉(zhuǎn)化成藥學(xué)活性形式的、不同于式i至i-d的化合物的前藥，以及包括所述其它活性劑的游離酸、游離堿和藥學(xué)上可接受的鹽。通常，任何合適的其它活性劑或多種其它活性劑(包括但不限于抗高血壓劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑(諸如調(diào)節(jié)脂質(zhì)的化合物)、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑)可以與式i至i-d的化合物以任意組合用于單一劑量制劑(固定劑量藥物組合)，或可以在一個(gè)或多個(gè)分開(kāi)的劑量制劑中給予患者，后者允許同時(shí)或依序給予活性劑(分開(kāi)的活性劑的共同給藥)。可以采用的其它活性劑的實(shí)例包括但不限于：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴(lài)諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)，血管緊張素ii受體拮抗劑(例如，氯沙坦即cozaar?、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦，和與氫氯噻嗪(諸如hyzaar?)聯(lián)合使用的、這些藥物中的任一種)；中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑(例如，塞奧芬和磷酸阿米酮)，醛固酮拮抗劑，醛固酮合酶抑制劑，腎素抑制劑(例如二肽和三肽的脲衍生物(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,116,835)，氨基酸和衍生物(美國(guó)專(zhuān)利5,095,119和5,104,869)，通過(guò)非肽鍵相連的氨基酸鏈(美國(guó)專(zhuān)利5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美國(guó)專(zhuān)利5,106,835)，肽基氨基二醇(美國(guó)專(zhuān)利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美國(guó)專(zhuān)利5,089,471)；以及在下述美國(guó)專(zhuān)利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公開(kāi)的多種其它的肽類(lèi)似物，和小分子腎素抑制劑(包括二醇磺酰胺類(lèi)和亞磺?；?lèi)(sulfinyls)(美國(guó)專(zhuān)利5,098,924)、n-嗎啉代衍生物(美國(guó)專(zhuān)利5,055,466)、n-雜環(huán)醇(美國(guó)專(zhuān)利4,885,292)和吡咯咪唑酮(pyrolimidazolone)(美國(guó)專(zhuān)利5,075,451)；以及，胃酶抑素衍生物(美國(guó)專(zhuān)利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美國(guó)專(zhuān)利5,066,643)，enalkrein，ro42-5892，a65317，cp80794，es1005，es8891，sq34017，阿利吉侖(2(s),4(s),5(s),7(s)-n-(2-氨甲?；?2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富馬酸鹽)spp600，spp630和spp635)，內(nèi)皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶-5抑制劑(例如昔多芬、他達(dá)拉非(tadalfil)和伐地那非)，血管擴(kuò)張劑，鈣通道阻滯劑(例如，氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、戈洛帕米、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼卡地?，鉀通道活化劑(例如，尼可地爾、吡那地爾、色滿(mǎn)卡林、米諾地爾、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑侖)，利尿劑(例如，氫氯噻嗪)，交感神經(jīng)阻滯藥(sympatholitics)，β-腎上腺素能阻斷藥(例如，普萘洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾或酒石酸美托洛爾)，α腎上腺素能阻斷藥(例如，多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪或α甲基多巴)，中樞α腎上腺素能激動(dòng)劑，周?chē)軘U(kuò)張劑(例如肼屈嗪)；降脂劑，例如，hmg-coa還原酶抑制劑，諸如辛伐他汀和洛伐他汀(它們以?xún)?nèi)酯前藥形式作為zocor?和mevacor?銷(xiāo)售，并在給藥后起抑制劑的作用)，和二羥基開(kāi)環(huán)酸hmg-coa還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(特別是在lipitor?中銷(xiāo)售的鈣鹽)、羅蘇伐他汀(特別是在crestor?中銷(xiāo)售的鈣鹽)、普伐他汀(特別是在pravachol?中銷(xiāo)售的鈉鹽)和氟伐他汀(特別是在lescol?中銷(xiāo)售的鈉鹽)的藥學(xué)上可接受的鹽；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝(zetia?)，和與任意其它降脂劑(諸如上述的hmg-coa還原酶抑制劑)相組合(特別是與辛伐他汀(vytorin?)相組合或與阿托伐他汀鈣相組合)的依澤替米貝；立即釋放或控釋形式的煙酸，和/或與hmg-coa還原酶抑制劑相組合的煙酸；煙酸受體激動(dòng)劑，諸如阿昔莫司和阿昔呋喃，以及煙酸受體部分激動(dòng)劑；代謝改變劑，包括胰島素和胰島素模擬物(例如德谷胰島素、甘精胰島素、賴(lài)脯胰島素)，二肽基肽酶-iv(dpp-4)抑制劑(例如，西他列汀、阿格列汀、奧格列汀、利拉利汀、維達(dá)列汀)；胰島素敏化劑，包括(i)pparγ激動(dòng)劑，例如格列酮類(lèi)(例如吡格列酮、amg131、mbx2044、mitoglitazone、lobeglitazone、idr-105、羅格列酮和巴格列酮)和其他ppar配體，包括(1)pparα/γ雙重激動(dòng)劑(例如zyh2、zyh1、gft505、西格列羧、莫格他唑、阿格列扎、索格列扎和那格列扎(naveglitazar))；(2)pparα激動(dòng)劑例如非諾貝酸衍生物(例如，吉非羅齊、氯貝特、環(huán)丙貝特、非諾貝特、苯扎貝特)，(3)選擇性pparγ調(diào)節(jié)劑(spparγm’s)，(例如wo02/060388、wo02/08188、wo2004/019869、wo2004/020409、wo2004/020408和wo2004/066963中公開(kāi)的那些)；和(4)pparγ部分激動(dòng)劑；(ii)雙胍類(lèi)，例如二甲雙胍及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是二甲雙胍鹽酸鹽及其緩釋制劑，如glumetza?、fortamet?和glucophagexr?；和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制劑(例如，isis-113715和ttp814)；胰島素或胰島素類(lèi)似物(例如，地特胰島素、賴(lài)谷胰島素、德谷胰島素、甘精胰島素、賴(lài)脯胰島素和各自的可吸入制劑)；瘦素和瘦素衍生物及激動(dòng)劑；糊精和糊精類(lèi)似物(例如，普蘭林肽)；磺酰脲類(lèi)和非磺酰脲類(lèi)胰島素促分泌素(例如，甲糖寧、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈、美格列脲、那格列奈和瑞格列奈)；α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受體拮抗劑(例如，mk-3577、mk-0893、ly-2409021和kt6-971)；腸降血糖素模擬物，如glp-1、glp-1類(lèi)似物、衍生物和模擬物；和glp-1受體激動(dòng)劑(例如，度拉糖肽、索馬魯肽、阿必魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽、他司魯肽、cjc-1131和bim-51077，包括其鼻內(nèi)、透皮和每周一次制劑)；降ldl膽固醇劑如(i)hmg-coa還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅素伐他汀)，(ii)膽汁酸螯合劑(例如，考來(lái)替蘭(colestilan)、考來(lái)替蘭(colestimide)、考來(lái)維蘭鹽酸鹽、考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)膽固醇吸收抑制劑(例如依替米貝)，和(iv)?；鵦oa:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如阿伐麥布)；升hdl藥(例如，煙酸和煙酸受體激動(dòng)劑，及其緩釋形式)；抗肥胖化合物；旨在用于炎性病癥的藥劑，如阿司匹林、非甾抗炎藥或nsaids、糖皮質(zhì)激素和選擇性環(huán)氧酶-2或cox-2抑制劑；葡萄激酶活化劑(gkas)(例如，azd6370)；1型11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑(例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,730,690和ly-2523199中公開(kāi)的那些)；cetp抑制劑(例如，anacetrapib、evacetrapib和torcetrapib)；果糖1,6-二磷酸酶抑制劑(例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782和6,489,476中公開(kāi)的那些)；乙酰基coa羧化酶-1或2(acc1或acc2)的抑制劑；amp-激活蛋白激酶(ampk)活化劑；g-蛋白耦聯(lián)受體的其它激動(dòng)劑；(i)gpr-109，(ii)gpr-119(例如，mbx2982和psn821)，和(iii)gpr-40；sstr3拮抗劑(例如wo2009/001836中公開(kāi)的那些)；神經(jīng)介肽u受體激動(dòng)劑(例如，wo2009/042053中公開(kāi)的那些，包括但不限于，神經(jīng)介肽s(nms))；scd調(diào)節(jié)劑；gpr-105拮抗劑(例如wo2009/000087中公開(kāi)的那些)；sglt抑制劑(例如，asp1941、sglt-3、依帕列凈、達(dá)格列凈、埃格列凈、坎格列凈、bi-10773、pf-04971729、remogloflozin、ts-071、托格列凈、伊格列凈和lx-4211)；酰基輔酶a:二?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2(dgat-1和dgat-2)的抑制劑；脂肪酸合成酶的抑制劑；?；o酶a:單?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2(mgat-1和mgat-2)的抑制劑；tgr5受體(也已知為gpbar1、bg37、gpcr19、gpr131和m-bar)激動(dòng)劑；回腸膽汁酸運(yùn)輸抑制劑；pacap、pacap模擬物和pacap受體3激動(dòng)劑；ppar激動(dòng)劑；蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制劑；il-1b抗體(例如，xoma052和卡那單抗)；和甲磺酸溴麥角環(huán)肽及其速釋制劑；或?qū)ι鲜黾膊〉念A(yù)防或治療有益的其它藥物(包括硝普鹽和二氮嗪)，上述活性劑的其中化學(xué)上可能的游離酸、游離堿和藥學(xué)上可接受的鹽形式。提供下述實(shí)施例，以便更充分地理解本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，所述原料是商購(gòu)可得的。它們不應(yīng)以任何方式解釋為限制本發(fā)明。在下述方案和實(shí)施例中描述用于制備本發(fā)明化合物的幾種方法。原料和中間體是購(gòu)買(mǎi)的、由已知程序制備的或如另外說(shuō)明的。一些經(jīng)常適用于式s-i化合物的路徑也通過(guò)如下的方案描述。在一些情況下，可以改變實(shí)施反應(yīng)方案的各步驟的順序以促進(jìn)反應(yīng)或避免不想要的反應(yīng)產(chǎn)物。方案中的“r”和“x”基團(tuán)對(duì)應(yīng)于式s-i中在結(jié)構(gòu)上的相同位置限定的變量。方案1式s-i、s-ii和s-iii的化合物可按照方案1中描繪的順序制備。