本申請根據(jù)35 U.S.C.119(e)要求2014年6月20日提交的美國臨時專利申請序列號62/015,245的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用全文并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉，其晶體形式、藥物制劑及治療用途。

背景技術(shù)：

人免疫缺陷病毒感染及相關(guān)疾病是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)編碼病毒復(fù)制所需要的三種酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。雖然靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物被廣泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，特別是在組合使用時，但是毒性和抗性品種的發(fā)展已經(jīng)限制了它們的效果(Palella等，N.Engl.J Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的目的是在HIV感染患者中實現(xiàn)病毒抑制。美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部發(fā)布的治療指南規(guī)定，病毒抑制的實現(xiàn)需要使用聯(lián)合療法，即，來自至少兩個或更多個藥物種類的多種藥物。而且，在患者需要治療其他醫(yī)學(xué)病癥時，關(guān)于HIV感染患者治療的決策是復(fù)雜的。由于護理標(biāo)準(zhǔn)需要使用多種不同藥物以抑制HIV以及治療患者可能遭受的其他病癥，藥物相互作用的可能性是選擇藥物方案的一項標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要藥物相互作用的可能性減少的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。

如2013年12月19日提交的美國序列號14/133,855的名稱為“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在審申請中所論述的，(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺表現(xiàn)出抗病毒活性。如2013年12月19日提交的PCT序列號US2013/076367的名稱為“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在審申請中所論述的，(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺表現(xiàn)出抗病毒活性。

(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺(式I)具有以下結(jié)構(gòu)：

期望獲得適合于治療用途和生產(chǎn)方法的化合物的物理穩(wěn)定形式。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在某些實施方式中，本發(fā)明涉及(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉，其具有以下結(jié)構(gòu)(式II)：

在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及結(jié)晶的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉。

在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I。

在某一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的藥物制劑。

在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過施用(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉治療或預(yù)防性地(prophylactically)阻止HIV感染的方法。

在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防性地阻止HIV感染的方法的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉。

在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防性地阻止HIV感染的藥物中的用途。

附圖說明

圖1：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的XRPD圖譜。

圖2：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的DSC。

圖3：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的TGA。

圖4：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的DVS。

圖5：式I形式II、式I形式III和式II形式I的溶出曲線。

圖6：禁食狀態(tài)模擬胃液(FaSSGF)中式I形式III和式II形式I的溶解度曲線。

圖7：已攝食狀態(tài)模擬腸液(FeSSIF)和禁食狀態(tài)模擬腸液(FaSSIF)中式I形式III和式II形式I的溶解度曲線。

圖8：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的計算和實驗XRPD圖譜。

具體實施方式

在以下描述中，陳述了某些具體細節(jié)以提供對于本發(fā)明各種各樣的實施方式的透徹理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，本發(fā)明可以在不使用這些細節(jié)的情況下實施。多個實施方式在下文中的描述是在理解如下內(nèi)容的情況下作出，本公開要被看做是要求保護的主題內(nèi)容的示例，而非旨在將隨附權(quán)利要求限制到所說明的具體實施方式。在本公開的全文各處使用的標(biāo)題僅僅是為了提供方便而非被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求。在任何標(biāo)題下說明的實施方式可以與在其他任何標(biāo)題下說明的實施方式組合。

定義

除非上下文另有要求，在本說明書和權(quán)利要求書全文各處，詞語“包含”及其變體，如“包括”和“含有”是要解釋為開放式的、包含性的意義，即，如同“包括，但不限于”。

在本說明書全文各處提到“一個實施方式”或“實施方式”表示結(jié)合該實施方式描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在本發(fā)明的至少一個實施方式中。因此，短語“在一個實施方式中”或“在實施方式中”在本說明書全文各處的不同位置出現(xiàn)不一定全部指的是同一實施方式。而且，該特定特征、結(jié)構(gòu)或特性可以以任何適合的方式結(jié)合到一個或多個實施方式中。

本文公開的發(fā)明還意在涵蓋通過使一個或多個原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換而同位素標(biāo)記的式(I)和(II)的全部藥學(xué)上可接受的化合物?？梢砸氲剿_的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分別是例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。這些放射性標(biāo)記的化合物可用于幫助測定或測量化合物的有效性，這通過表征例如作用部位或方式或者與藥理學(xué)上重要的作用部位的結(jié)合親和性而進行。一些同位素標(biāo)記的式(I)和(II)化合物，例如，包含放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)對于這個目的是特別有用的，因為它們易于引入和現(xiàn)成的檢測裝置。