如garigipati,r.s.等人，tetrahedronletters1990,31,1969所描述的，可以使用試劑諸如由三甲基鋁和nh4cl制備的氨基(氯)甲基鋁在非極性溶劑如甲苯中在升高的溫度下完成三唑并[1,5-a]吡嗪腈s-1a至脒中間體s-1b的轉(zhuǎn)化。也可以如pinner,a等人,ber.dtsch.chem.ges.1877,10,1889所述通過(guò)使用naom/meoh以形成亞氨酸酯、所述亞氨酸酯接著使用nh4cl和乙酸轉(zhuǎn)化為脒s-1b，而將腈s-1a轉(zhuǎn)化為脒s-1b。在醇性溶劑如t-buoh中使用合適的堿如nahco3、khco3或na2co3在升高的溫度下用合適的丙二腈中間體s-1c處理脒s-1b提供式s-i化合物。方案1中產(chǎn)生式s-i化合物的反應(yīng)也可以使用相應(yīng)的化合物s-1c的甲酯、乙酯或丙酯(r10)進(jìn)行。用合適的重氮化試劑如亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異戊酯或亞硝酸鈉在溶劑諸如1,2-dce、dma、dmf、mecn或thf中在升高的溫度下處理式s-i化合物提供式s-ii和s-iii的化合物。s-ii和s-iii的比率根據(jù)式s-i的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)中的水含量而變。圖1式s-ii化合物可如圖1中所示以?xún)煞N互變異構(gòu)形式繪制。盡管化合物自始至終以醇式繪制，該化合物也可以以酮式繪制。例如，實(shí)施例170a以醇式繪制。然而，實(shí)施例170a本來(lái)也可以以酮式繪制。圖2方案2式s-iv化合物可根據(jù)方案2中描繪的順序制備。在銅(ii)鹽例如cucl2或cubr2存在下用合適的重氮化試劑例如亞硝酸叔丁酯處理式s-i化合物可得到鹵代中間體，該鹵代中間體可利用zn(cn)2和鈀催化劑例如pd(dppf)cl2在升高的溫度下轉(zhuǎn)化為腈中間體s-2a?？赏ㄟ^(guò)用hcl水溶液處理化合物s-2a而得到式s-iv化合物。方案3腈中間體s-1a可通過(guò)如方案3中描繪的兩種不同路徑制備。在第一路徑中，可使用鈀催化劑例如pd(pph3)2cl2使6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪s-3a選擇性地與烷基鋅試劑r1znx偶聯(lián)以得到化合物s-3b，化合物s-3b可利用zn(cn)2和鈀催化劑例如pd(dppf)cl2在升高的溫度下轉(zhuǎn)化為腈中間體s-1a。或者，可經(jīng)由路徑2由3,5-二鹵代吡嗪-2-胺s-3c例如3,5-二氯吡嗪-2-胺或3,5-二溴吡嗪-2-胺獲得腈中間體s-1a。用烷基鋅試劑r1znx使用鈀催化劑例如pd(pph3)2cl2處理s-3c得到s-3d，s-3d可通過(guò)與酰胺s-3e縮合而轉(zhuǎn)化為化合物s-3f。用羥胺鹽酸鹽、接著三氟乙酸酐(tfaa)處理化合物s-3f得到三唑并[1,5-a]吡嗪s-3g。化合物s-3g可利用zn(cn)2和鈀催化劑例如pd(dppf)cl2在升高的溫度下轉(zhuǎn)化為腈中間體s-1a。方案4在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式s-v化合物可通過(guò)方案4中描繪的順序制備?？墒褂煤线m的二酯-丙二腈中間體(s-4a)使來(lái)自方案1的脒中間體s-1b環(huán)化以得到化合物s-4b。用肼處理酯中間體s-4b得到酰肼中間體s-4c，中間體s-4c可用合適的帶有所需r6取代的?；噭；?，隨后可在合適的縮合試劑例如多磷酸(ppa)存在下環(huán)化以形成1,3,4-噁二唑式s-v。方案5在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式s-vi化合物可通過(guò)方案5中概述的順序制備。來(lái)自方案1的脒中間體s-1b可在與對(duì)于方案1所述類(lèi)似的條件下用合適的丙二腈試劑s-5a處理以得到炔中間體s-5b。通過(guò)用合適的烷基疊氮處理，炔中間體s-5b可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式s-vi的1,2,3-三唑類(lèi)化合物，所述烷基疊氮是商購(gòu)的或由疊氮化鈉和烷基溴或烷基胺和咪唑-1-磺?；B氮化物鹽酸鹽在合適的銅源例如硫酸銅(ii)存在下原位形成。方案6在方案6中概述化合物s-1c的制備。在合適的溶劑例如thf中用合適的芳基溴化鎂(含或不含licl添加劑)或經(jīng)由金屬-鹵素交換得到的雜芳基試劑的鋰化物處理草酸二乙酯得到化合物s-6b。用丙二腈和合適的堿例如哌啶在溶劑例如etoh中在升高的溫度下處理化合物s-6b得到化合物s-6c。在用合適的烷基溴化鎂(含或不含licl添加劑)在溶劑例如thf中處理化合物s-6c后得到化合物s-1c。方案7除了方案6中所述的方法之外，中間體s-1c也可以如方案7中所示制備。在溶劑例如thf或dmf中使用合適的堿例如lihmds、nahmds、nah或lda使酯s-7a脫質(zhì)子化、接著用烷基碘處理，得到中間體s-7b。在溶劑例如四氯化碳中在回流溫度下用合適的溴化試劑例如nbs和aibn處理中間體s-7b得到中間體s-7c。中間體s-7c可通過(guò)與丙二腈在合適的堿例如nah、t-buok、k2co3或dbu存在下在溶劑例如thf或dmf中在rt或在升高的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物s-1c。方案7中描繪的合成順序可用于制備化合物s-1c的相應(yīng)甲酯、乙酯或丙酯(r10)。方案8酯s-7a可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)方案8由相應(yīng)的羧酸制備。酯s-7a也可以如buchwald,s.l等人，organicletters2009,11,1773;或shen,h.c等人organicletters2006,8,1447所述通過(guò)酯的α-芳基化/雜芳基化制備。商購(gòu)的芳基溴s-8a可通過(guò)與丙二酸二乙酯在合適的催化劑體系例如cui和吡啶甲酸存在下反應(yīng)、接著在升高的溫度下進(jìn)行脫羧反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物s-7a(作為乙酯描繪)。本發(fā)明的化合物在帶有r2/r3取代基的碳原子處具有不對(duì)稱(chēng)中心，其可以為r或s構(gòu)型。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法將這些對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成或拆分為單一的對(duì)映異構(gòu)體。例如，可利用手性sfc色譜法，將本發(fā)明的化合物拆分為純異構(gòu)體。外消旋物質(zhì)可拆分為對(duì)映純的化合物(只要可能且在該路徑的任何步驟)。表征數(shù)據(jù)可以是手性或外消旋物質(zhì)的?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法和通過(guò)本文所述方法的適當(dāng)修改，實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體(如果必要，用含有已知絕對(duì)立體化學(xué)的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑衍生化)的x-射線(xiàn)晶體學(xué)或通過(guò)振動(dòng)圓二色譜(vcd)光譜法確定。貫穿整個(gè)合成方案和實(shí)施例，可使用具有下列含義的縮略語(yǔ)和縮寫(xiě)詞，除非另外指出：acoh=乙酸；aibn=2,2'-偶氮二異丁腈；anhydr.=無(wú)水的；aq.=含水的；bp,b.p.=沸點(diǎn)；brs=寬單峰；bu=丁基；t-bu=叔丁基；buli=丁基鋰；tbuoh,tert-buoh=叔丁醇；tbuok=叔丁醇鉀；cdcl3=氘代氯仿；cd3od=四氘代甲醇；celite=硅藻土；cf3=三氟甲基；cgmp=環(huán)磷鳥(niǎo)苷；conc,conc.=濃縮的,濃縮,濃縮物；dbu=1,8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯；dcm=二氯甲烷；1,2-dce,dce=1,2-二氯乙烷；diea=二異丙基乙胺；dma,dmac=n,n-二甲基乙酰胺；dmf=n,n-二甲基甲酰胺；dmf-dma=n,n-二甲基甲酰胺縮二甲醇；dmso=二甲亞砜；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；eab=卵白蛋白；ebss=earle氏平衡鹽溶液；equiv,eq.=當(dāng)量；et=乙基；et3n=三乙胺；etoac=乙酸乙酯；etoh=乙醇；gtp=三磷酸鳥(niǎo)苷；h,hr=小時(shí)；hatu=1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；hcl=鹽酸；hobt=羥基苯并三唑；hplc=高壓液相色譜法；int.=中間體；ipr=異丙基；ipa,i-proh=異丙醇；lcms,lc/ms=液相色譜-質(zhì)譜法；lda=二異丙基氨基鋰；lihmds,lhmds=雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰；min,min.=分鐘；m=摩爾濃度；me=甲基；mecn=乙腈；mei=甲基碘；meoh=甲醇；mp,m.p.=熔點(diǎn)；mpk=毫克/千克；n=當(dāng)量濃度；n2=氮；naome=甲醇鈉；ncs=n-氯琥珀酰亞胺；nmp=n-甲基吡咯烷酮；nbs=n-溴琥珀酰亞胺；nahmds=雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉；nmr=核磁共振；n.d.=未測(cè)定；pda=光電二極管陣列；pd(dppf)cl2=二氯((1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(ii)；pd(pph3)2cl2=二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)或氯化雙(三苯基膦)鈀(ii)；pd2(dba)3=三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)；ph=苯基；ppa=多磷酸；pr=丙基；psig=磅/平方英寸表壓；ptfe=聚四氟乙烯；ptlc,preptlc=制備薄層色譜；pybop=(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽；rac=外消旋；rt=保留時(shí)間；rp-hplc=反相hplc；rt=室溫；sat.,sat’d=飽和的；sfc=超臨界流體色譜；sgc=可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶；tfa=三氟乙酸；tfaa=三氟乙酸酐；tlc=薄層色譜；thf=四氫呋喃；vcd=振動(dòng)圓二色譜；v,v/v=體積,體積/體積；w,w/w=重量,重量/重量。提供以下實(shí)施例以更充分說(shuō)明本發(fā)明，并且無(wú)論如何不應(yīng)當(dāng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。除非另外指出，否則采用下列條件。所有操作都在室溫或環(huán)境溫度(rt)，即，在18-25℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)通常在惰性氣氛氮或氬下使用商購(gòu)的無(wú)水溶劑進(jìn)行。微波反應(yīng)使用biotageinitiator?或cemexplorer?系統(tǒng)進(jìn)行。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(4.5-30mmhg)下在水浴溫度最高50℃下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)。通過(guò)薄層色譜(tlc)和/或串聯(lián)高效液相色譜(hplc)-電噴霧質(zhì)譜(ms)(本文稱(chēng)為lcms)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，并且僅為說(shuō)明而給出任何反應(yīng)時(shí)間。所有最終化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)下列技術(shù)中的至少一種確認(rèn)：ms或質(zhì)子核磁共振(1hnmr)光譜法，且純度通過(guò)下列技術(shù)中的至少一種確認(rèn)：tlc或hplc。使用所示溶劑在300、400、500或600mhz下在varianunity或varianinova儀器上記錄1hnmr譜。當(dāng)列表時(shí)，nmr數(shù)據(jù)以相對(duì)于殘余溶劑峰以百萬(wàn)分率(ppm)給出的主要特征質(zhì)子的δ值的形式(多重性和氫數(shù))表示。用于峰形的常規(guī)縮寫(xiě)為:s.單峰;d.雙重峰(明顯的);t.三重峰(明顯的);m.多重峰;br.寬峰等。ms數(shù)據(jù)在與hewlett-packard(agilent1100)hplc儀器連接并在masslynx/openlynx軟件上操作的watersmicromass單元上記錄。電噴霧電離使用正(es+)或負(fù)離子(es-)檢測(cè)和二極管陣列檢測(cè)。通過(guò)制備型反相hplc純化化合物在gilson系統(tǒng)上進(jìn)行，使用ymc-packproc18柱(150x20mmi.d.)以20ml/min用水/乙腈(0.1%tfa)梯度(通常5%乙腈至95%乙腈)洗脫，使用sunfireprepc18obd5μm柱(100x30mmi.d.)以50ml/min用水/乙腈(0.1%tfa)梯度洗脫。通過(guò)制備型薄層色譜法(ptlc)純化化合物在購(gòu)自analtech的20x20cm硅膠涂覆玻璃板上實(shí)施，或e.merck.快速柱色譜法在使用kieselgel60,0.063-0.200mm(sio2)的玻璃硅膠柱上，或使用biotagehorizon和biotagesp-1系統(tǒng)的biotagesio2柱系統(tǒng)上，或使用combiflashrf系統(tǒng)的teledyneiscosio2柱上進(jìn)行?；瘜W(xué)符號(hào)具有其慣用的含義，并且還使用了下列縮寫(xiě)詞：h或hr(小時(shí))，min(分鐘)，v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點(diǎn))，m.p.(熔點(diǎn))，l(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq或equiv(當(dāng)量)，μm(微摩爾濃度)，nm(納摩爾濃度)，ca(大約/約)。以下是用于制備中間體的代表性程序，所述中間體用于制備下述實(shí)施例中所述的最終產(chǎn)物。僅出于進(jìn)一步說(shuō)明的目的提供這些實(shí)施例，并且這些實(shí)施例不旨在構(gòu)成對(duì)所公開(kāi)的發(fā)明的限制。應(yīng)理解化合物中的手性中心可以以“s”或“r”立體構(gòu)型存在，或以?xún)煞N構(gòu)型的混合物存在。在中間體化合物和最終化合物的一些實(shí)施例中，具有外消旋手性中心的此類(lèi)化合物被分離成單獨(dú)的立體異構(gòu)體，例如，稱(chēng)為異構(gòu)體a(或?qū)τ钞悩?gòu)體a或諸如此類(lèi))(是指觀(guān)察到的較快洗脫的異構(gòu)體)和異構(gòu)體b(或?qū)τ钞悩?gòu)體b或諸如此類(lèi))(是指觀(guān)察到的較慢洗脫的異構(gòu)體)，并且每個(gè)這樣的異構(gòu)體可在實(shí)施例中標(biāo)注為快或慢洗脫的異構(gòu)體。當(dāng)使用單一“a”或“b”異構(gòu)體中間體來(lái)制備下游化合物時(shí)，下游化合物可具有與之前使用的中間體對(duì)應(yīng)的“a”或“b”指定。以下所述的任何中間體在本文可通過(guò)其編號(hào)加上前綴“i-”來(lái)表示。例如，外消旋母標(biāo)題化合物可稱(chēng)為中間體39(i-39或外消旋i-39)，且分離的立體異構(gòu)體標(biāo)注為中間體39a和39b(或i-39a和i-39b)。在一些實(shí)施例中，具有手性中心的化合物由單一異構(gòu)體中間體合成得來(lái)；例如，實(shí)施例63使用立體異構(gòu)體i-2a制備。除非明確指出，否則各分離異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)(r或s)未測(cè)定?？稍诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)繪制中使用星號(hào)(*)來(lái)指示手性中心的位置。在實(shí)施例或中間體合成中，除非另外說(shuō)明，否則實(shí)施例和中間體中的單獨(dú)的立體異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未測(cè)定。中間體1、1a和1b及s和r異構(gòu)體3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯步驟a-2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯：在燒瓶中放置在-78℃下冷卻的草酸二乙酯(28.5g,195mmol)于thf(300ml)中的溶液。逐滴添加4-氟苯基溴化鎂(150ml,1.0m于thf中)，并且將所得溶液在加溫至rt下攪拌1.5h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液淬滅反應(yīng)。所得溶液用etoac(3x)萃取并且合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥和過(guò)濾。在真空下濃縮濾液至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(1%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯：在燒瓶中放置來(lái)自步驟a的中間體(28.0g,143mmol)、丙二腈(37.7g,571mmol)、哌啶(2.5ml)和etoh(125ml)。將所得溶液在回流下攪拌16h。完成后，真空濃縮所得混合物。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-3,3-二氰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯：在燒瓶中放置來(lái)自步驟b的中間體(3.0g,12mmol)、thf(50ml)和在0℃冷卻的氯化鋰(1.0g,23.6mmol)。接著，逐滴添加甲基溴化鎂(7ml)，并將所得溶液在0℃下攪拌1h。然后通過(guò)添加水淬滅反應(yīng)。所得溶液用etoac(2x)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(25%)純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-1。使用手性sfc(oj柱)拆分外消旋物質(zhì)以得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體i-1a(較快洗脫)和i-1b(較慢洗脫)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.40-7.33(2h,m),7.17-7.09(2h,m),4.45(1h,s),4.30(2h,q,j=7.2hz),1.99(3h,s),1.26(3h,t,j=7.2hz)。利用與中間體1中所述類(lèi)似的程序，使用商業(yè)起始試劑或由文獻(xiàn)中已知的化合物制備表1中的下列化合物。表1中間體8、8a和8b3,3-二氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯及其s和r異構(gòu)體步驟a-2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯：在燒瓶中放置2-溴-5-氟吡啶(20.0g,114mmol)、丙二酸1,3-二乙酯(54.5g,340mmol)、吡啶甲酸(5.6g,45mmol)、cs2co3(143g,438mmol)、cui(4.3g,23mmol)和1,4-二氧雜環(huán)己烷(500ml)。所得溶液在100℃下攪拌12h。通過(guò)添加水(300ml)淬滅混合物。所得溶液用etoac(2x)萃取，合并有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，在真空中濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯：在燒瓶中放置來(lái)自步驟a的中間體(46g,粗品)、nacl(20g,342mmol)、水(6ml)和dmso(90ml)。將混合物在180℃下攪拌3h。完成后，所得溶液用etoac稀釋?zhuān)盟?5x)洗滌，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并在真空下濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-2-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯：在燒瓶中放置thf(200ml)和lihmds(45ml,1.0m)。這之后在0℃攪拌下逐滴添加來(lái)自步驟b的中間體(7.5g,41mmol)。在將所得溶液攪拌1h后，逐滴添加碘甲烷(5.8g,41mmol)于thf(10ml)中的溶液。所得溶液在0℃下攪拌3h。然后通過(guò)添加水將反應(yīng)淬滅。所得混合物用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，在真空中濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟d-2-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯：在燒瓶中添加來(lái)自步驟c的中間體(1g,5mmol)和thf(50ml)。這之后在-78℃攪拌下逐滴添加lihmds(5ml,1.0m)。所得溶液在-78℃下攪拌30min，然后添加nbs(1.2g,7.1mmol)/thf(10ml)，并將溶液加溫至rt并攪拌1h。然后通過(guò)添加水將反應(yīng)淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水na2so4干燥。過(guò)濾固體并將濾液在真空中濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:石油醚(0-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-3,3-二氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；在燒瓶中放置dmf(20ml)和氫化鈉(260mg,6.50mmol,60%)。這之后在0℃攪拌下添加丙二腈(460mg,6.96mmol)。所得溶液在0℃下攪拌30min。在0℃攪拌下向其中逐滴添加來(lái)自步驟d的中間體(950mg,3.44mmol)/dmf。所得溶液在rt下攪拌1h。完成后，所得溶液用水淬滅，并用etoac萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并在真空中濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化。利用手性sfc(ia柱)拆分外消旋物質(zhì)以得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體i-8a(較快洗脫)和i-8b(較慢洗脫)。利用用于制備中間體8的類(lèi)似程序，制備表2中的下列中間體。表2中間體17、17a和17b及其s和r異構(gòu)體3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯步驟a-2-(5-碘吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯:向燒瓶中添加2-溴-5-碘吡嗪(3.0g,10.53mmol)、丙二酸二乙酯(3.5g,22.11mmol)、碳酸鉀(3.0g,21.59mmol)和dmso(20ml)。所得混合物在80℃下攪拌16h，然后冷卻至rt并通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液在真空中濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(10-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加碘化銅(i)(6.15g,32.3mmol)、氟化鉀(1.75g,30.1mmol)(在真空中在200℃下干燥30min)、三甲基(三氟甲基)甲硅烷(3.45g,24.3mmol)和n-甲基-2-吡咯烷酮(80ml)。經(jīng)30min將混合物加熱至50℃并攪拌5min，然后添加2-(5-碘吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯(7.3g,14.0mmol)/n-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)。