使用較重的同位素如氘(即²H)的替換可以提供由更高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢。例如，體內(nèi)半衰期可能上升，或者劑量要求可能降低。因此，在一些情況下，較重的同位素是優(yōu)選的。

使用正電子發(fā)射同位素如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N進行替換可用于正電子發(fā)射型斷層顯像(PET)研究，以檢查底物受體占據(jù)(occupancy)。同位素標(biāo)記的式(I)和(II)化合物通?？梢允褂眠m合的同位素標(biāo)記試劑代替此前采用的未標(biāo)記試劑，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，或者通過與如在下文中描述的實施例中描述的那些類似的方法制備。

“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意在表示足夠穩(wěn)健以堅持從反應(yīng)混合物分離到可用純度并且配制成有效治療劑的化合物。

“任選的”或“任選地”意味著后續(xù)描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且意味著該描述包括所述事件或情況發(fā)生的方案和不發(fā)生的方案。例如，“任選地取代的芳基”意味著該芳基基團可以被取代或可以不被取代，并且意味著該描述包括被取代的芳基基團和未取代的芳基基團。

“藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經(jīng)由美國食品藥品管理局批準(zhǔn)為可接受用于人或家養(yǎng)動物的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。

“藥物組合物”是指本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域普遍接受的用于將生物活性化合物遞送到哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。這樣的介質(zhì)因此包括所有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的這樣的量，其在施用于有需要的患者時，足以有效地治療該化合物有作用的疾病狀態(tài)、病癥或紊亂。這樣的量將足以引起研究者或臨床人員尋求的組織系統(tǒng)或者患者的生物或醫(yī)療響應(yīng)。構(gòu)成治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物的量將根據(jù)以下因素變化，如化合物及其生物活性、用于施用的組合物、施用時間、施用途徑、化合物排泄速率、治療持續(xù)時間、被治療的疾病狀態(tài)或紊亂的類型及其嚴(yán)重度、與本發(fā)明的化合物組合使用或同時使用的藥物、以及患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食。這樣的治療有效量可以由考慮到自身知識、現(xiàn)有技術(shù)水平和本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)地確定，

如本文所用，術(shù)語“治療”旨在表示施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以緩解或消除HIV感染癥狀和/或減少患者病毒載量。術(shù)語“治療”還涵蓋了在個體暴露于病毒之后但在疾病癥狀出現(xiàn)之前和/或在血液中檢測到病毒之前施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以預(yù)防疾病癥狀出現(xiàn)和/或預(yù)防血液中病毒達到可檢測水平，以及通過在分娩之前施用到母親和在出生當(dāng)天施用到嬰兒，施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以預(yù)防HIV從母親到嬰兒的圍產(chǎn)期傳播。在某些實施方式中，如本文所用，術(shù)語“治療”旨在表示施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以緩解或消除HIV感染癥狀和/或減少患者病毒載量。在某些實施方式中，如本文所用，術(shù)語“治療”進一步地或可替代地旨在表示施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以維持患者減少的病毒載量。術(shù)語“治療”還涵蓋了在個體暴露于病毒之后但在疾病癥狀出現(xiàn)之前和/或在血液中檢測到病毒之前施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以預(yù)防疾病癥狀出現(xiàn)和/或預(yù)防血液中病毒達到可檢測水平，以及通過在分娩之前施用到母親和在出生當(dāng)天施用到兒童，從而施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物以預(yù)防HIV從母親到嬰兒的圍產(chǎn)期傳播。在某些實施方式中，如本文所用，術(shù)語“治療”進一步地或可替代地旨在表示在個體暴露于病毒之后施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物作為一線療法的后續(xù)或輔助療法(例如，以維持低病毒載量)。

“預(yù)防”是指使得疾病或病癥的臨床癥狀不發(fā)生的任何對于疾病或病癥的治療。術(shù)語“預(yù)防”還涵蓋了在個體暴露于病毒之前施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物(例如，暴露前預(yù)防法)以預(yù)防疾病癥狀出現(xiàn)和/或預(yù)防血液中病毒達到可檢測水平。