所得混合物在50℃下攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt并通過(guò)添加nh4oh(10%)淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用nh4oh(10%)和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(5-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯的合成:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯(3.8g,12.4mmol)、二甲亞砜(40ml)、水(0.34ml,18.6mmol)和氯化鈉(1.09ml,18.6mmol)。所得混合物在150℃攪拌1h，然后使其冷卻至rt。所得混合物用etoac稀釋?zhuān)袡C(jī)層用鹽水(2x)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化。粗產(chǎn)物施加在c18柱上，使用水:乙腈(含0.05%碳酸氫銨)(30-70%)。殘余物用etoac(3x)萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。步驟d-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯(700mg,2.60mmol)和thf(14ml)。將所得混合物冷卻至0℃，逐滴添加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(2.86ml,2.86mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1h，然后逐滴添加mei(0.16ml,2.60mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1h，然后在rt下攪拌3h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(0-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯(280mg,0.98mmol)和thf(8ml)。所得混合物冷卻至0℃并逐滴添加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.47ml,1.47mmol,1.5equiv)。所得混合物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(262mg,1.47mmol)/thf(4ml)并攪拌1h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(0-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟f-3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙酸乙酯(270mg,0.83mmol)、丙二腈(109mg,1.65mmol)、碳酸鉀(114mg,0.83mmol)和dmso(13ml)。所得混合物在rt下攪拌2h。通過(guò)添加水淬滅反應(yīng)混合物，用etoac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-19。使用手性-prep-hplc(chiralpakia)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-17a(較快洗脫)和i-17b(較慢洗脫)。中間體183,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯步驟a-n-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽(v):在70℃下在含有3,3,3-三氟丙酸(7.4g,57.8mmol)和dmf(37ml)的燒瓶中經(jīng)1h逐滴添加三氯氧磷(26.6g,173.4mmol)。所得混合物在70℃下攪拌1.5h，之后將混合物冷卻至rt。在低于10℃下同時(shí)將反應(yīng)混合物和5nnaoh溶液(100ml)添加到60%六氟磷酸(v)(15.5g,63.7mmol)、5nnaoh(18.5ml)和水(67ml)的混合物中。所得混合物老化1h，過(guò)濾并用水洗滌。濾餅在真空中在40℃以下干燥以得到標(biāo)題化合物。步驟b-3-乙氧基-3-亞氨基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽：在0℃下在含有2-氰基丙酸乙酯(10g,79mmol)和etoh(100ml)的燒瓶中鼓泡hcl(氣體)30min并將混合物在0℃下攪拌4h。反應(yīng)混合物在真空下在rt濃縮以得到標(biāo)題化合物。步驟c-3-氨基-3-亞氨基-2-甲基丙酸乙酯:在0℃下在含有3-乙氧基-3-亞氨基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(7.0g,33.4mmol)和etoh(35ml)的燒瓶中添加氨于etoh中的溶液(22ml,3.34n)。所得混合物在0℃下攪拌3h，然后在rt攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下在rt濃縮以得到標(biāo)題化合物。步驟d-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯:在含有3-氨基-3-亞氨基-2-甲基丙酸乙酯(2.0g,13.87mmol)、n-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽(v)(4.7g,13.8mmol)和乙腈(40ml)的燒瓶中添加三乙胺(2.81g,27.7mmol)。反應(yīng)混合物在rt攪拌16h。反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)名}水洗滌(2x)，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(5-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-2-溴-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中裝入2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯(1.0g,4.03mmol)和thf(20ml)。在0℃下向其中逐滴添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(4.83ml,4.83mmol)。所得混合物在rt下攪拌30min。然后將混合物冷卻至0℃并一次性添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.0g,5.64mmol)于thf(10ml)中的溶液。所得混合物在rt攪拌1h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液淬滅反應(yīng)混合物。混合物用etoac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌(2x)，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(5-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟f-3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯:在rt下經(jīng)1h向含有2-溴-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯(500mg,1.53mmol)、丙二腈(202mg,3.06mmol)和dmso(15ml)的燒瓶中分批添加碳酸鉀(215mg,1.56mmol)。所得混合物在rt攪拌2h，然后通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(5-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。中間體19、19a和19b2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯及其s和r異構(gòu)體向含有無(wú)水licl(25.8mg,0.609mmol)/thf(1ml)的燒瓶中添加乙炔溴化鎂溶液(1.3ml,0.64mmol,0.5m于thf中)。將反應(yīng)在rt攪拌0.5h。然后在-10℃下將所得溶液經(jīng)注射器迅速逐滴添加到3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(根據(jù)hagiware等人，synthesis1974,9,669制備)(0.609ml,0.609mmol,1m于苯中的溶液)于thf(22.5ml)中的溶液中。將反應(yīng)攪拌10min，然后用飽和nh4cl水溶液淬滅，并用水和etoac稀釋。分離各層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac:己烷梯度純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-19。使用手性sfc(oj-h柱)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-19a(較快洗脫)和i-19b(較慢洗脫)。中間體20、20a和20b3,3-二氰基-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯及其s和r異構(gòu)體在-78℃下在氮惰性氣氛下向含有正丁基鋰(1.5ml,3.65mmol)于甲苯(25ml)中的溶液的三頸燒瓶中逐滴添加2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(760mg,3.65mmol)/甲苯(5ml)。30min后，在-78℃下一次性添加3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(根據(jù)hagiware等人，synthesis1974,9,669制備)(500mg,3.05mmol)/thf(2ml)。反應(yīng)在-78℃下攪拌1h，然后用飽和nh4cl水溶液淬滅并用水和etoac稀釋。分離各層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，并真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用etoac/石油醚(10%-15%)梯度純化。粗產(chǎn)物使用c18柱用乙腈/水(含0.05%碳酸氫銨)(30%-70%)純化以得到外消旋的標(biāo)題產(chǎn)物20。使用手性-prep-hplc(chiralpakia)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-20a(較快洗脫)和i-20b(較慢洗脫)。利用對(duì)于合成中間體19和20所述類(lèi)似的程序，使用商業(yè)起始試劑或由文獻(xiàn)中已知的化合物制備表3中的下列化合物。表3中間體26、26a和26b3,3-二氰基-2-(1-異丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯及其s和r異構(gòu)體在氮惰性氣氛下向燒瓶中裝入2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯i-19(2g,10.32mmol)、溴三(三苯基膦)銅(i)(0.192g,0.206mmol)和dmso(20ml)。向其中添加2-疊氮基丙烷(1.27ml,12.3mmol)并將反應(yīng)在50℃下攪拌18h。反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)添加水淬滅。混合物用etoac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌(2x)，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:己烷(0-50%)純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-26。使用手性sfc(chiralcelid)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-26a(較快洗脫)和i-26b(較慢洗脫)。中間體27、27a和27b及其s和r異構(gòu)體2-環(huán)丙基-2-(二氰基甲基)丁-3-炔酸甲酯步驟a-3,3-二氰基-2-環(huán)丙基丙烯酸甲酯:將2-環(huán)丙基-2-氧代乙酸甲酯(與russianchemicalbulletin2007,56,1515-1521類(lèi)似制備)(800mg,6.24mmol)和丙二腈(516mg,7.80mmol)的混合物攪拌2-3min。經(jīng)大約5min分小份添加β-丙氨酸(27.8mg,0.312mmol)于水(540μl)中的溶液。將反應(yīng)在冰浴中冷卻并添加etoh(350μl)。將反應(yīng)在rt攪拌24h。反應(yīng)物用水稀釋并用乙醚萃取。醚層用水反萃(2x)。有機(jī)層進(jìn)一步用etoac稀釋并經(jīng)無(wú)水na2so4干燥。合并的有機(jī)層通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:己烷(0-30%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-2-環(huán)丙基-2-(二氰基甲基)丁-3-炔酸甲酯:向含有無(wú)水licl(144mg,3.41mmol)/thf(2ml)的燒瓶中添加乙炔溴化鎂的溶液(6.8ml,3.41mmol,0.5m于thf中)。將反應(yīng)在rt攪拌30min。將所得溶液冷卻至?30℃。添加3,3-二氰基-2-環(huán)丙基丙烯酸甲酯(0.500g,2.84mmol)于thf(5ml)中的溶液。將反應(yīng)攪拌1h，然后緩慢升至rt?；旌衔镉蔑柡蚽h4cl水溶液淬滅，然后用水和etoac稀釋。分離各層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:己烷(0-30%)純化得到外消旋的標(biāo)題化合物i-27。使用手性sfc(chiralceloj-h)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-27a(較快洗脫)和i-27b(較慢洗脫)。中間體28、28a和28b及其s和r異構(gòu)體3,3-二氰基-2-環(huán)丙基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酸甲酯在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加甲苯(300ml)和正丁基鋰(14.8ml,36.9mmol,2.5m于己烷中)。在-78℃下在攪拌下逐滴添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(8.34g,36.9mmol)/甲苯(15ml)。將所得混合物在-78℃下攪拌45min。向其中添加3,3-二氰基-2-環(huán)丙基丙烯酸甲酯(5g,28mmol)/thf(20ml)。將所得混合物在?78℃下攪拌0.5h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:石油醚(5-30%)純化。主要組分進(jìn)一步通過(guò)rp-hplc用乙腈:水(0.3%碳酸氫銨)純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-28。使用手性sfc(chiralpakad-h)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-28a(較快洗脫)和i-28b(較慢洗脫)。利用與中間體27&28中描述的類(lèi)似的程序，使用商業(yè)起始試劑或由文獻(xiàn)中已知的化合物制備表4中的下列化合物。表4中間體412-環(huán)丙基-2-(二氰基甲基)丙二酸二乙酯將2-(二氰基亞甲基)丙二酸二乙酯(與sentman等人，j.org.chem.1982,47,4577類(lèi)似地制備)(4.50ml,4.50mmol,1m于苯中的溶液)的thf(45.0ml)溶液冷卻至0℃并添加環(huán)丙基溴化鎂(9.00ml,4.50mmol)和氯化鋰(0.191g,4.50mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂羠t同時(shí)再攪拌2h。反應(yīng)物用etoac稀釋并用飽和nh4cl淬滅。分離各層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水mgso4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至干。通過(guò)硅膠柱色譜使用etoac:己烷梯度純化以得到標(biāo)題化合物。中間體422-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯利用如中間體41中所述類(lèi)似的程序，制備下列中間體。中間體43、43a和43b及其s和r異構(gòu)體2-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二氰基-2-環(huán)丙基丙酸乙酯步驟a-2-氰基-2-環(huán)丙基乙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加碳酸二乙酯(29.1g,247mmol)、氫化鈉(15.3g,382mmol)和甲苯(80ml)。經(jīng)30min在回流攪拌下向其中逐滴添加2-環(huán)丙基乙腈(10g,123mmol)/甲苯(40ml)。將所得混合物在回流下攪拌2h，然后冷卻至0℃。在0℃下向其中逐滴添加乙酸(40ml)，接著添加水(100ml)?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮并在減壓下(86~90℃，在~10mmhg下)蒸餾以得到標(biāo)題化合物。步驟b-2-環(huán)丙基-3-亞氨基-3-甲氧基丙酸乙酯鹽酸鹽:在0℃下在含有2-氰基-2-環(huán)丙基乙酸乙酯(10.6g,69.2mmol)和etoh(100ml)的燒瓶中引入氣體氯化氫4h。將反應(yīng)混合物在rt真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。步驟c-3-氨基-2-環(huán)丙基-3-亞氨基丙酸乙酯:在0℃下在含有2-環(huán)丙基-3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(15.6g,66.2mmol)和etoh(50ml)的燒瓶中添加氨(70ml,206mmol,3n)。所得混合物在0℃下攪拌3h，然后在rt攪拌16h。反應(yīng)混合物在rt真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。步驟d-2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-環(huán)丙基乙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中添加鈉(2.7g,117mmol)和etoh(200ml)，將所得混合物在rt攪拌1h。向其中添加3-氨基-2-環(huán)丙基-3-亞氨基丙酸乙酯(15.2g,62.5mmol)。所得混合物在rt攪拌10min，然后冷卻至5℃。然后經(jīng)45min逐份添加n-(2-氯-3-(二甲基氨基)亞烯丙基)-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽(v)(8.7g,28.4mmol)(根據(jù)davis等人，org.synth.2003,80,200制備)。所得混合物在rt攪拌2h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(5-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-2-溴-2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-環(huán)丙基乙酸乙酯:在氮惰性氣氛下向燒瓶中裝入2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-環(huán)丙基乙酸乙酯(300mg,1.25mmol)和thf(20ml)并冷卻至0℃。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.50ml,1.50mmol,1m于thf中)。所得混合物在0℃下攪拌1h，然后添加nbs(333mg,1.87mmol)并使混合物在rt攪拌2h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅。混合物用etoac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(0-10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟f-2-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二氰基-2-環(huán)丙基丙酸乙酯:在rt下向含有2-溴-2-(5-氯嘧啶-2-基)-2-環(huán)丙基乙酸乙酯(250mg,0.78mmol)、丙二腈(258mg,3.91mmol)和dmso(10ml)的燒瓶中逐份添加碳酸鉀(216mg,1.57mmol)。將反應(yīng)混合物在rt攪拌16h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)混合物淬滅。混合物用etoac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(5-20%)純化以得到外消旋的標(biāo)題化合物i-43。使用手性-prep-hplc(chiralceloj-h)拆分該外消旋物質(zhì)以得到異構(gòu)體i-43a(較快洗脫)和i-43b(較慢洗脫)。中間體a18-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒步驟a-(4,4,4-三氟丁基)溴化鋅(ii):在氮惰性氣氛下向燒瓶中放置1,1,1-三氟-4-碘丁烷(6.7g,28mmol)、鋅金屬(3.7g,56mmol)和dma(10ml)。這之后逐滴添加碘(0.33g,1.3mmol)于dma(0.5ml)中的溶液。所得混合物在80℃下攪拌3h。將反應(yīng)物冷卻并直接用于下一步驟。步驟b-6-溴-8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪:在氮惰性氣氛下向燒瓶中放置6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(6.0g,22mmol)、pd(pph3)2cl2(0.91g,1.3mmol)和thf(80ml)。使反應(yīng)混合物在rt攪拌1h。添加來(lái)自步驟a的中間體(11ml,28mmol)并將所得溶液在rt攪拌16h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈:在氮惰性氣氛下向燒瓶中放置來(lái)自步驟b的中間體(2.3g,7.4mmol)、氰化鋅(1.14g,9.67mmol)、dppf(0.83g,1.5mmol)、pd2(dba)3(0.77g,0.74mmol)、鋅金屬(0.243g,3.72mmol)和dmf(25ml)。將所得混合物在120℃溫?zé)?h。將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加水和etoac淬滅。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾沉淀物，濾液用etoac(3x)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，并將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-25%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟d-8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒:在氮惰性氣氛下向燒瓶中放置nh4cl(3.60g,67.3mmol)和甲苯(60ml)。這之后在0℃下在攪拌下逐滴添加三甲基鋁(25.4ml,50.8mmol,2.0m于甲苯中)。經(jīng)1.5h將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂羠t。向其中添加來(lái)自步驟c的中間體(1.62g,6.35mmol)于甲苯(10ml)中的溶液。將所得混合物在100℃下再攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后通過(guò)添加meoh:ch2cl2(1:1)淬滅。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾固體并用meoh:dcm(1:1)洗滌。將合并的濾液真空濃縮至干。用naoh(1n)將ph值調(diào)節(jié)至10。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干以得到標(biāo)題化合物。