術(shù)語“受試者”或“患者”是指已經(jīng)是或?qū)⒁侵委?、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，如哺乳動?包括人)。本文描述的方法可用于人的治療和/或獸醫(yī)應(yīng)用。在一些實施方式中，受試者是哺乳動物(或患者)。在一些實施方式中，受試者(或患者)是人、家養(yǎng)動物(例如，狗和貓)、農(nóng)場動物(例如，牛、馬、綿羊、山羊和豬)和/或?qū)嶒瀯游?例如，小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔、狗和猴)。在一個實施方式中，受試者(或患者)是人?！坝行枰娜?或患者)”是指可能已經(jīng)患有或者懷疑患有可受益于某些治療(例如，用根據(jù)本發(fā)明在本文中公開的化合物治療)的疾病或病癥的人。

如本文所用，術(shù)語“抗病毒劑”旨在表示有效抑制病毒在人體中形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物藥劑)，包括但不限于干擾病毒在人中形成和/或復(fù)制所必需的宿主或病毒機制的藥劑。

如本文所用，術(shù)語“HIV復(fù)制抑制劑”旨在表示能夠降低或消除HIV在宿主細胞中復(fù)制的能力的藥劑，無論是體外、離體(ex vivo)還是體內(nèi)。

“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從分子的一個原子移位到同一分子的另一個原子。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。

本文中提到“約”某個值或參數(shù)時，包括(和描述)了該值或參數(shù)自身的實施方式。例如，提到“約X”的描述包括“X”。同樣，單數(shù)形式“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)提及，除非上下文明確另有規(guī)定。因此，提到“化合物”時包括多個這樣的化合物，提到“試驗”包括提到一個或多個試驗及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等價方式。

“藥學(xué)上可接受的”或“生理學(xué)上可接受的”是指可用于制備適合于獸醫(yī)或人藥物用途的藥物組合物的化合物、鹽、組合物、劑型和其他物質(zhì)。

“單位劑型”是作為單位劑量適合于受試者(例如，人受試者和其他哺乳動物)的物理上離散的單位，每個單位含有與適合的藥物載體聯(lián)合的、經(jīng)計算產(chǎn)生期望療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)。

晶體形式

式II

期望開發(fā)可用于合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉晶體形式。(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式可以是(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉合成的中間體。(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式可以是(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉合成的最終產(chǎn)物。多晶形或多晶形物或共晶在某些條件下可能具有適合于醫(yī)療或藥物使用的性質(zhì)如生物利用度和穩(wěn)定性。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的晶體形式可以提供生物利用度和穩(wěn)定性的優(yōu)勢，適合用作藥物組合物中的活性成分。在某些實施方式中，晶體形式的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉提供了生物利用度(表3)和/或穩(wěn)定性(表4)改善的優(yōu)勢。藥物物質(zhì)或活性成分的晶體結(jié)構(gòu)變化可能影響藥物產(chǎn)品或活性成分的溶出速率(其可能影響生物利用度等)、可制造性(例如，易于處理、能夠穩(wěn)定地制備已知強度的劑量)和穩(wěn)定性(例如，熱穩(wěn)定性、保存期等)。這樣的變化可能影響劑量或遞送形式不同的藥物組合物如固體口服劑型(包括片劑和膠囊劑)的制備或配制。與其他形式如非結(jié)晶或無定形形式相比，晶型可以提供期望的或適合的吸濕性、粒度控制、溶出速率、溶解性、純度、物理和化學(xué)穩(wěn)定性、可制造性、產(chǎn)率和/或過程控制。因此，(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的晶型可以提供優(yōu)勢如：改善活性劑的生產(chǎn)方法或者化合物或活性成分的藥品形式的穩(wěn)定性和可儲存性，和/或具有作為活性成分合適的生物利用度和/或穩(wěn)定性。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些溶劑的使用產(chǎn)生了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的不同多晶型，包括多晶型形式I，其可以表現(xiàn)出一種或多種上文描述的有利特性。在某些實施方式中，(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式I提供了生物利用度(表3)和/或穩(wěn)定性(表4)改善的優(yōu)勢。用于制備本文描述的多晶型物的方法以及對這些多晶型物的表征在下文中更詳細地描述。