中間體a28-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒步驟a-(3,3,4,4,4-五氟丁基)溴化鋅(ii):在氮惰性氣氛下向燒瓶中放置1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(21.7g,79mmol)、鋅金屬(8.4g,128mmol)和dma(60ml)。這之后逐滴添加碘(0.77g,3.05mmol)于dma(4ml)中的溶液。所得混合物在80℃下攪拌3h。將反應(yīng)物冷卻并直接用于下一步驟。步驟b-5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-胺:在氬惰性氣氛下向燒瓶中添加3,5-二氯吡嗪-2-胺(10.0g,61.0mmol)和pd(pph3)2cl2(4.3g,6.1mmol)。使所得混合物在rt攪拌1h。添加來(lái)自步驟a的中間體(65ml,79mmol)并將所得溶液在45℃溫?zé)?h。然后通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液將反應(yīng)淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)rp-hplc用乙腈:水(0.2%tfa)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-n'-(5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-基)-n,n-二甲基甲脒:在燒瓶中放置來(lái)自步驟b的中間體(3.0g,11mmol)、dmf-dma(1.75ml,13.1mmol)和etoh(30ml)。所得混合物在90℃溫?zé)?h。所得溶液真空濃縮以得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。步驟d-n-(5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡嗪-2-基)-n'-羥基甲脒:在燒瓶中放置來(lái)自步驟c的中間體(3.5g,11mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.1g,15mmol)和meoh(20ml)。將所得混合物在rt攪拌18h。過(guò)濾沉淀物，并真空濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠色譜用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-6-氯-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪:在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置來(lái)自步驟d的中間體(2.5g,7.9mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(8.1ml,57mmol)和甲苯(12.5ml)。將所得混合物在90℃溫?zé)?h。將反應(yīng)真空濃縮。然后添加飽和nahco3水溶液以將ph調(diào)節(jié)至8。所得混合物用etoac(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(0-30%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟f-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈:在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置來(lái)自步驟e的中間體(1.0g,3.3mmol)、pd2(dba)3(0.34g,0.33mmol)、dppf(0.37g,0.67mmol)、氰化鋅(0.51g,4.32mmol)、鋅金屬(0.11g,1.7mmol)和dmf(15ml)。將所得混合物在120℃溫?zé)?h。將反應(yīng)冷卻至rt，通過(guò)添加鹽水和etoac淬滅并過(guò)濾沉淀物。濾液用etoac(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(0-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟g-8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒:在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置nh4cl(1.46g,27.3mmol)和甲苯(20ml)。這之后在0℃下逐滴添加三甲基鋁(14ml,2.0m于甲苯中)。所得混合物在rt下攪拌1h。向其中添加來(lái)自步驟f的中間體(750mg,2.58mmol)。將所得混合物在100℃溫?zé)?h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并通過(guò)添加meoh:dcm(1:1)淬滅。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾固體。將洗脫液真空濃縮。將殘余物溶于etoac。用naoh(1n)將溶液的ph值調(diào)節(jié)至ph10。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干以得到標(biāo)題化合物。中間體a3步驟a-丙基碘化鋅(ii):在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置1-碘丙烷(10.9g,64.0mmol)、鋅金屬(8.4g,128mmol)和n,n-二甲基丙酰胺(28ml)。這之后在0℃下逐滴添加碘(0.1g,0.43mmol)于n,n-二甲基丙酰胺(2ml)中的溶液。將所得混合物在80℃下攪拌3h。將反應(yīng)冷卻并直接用于下一步驟。步驟b-5-氯-3-丙基吡嗪-2-胺:在氬惰性氣氛下在燒瓶中添加3,5-二氯吡嗪-2-胺(7.0g,42.7mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(3.0g,4.27mmol)和thf(240ml)。使所得混合物在rt攪拌1h。添加來(lái)自步驟a的中間體(30ml,64mmol)并將所得溶液在35℃下溫?zé)?天。然后通過(guò)添加鹽水將反應(yīng)淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取并合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-n'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-n,n-二甲基乙脒:在燒瓶中放置5-氯-3-丙基吡嗪-2-胺(6.0g,35.0mmol)、1,1-二甲氧基-n,n-二甲基乙胺(5.6g,42.0mmol)和乙醇(60ml)。將所得混合物在90℃攪拌3h。真空除去乙醇。殘余物用etoac稀釋?zhuān)名}水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-20%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟d-n-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-n'-羥基乙脒:在燒瓶中放置n'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-n,n-二甲基乙脒(6.4g,26.6mmol)、meoh(60ml)和羥胺鹽酸鹽(2.7g,38.3mmol)。所得混合物在rt攪拌16h，然后真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-30%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟e-6-氯-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪:在燒瓶中放置n'-(5-氯-3-丙基吡嗪-2-基)-n-羥基乙脒(6.0g,26.2mmol)、甲苯(60ml)和2,2,2-三氟乙酸酐(40.2g,192mmol)。將所得混合物在90℃攪拌2天。將反應(yīng)物真空濃縮，然后添加飽和na2hco3水溶液以將ph調(diào)節(jié)至8。所得混合物用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-30%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟f-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈的合成:在氬惰性氣氛下在燒瓶中添加6-氯-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4.6g,21.8mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物(2.3g,2.18mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.4g,4.37mmol)、鋅金屬(0.7g,10.92mmol)、氰化鋅(3.3g,28.40mmol)和dma(50ml)。所得混合物在120℃攪拌6h，然后冷卻至rt并用etoac(50ml)、meoh(50ml)和dcm(50ml)稀釋。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾固體。將合并的濾液真空濃縮至干。將殘余物溶于etoac，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(15-60%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟g-2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒:在氬惰性氣氛下在燒瓶中添加nh4cl(11.0g,205mmol)和甲苯(200ml)，將所得混合物冷卻至0℃并逐滴添加三甲基鋁(78ml,155mmol)。所得混合物在rt下攪拌1h，之后添加2-甲基-8-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈(3.9g,19.38mmol)。將所得混合物在100℃下再攪拌3h，然后冷卻至0℃并通過(guò)添加比率1:1的dcm:meoh(200ml)淬滅。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾除去沉淀物。所得濾液真空濃縮。將殘余物溶于etoac。用naoh(1n)將溶液的ph值調(diào)節(jié)至ph10。所得溶液用dcm:meoh混合物(10:1,6x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。利用與中間體a1、a2和a3中描述的類(lèi)似的程序，使用商業(yè)起始試劑或由文獻(xiàn)中已知的化合物制備表5中的下列化合物。表5中間體a12[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒步驟a-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈:在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.0g,5.02mmol)、pd2(dba)3(460mg,0.50mmol)、dppf(557mg,1.00mmol)、氰化鋅(649mg,5.53mmol)、鋅金屬(164mg,2.51mmol)和dma(20ml)。將所得混合物在100℃溫?zé)?h。將反應(yīng)冷卻至rt，通過(guò)添加鹽水和etoac淬滅并過(guò)濾沉淀物。濾液用etoac(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(0-50%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟-b-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲脒:在氮惰性氣氛下在燒瓶中放置[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈(440mg,3.03mmol)和meoh(10ml)。這之后在rt下添加naome(30%于meoh中)(0.626ml,3.34mmol)。將所得混合物在rt攪拌2h。向其中添加nh4cl(178mg,3.34mmol)和acoh(1.73ml,30.3mmol)。將所得混合物在70℃溫?zé)?h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt并真空濃縮至干。所得固體與etoac和甲苯共沸以得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例1a(s)-4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮在管瓶中放置i-a2(50mg,0.16mmol)、i-1a(44mg,0.17mmol)、碳酸氫鉀(33mg,0.32mmol)和t-buoh(2ml)。所得混合物在70℃溫?zé)?6h。將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加鹽水淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取并合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例2a4-氨基-5-環(huán)丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮在管瓶中放置i-a1(50mg,0.18mmol)、i-28a(59mg,0.18mmol)、碳酸氫鉀(37mg,0.37mmol)和t-buoh(3ml)。將所得混合物在80℃溫?zé)?6h。將反應(yīng)冷卻至rt并濃縮除去任何揮發(fā)物。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(1-3%)純化以得到標(biāo)題產(chǎn)物。利用與實(shí)施例1&2中所述基本相同的程序，制備表6中的下列化合物。表6實(shí)施例95b4-氨基-5-(1-環(huán)丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮步驟a-4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮:在管瓶中放置i-a2(100mg,0.324mmol)、i-19b(67.9mg,0.357mmol)、碳酸氫鉀(39.0mg,0.389mmol)和t-buoh(5ml)。將所得混合物在70℃溫?zé)?6h。將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加鹽水淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟b-4-氨基-5-(1-環(huán)丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮:在rt下在含有碳酸鉀(306mg,2.21mmol)、硫酸銅(ii)(21mg,0.13mmol)、環(huán)丙胺(63mg,1.11mmol)和meoh(7.4ml)的燒瓶中添加1h-咪唑-1-磺酰疊氮鹽酸鹽(278mg,1.33mmol)/水(3.7ml)。將所得混合物在70℃攪拌16h。這之后添加(r)-2-((s)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-氧代-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(70mg,0.35mmol)和來(lái)自步驟a的中間體(100mg,0.22mmol)。所得混合物在70℃攪拌16h。然后將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加氨(100ml)淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，用氨、接著鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥和過(guò)濾。殘余物通過(guò)硅膠色譜用etoac:石油醚(5-20%)純化。粗產(chǎn)物通過(guò)prep-hplc、水:乙腈(含0.05%氨)純化以得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例96b4-氨基-5-環(huán)丙基-5-(1-環(huán)丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮利用與實(shí)施例95中描述的基本相同的程序，使用中間體i-a2和i-27b作為原料，制備實(shí)施例96。實(shí)施例97a和97b4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮步驟a-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯:在管瓶中放置i-42(312mg,1.31mmol)、i-a2(336mg,1.09mmol)、碳酸氫鉀(218mg,2.18mmol)和t-buoh(5ml)。所得混合物在70℃溫?zé)?6h。將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加鹽水淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼:在燒瓶中放置來(lái)自步驟a的中間體(456mg,0.91mmol)、meoh(8ml)和水合肼(228mg,4.56mmol)。所得混合物在65℃溫?zé)?h。將反應(yīng)冷卻至rt并濃縮除去任何揮發(fā)物。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-n'-乙?；?4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼:在管瓶中放置acoh(18μl,0.32mmol)、dmf(6ml)、hatu(123mg,0.32mmol)和et3n(0.086ml,0.62mmol)。20min后，添加來(lái)自步驟b的中間體(150mg,0.31mmol)。所得混合物在rt攪拌16h。通過(guò)添加鹽水將反應(yīng)淬滅，所得溶液用etoac(3x)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟d-4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮:在燒瓶中放置來(lái)自步驟c的中間體(150mg,0.28mmol)和多磷酸(2ml)。所得混合物在80℃溫?zé)?6h。通過(guò)添加冰水將反應(yīng)淬滅。用飽和nahco3水溶液將所得混合物的ph調(diào)節(jié)至ph8。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾，濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到為外消旋物的標(biāo)題化合物。使用手性sfc(ia柱)拆分該外消旋物質(zhì)以得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體ex-97a(較快洗脫)和ex-97b(較慢洗脫)。利用與實(shí)施例97中描述的基本相同的程序，制備表7中的下列化合物。表7實(shí)施例110a4-氨基-5-(5-羥基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮步驟a-4-氨基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:向管瓶中放置i-a2(100mg,0.324mmol)、i-10a(98mg,0.357mmol)、碳酸氫鉀(39.0mg,0.389mmol)和t-buoh(8ml)。所得混合物在70℃溫?zé)?6h。將反應(yīng)冷卻至rt并通過(guò)添加鹽水淬滅。所得溶液用etoac(3x)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜使用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟b-4-氨基-5-(5-羥基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:在氮惰性氣氛下向管瓶中放置來(lái)自步驟a的中間體(90mg,0.16mmol)和dcm(9ml)，并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在0℃下向混合物中逐滴添加三溴硼烷(0.9ml,9.52mmol)。然后將反應(yīng)在rt攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后通過(guò)添加飽和nahco3水溶液淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用meoh:dcm(1-6%)純化以得到標(biāo)題化合物。利用與實(shí)施例110a中所述基本相同的程序，制備表8中的下列化合物。表8實(shí)施例114a4-氨基-5-環(huán)丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮向40-ml管瓶中放置4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-環(huán)丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮(130mg,0.23mmol)、pd/c(130mg,10%)、甲酸銨(56mg,0.88mmol)和meoh(13ml)。將所得溶液在60℃下攪拌1h，然后冷卻至rt并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用meoh:dcm(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。利用與實(shí)施例114a中所述基本相同的程序，制備表9中的下列化合物。表9實(shí)施例117a6-(4-氨基-5-環(huán)丙基-6-氧代-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)煙腈在氮惰性氣氛下向微波管瓶中放置4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-環(huán)丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮(120mg,0.23mmol)、水(50μl)、氰化鋅(85mg,0.72mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿(85mg,0.093mmol)、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(85mg,0.21mmol)和dmf(5ml)。然后將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中加熱至150℃持續(xù)40min。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)添加鹽水淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(30-100%)純化。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并通過(guò)反相hplc乙腈:水(含0.05%碳酸氫銨改性劑)純化以得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例118a6-(4-氨基-5-環(huán)丙基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)煙腈利用與實(shí)施例117a中所述基本相同的程序，使用4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-環(huán)丙基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮作為原料，制備實(shí)施例118a。實(shí)施例119a(s)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在氮惰性氣氛下在管瓶中放置實(shí)施例1a(100mg,0.19mmol)、亞硝酸叔丁酯(138mg,1.34mmol)、dmf(10ml)和水(50μl)。將所得混合物在80℃下攪拌30min，然后冷卻至rt并通過(guò)添加水淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用dcm:meoh(10%)純化以得到標(biāo)題化合物。利用與實(shí)施例119a中所述基本相同的程序，制備表10中的下列化合物。采用的條件可利用在40-80℃的升高的溫度下在1,2-dce、dma、dmf、mecn、thf或其溶劑組合中的以下試劑的輕微變化：例如亞硝酸叔丁酯，亞硝酸異戊酯，或亞硝酸鈉與酸例如硫酸的組合。