上文提供的化合物名稱是使用ChemBioDraw Ultra命名，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解化合物結(jié)構(gòu)可以使用其他普遍認可的命名法系統(tǒng)和符號命名或識別。舉例而言，化合物可以用通用名、系統(tǒng)名或非系統(tǒng)名命名或識別?；瘜W(xué)領(lǐng)域普遍認可的命名法系統(tǒng)和符號包括但不限于化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)和國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)。因此，上文提供的化合物結(jié)構(gòu)可以按照IUPAC命名或識別為(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉。

在具體的實施方式中，公開了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的晶體形式。

式II，形式I

在某個實施方式中，公開了具有以下結(jié)構(gòu)(式II)的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的新形式：

在進一步的實施方式中，公開了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的晶體形式。

在某個實施方式中，公開了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式I。

在一個實施方式中，提供的是(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式I，其中該多晶型物表現(xiàn)出基本上如圖1和/或圖8顯示的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。多晶型的鈉形式I可以表現(xiàn)出基本上如圖2顯示的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。多晶型的鈉形式I可以表現(xiàn)出基本上如圖3顯示的熱像圖分析(TGA)圖。多晶型的鈉形式I可以表現(xiàn)出基本上如圖4顯示的動態(tài)蒸汽吸附(DVS)圖。

在提到例如XRPD圖譜、DSC熱譜圖或TGA圖時，術(shù)語“基本上如……顯示”包括與本文描繪的那些不一定相同，但在被本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮時落入實驗誤差或偏差的限度內(nèi)的圖譜、熱譜圖或圖。

多晶型的鈉形式I可以具有如通過晶體X射線晶體法測定大小如下的晶胞：α＝90°；β＝90°；和γ＝90°。

在多晶型的鈉形式I的一些實施方式中，以下(a)-(j)中的至少一項、至少二項、至少三項、至少四項、至少五項、至少六項、至少七項、至少八項、至少九項、或全部都適用：(a)多晶型形式I具有基本上如圖1和/或圖8顯示的XRPD圖譜；(b)多晶型的鈉形式I具有基本上如圖2顯示的DSC熱譜圖；(c)多晶型的鈉形式I具有基本上如圖3顯示的TGA圖；(d)多晶型的鈉形式I具有基本上如圖4顯示的DVS圖；(e)多晶型的鈉形式I具有如通過晶體X射線晶體法測定大小如下的晶胞：α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；(f)多晶型的鈉形式I具有正交晶系；(g)多晶型的鈉形式I具有P212121空間群；(h)多晶型的鈉形式I的體積為(i)多晶型形式I的Z值為4；和(j)多晶型形式I的密度為1.614Mg/m³。

在一些實施方式中，多晶型的鈉形式I具有以下性質(zhì)中的至少一項、至少兩項、至少三項、至少四項、或全部：

a.基本上如圖1和/或圖8顯示的XRPD圖譜；

b.基本上如圖2顯示的DSC熱譜圖；

c.基本上如圖3顯示的TGA圖；

d.基本上如圖4顯示的DVS圖；和

e.如通過晶體X射線晶體法測定大小如下的晶胞：α＝90°；β＝90°；和γ＝90°。

在一些實施方式中，多晶型的鈉形式I具有顯示如基本上如圖1和/或圖8顯示的XRPD圖譜中最大強度的角度2θ-反射中的至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個的XRPD圖譜。

在某些實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD圖譜。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的一個或多個。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的一個。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的兩個。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的三個。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，和22.5處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD圖譜。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含在5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，22.5，19.5，和26.6處的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD圖譜。在一個實施方式中，多晶型的鈉形式I具有包含選自5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，22.5，19.5，26.6，和17.9的任意三個角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD圖譜。

藥物組合物

出于施用的目的，在某些實施方式中，本文描述的化合物作為粗化學(xué)品施用或者配制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含式(II)化合物(包括其不同的形式和共晶)，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。式(II)化合物以有效治療感興趣的特定疾病或病癥的量存在于組合物中。式(II)化合物的活性可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員測定，例如，如在2013年12月19日提交的序列號為14/133,855、名稱為“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在審申請中描述的。式(II)化合物的活性也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員測定，例如，如2013年12月19日提交的PCT序列號US2013/076367的名稱為“POLYCYCLIC-CARBAMOYL-PYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在審申請中描述的。適合的濃度和劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在某些實施方式中，式(II)化合物以約25mg至約500mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約100mg至約300mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約5mg至約100mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約25mg至約100mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約50mg至約100mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約5mg至約100mg的量存在于藥物組合物中。在某些實施方式中，式(II)化合物以約5mg，25mg，50mg，75mg，100mg，200mg，300mg，400mg或約500mg的量存在于藥物組合物中。