表10實(shí)施例169b5-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮步驟a-4-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例1a中所述基本相同的程序，使用中間體i-a2和i-5b作為原料制備標(biāo)題化合物。步驟b-5-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例119a中所述基本相同的程序，使用來(lái)自步驟a的中間體作為原料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例170a5-(2-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮步驟a-4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例1a中所述基本相同的程序，使用中間體i-a2和i-12b作為原料制備標(biāo)題化合物。步驟b-5-(2-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例119a中所述基本相同的程序，使用來(lái)自步驟a的中間體作為原料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例171a2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮步驟a-4-氨基-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例1a中所述基本相同的程序，使用中間體i-a5和i-7b作為原料制備標(biāo)題化合物。步驟b-2-(8-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(3-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:利用與實(shí)施例119a中所述基本相同的程序，使用來(lái)自步驟a的中間體作為原料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例172a(s)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在氮惰性氣氛下向管瓶中放置實(shí)施例1a(100mg,0.191mmol)、亞硝酸叔丁酯(138mg,1.340mmol)和無(wú)水dmf(10ml)。將所得混合物在80℃下攪拌30min，然后冷卻至rt并通過(guò)添加水淬滅?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用dcm:meoh(10%)純化以得到實(shí)施例119a和標(biāo)題化合物。利用與實(shí)施例172a中所述基本相同的程序，制備表11中的下列化合物。表11實(shí)施例177a5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺步驟a-4-溴-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:在n2惰性氣氛下向管瓶中放置4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮(410mg,0.79mmol)、亞硝酸叔丁酯(324mg,3.14mmol)、溴化銅(ii)(1227mg,5.49mmol)和dce(8ml)。所得混合物在65℃下攪拌1h。然后冷卻至rt，用etoac稀釋。有機(jī)層用飽和nh4cl:nh4oh的9:1混合物洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(0-60%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟b-5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈:在n2惰性氣氛下向管瓶中放置來(lái)自步驟a的中間體(160mg,0.27mmol)、氰化銅(i)(86mg,0.96mmol)和dmf(4ml)。將所得混合物在150℃下攪拌3h，然后冷卻至rt，用etoac稀釋。有機(jī)層用飽和nh4cl:nh4oh的9:1混合物洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(0-0%)純化以得到標(biāo)題化合物。步驟c-5-(4-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-2-(8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺:向管瓶中放置來(lái)自步驟b的中間體(35mg,0.066mmol)和hcl(4ml,12n)。將所得混合物在40℃下攪拌1h，然后冷卻至0℃并通過(guò)添加水和etoac淬滅。用飽和nahco3將ph值調(diào)節(jié)至ph8?；旌衔镉胑toac(3x)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜用etoac:石油醚(0-80%)純化以得到標(biāo)題化合物。利用與實(shí)施例177a中所述基本相同的程序，制備表12中的下列化合物。表12實(shí)施例180a4-氨基-5-環(huán)丙基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮利用與實(shí)施例1a中所述基本相同的程序，使用中間體i-a1和i-44作為原料制備標(biāo)題化合物。使用手性sfc(ib柱)拆分該外消旋物質(zhì)以得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體ex-180a(較快洗脫)和ex-180b(較慢洗脫)。實(shí)施例181a4-羥基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(8-(4,4,4-三氟丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮利用與實(shí)施例119a中所述基本相同的程序，使用ex-43b作為原料制備標(biāo)題化合物。大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)特征與相應(yīng)的咪唑并吡嗪基類(lèi)似物相比，式i的三唑并-吡嗪基化合物在大鼠體內(nèi)具有更長(zhǎng)的pkt1/2(hr)。某些咪唑并-吡嗪基類(lèi)似物公開(kāi)于2015年5月29日提交的國(guó)際申請(qǐng)no.pct/us2015/33084。表13提供一組代表性化合物的大鼠藥代動(dòng)力學(xué)特征。利用以下程序獲得結(jié)果：iv盒式(cassette)pk測(cè)定：將成年雄性wistar-han大鼠禁食過(guò)夜并經(jīng)由之前在股靜脈中植入的導(dǎo)管給予盒式iv劑量的幾種化合物的混合物。給藥后4h允許動(dòng)物自由進(jìn)食。在下列時(shí)間點(diǎn)將血樣收集到含有edta的管中：給藥后0.03、0.13、0.25、0.5、1、2、4、8h。血樣在冰上儲(chǔ)存直至通過(guò)離心收獲血漿。將血漿轉(zhuǎn)移至96-孔板并在-20℃儲(chǔ)存直至分析。在蛋白沉淀后通過(guò)lc-ms/ms測(cè)定大鼠血漿中各化合物的濃度。表13基于細(xì)胞的sgc功能測(cè)定(casa測(cè)定法)原理sgc是一種含有血紅素的酶，其將gtp轉(zhuǎn)化成第二信使cgmp。cgmp水平的增加影響幾個(gè)生理學(xué)過(guò)程，包括通過(guò)多個(gè)下游通路實(shí)現(xiàn)的血管舒張。no以及新近發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立于no的活化劑和刺激物大幅增加sgc催化cgmp形成的速率。血紅素依賴(lài)性的活化劑(hda)優(yōu)先活化含有二價(jià)鐵血紅素基團(tuán)的sgc。為了確定sgc活化劑對(duì)酶活性的影響，開(kāi)發(fā)了casa測(cè)定法來(lái)監(jiān)測(cè)穩(wěn)定地表達(dá)異源二聚體sgc蛋白的細(xì)胞系中的cgmp產(chǎn)生。方法使用標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)染方案制備穩(wěn)定地表達(dá)sgcα1/β1異源二聚體的cho-k1細(xì)胞系。使用fugene試劑，用質(zhì)粒pireshyghsgcα1和piresneo-hsgcβ1同時(shí)轉(zhuǎn)染cho-k1細(xì)胞。用潮霉素和新霉素選擇穩(wěn)定地表達(dá)兩種亞基的克隆約2周。選擇克隆#7用于測(cè)定，并命名為cho-k1/sgc。在含有10%熱滅活的胎牛血清(fbs)、100μg/ml青霉素/鏈霉素、0.5mg/ml潮霉素和0.25mg/mlg418的f-k12培養(yǎng)基中維持cho-k1/sgc細(xì)胞。然后將細(xì)胞在ln2中冷凍保存。在測(cè)定當(dāng)天，將細(xì)胞解凍并再懸浮于補(bǔ)充有5mmmgcl2、10mmhepes(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)和0.05%bsa(牛血清白蛋白)(eab)的ebss測(cè)定緩沖液(sigma,e3024)中，并用eab將細(xì)胞密度調(diào)至4x105/ml。加入ibmx(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤,0.5mm)以抑制cgmp的降解。從dmso儲(chǔ)備溶液稀釋化合物，并以2.5%的最終dmso濃度加入測(cè)定中。在有和沒(méi)有1μm二乙撐三胺/一氧化氮加合物(deta-no;sigma,17018)存在下，與化合物一起在37℃溫育細(xì)胞1小時(shí)。在溫育時(shí)段結(jié)束時(shí)，終止反應(yīng)，并用來(lái)自cisbio試劑盒的檢測(cè)試劑裂解細(xì)胞。使用基于htrf的測(cè)定試劑盒(cisbio,62gm2pec)確定細(xì)胞內(nèi)cgmp的水平，所述試劑盒檢測(cè)熒光標(biāo)記的cgmp從它的特異性抗體的移位。由受試化合物產(chǎn)生的cgmp直接與公布的sgc-had化合物a的最大cgmp生成(該值設(shè)置為等于100%活化)相比：(2010年6月10日公布的wo2010/065275中的實(shí)施例1)。然后將受試化合物的活性表達(dá)為化合物a(各實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)品)的百分比。在有或沒(méi)有deta-no存在下計(jì)算百分比活化，然后將其繪圖。使用4p擬合的ada分析軟件得出ip和最大誘導(dǎo)倍數(shù)(maximumfoldinduction)。本發(fā)明的實(shí)施例中的化合物具有小于或等于10μm且尤其是小于或等于約1μm的拐點(diǎn)(ip)。最優(yōu)選的化合物具有小于或等于約500nm的ip。表14中提供實(shí)施例化合物的數(shù)據(jù)。表14在自發(fā)性高血壓大鼠(shr)中的急性效力在異氟烷或氯胺酮/美托咪啶(metomidine)麻醉下，給自發(fā)性高血壓大鼠(shr,雄性,charlesriver)植入dsita11pa-c40遙測(cè)裝置(datasciences,inc.,st.paul,mn)。通過(guò)股動(dòng)脈，將遙測(cè)裝置導(dǎo)管插入降主動(dòng)脈中，并將遙測(cè)裝置皮下植入左脅腹區(qū)。在開(kāi)始任何研究之前，讓動(dòng)物從外科手術(shù)恢復(fù)14天。每10分鐘，連續(xù)記錄有意識(shí)的、自由移動(dòng)的大鼠的血壓、心率和活動(dòng)信號(hào)30秒。在給予化合物前一天，給所有動(dòng)物給予單次口服劑量的媒介物(10%卡必醇(transcutol)/20%cremophor/70%水)，以建立基線(xiàn)對(duì)照數(shù)據(jù)。在單次口服灌胃后，評(píng)價(jià)化合物(po)或媒介物的血壓降低效力。將數(shù)據(jù)收集為小時(shí)平均值，并通過(guò)減去每小時(shí)的對(duì)照基線(xiàn)數(shù)據(jù)計(jì)算血壓的變化。以12小時(shí)光照-黑暗周期，維持動(dòng)物的正常飲食。提供了下述代表性化合物在特定口服(p.o.)劑量(mpk，毫克/千克)時(shí)在shr中的收縮壓(sbp)的最大峰值降低。類(lèi)別a=shr中的sbp<20mmhg；類(lèi)別b=shr中的sbp20-40mmhg；類(lèi)別c=shr中的sbp>40mmhg。表15當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12