式II

還提供的是包含如本文描述的至少一種多晶型物(例如，式II多晶型形式I中的任意一種或多種)的組合物。在一個特定實施方式中，提供了包含如本文描述的式II多晶型形式I的組合物。在其他實施方式中，本文描述的組合物可以包含基本上純的多晶型形式，或者可以基本上不含其他多晶型物和/或雜質(zhì)。

在一些實施方式中，組合物包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式。在某些實施方式中，提供的是包含如本文描述的多晶型形式的組合物，其中組合物內(nèi)的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉基本上是純的(即，基本上純的形式I)。在包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式的組合物的具體實施方式中，組合物中存在的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉中，至少約50％，至少約60％，至少約70％，至少約80％，至少約85％，至少約90％，至少約95％，至少約96％，至少約97％，至少約98％，或至少約99％是本文公開的式II形式I。在某些實施方式中，組合物包含至少約50％，至少約60％，至少約70％，至少約80％，至少約85％，至少約90％，至少約95％，至少約96％，至少約97％，至少約98％，或至少約99％的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式I。

在包含本文公開的多晶型形式的組合物的其他實施方式中，組合物中存在的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的少于約50％，少于約40％，少于約30％，少于約20％，少于約10％，少于約5％，少于約4％，少于約3％，少于約2％或少于約1％是(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的其他多晶型物和/或雜質(zhì)。

在包含本文公開的多晶型形式的組合物的又其他實施方式中，相對于存在的多晶型形式的質(zhì)量，雜質(zhì)占總質(zhì)量的少于約5％，少于約4％，少于約3％，少于約2％或少于約1％。的雜質(zhì)可以例如包括來自合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物、其他多晶型形式、無定形形式、水和溶劑。在某些實施方式中，雜質(zhì)包括來自合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的方法的副產(chǎn)物。在某些實施方式中，雜質(zhì)包括來自合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的方法的污染物。在某些實施方式中，雜質(zhì)包括(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的降解產(chǎn)物。在某些實施方式中，雜質(zhì)包括(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的其他多晶型形式。在某些實施方式中，雜質(zhì)包括水或溶劑。在包含本文公開的多晶型形式的組合物的某些實施方式中，雜質(zhì)選自來自合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物、其他多晶型形式、水、溶劑及其組合。

在又其他實施方式中，包含本文公開的式II形式I的組合物按重量計具有少于約5％，少于約4％，少于約3％，少于約2％，或少于約1％的無定形或非晶(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉。

在一些實施方式中，術(shù)語“基本上純的”或“基本上不含”化合物的特定多晶型形式意味著包含該多晶型形式的組合物按重量計含有少于95％，少于90％，少于80％，少于70％，少于65％，少于60％，少于55％，少于50％，少于40％，少于30％，少于20％，少于15％，少于10％，少于5％，或少于1％的其他物質(zhì)，包括其他多晶型形式和/或雜質(zhì)。在某些實施方式中，“基本上純的”或“基本上不含”是指物質(zhì)不含其他物質(zhì)，包括其他多晶型形式和/或雜質(zhì)。雜質(zhì)可以例如包括來自化學(xué)反應(yīng)的副產(chǎn)物或剩下的試劑、污染物、降解產(chǎn)物、其他多晶型形式、水和溶劑。

施用

以純的形式或以適合的藥物組合物施用本文公開的化合物可以通過用于起到類似效用的藥劑的常規(guī)施用方式中的任一種進行，本文描述的藥物組合物可以通過組合本文公開的化合物與適合的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑而制備，并且可以配制成固體、半固體、液體或氣體形式的制備物，如片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、軟膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球劑和氣霧劑。本發(fā)明的藥物組合物可以通過組合本發(fā)明的化合物與適合的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑而制備，并且可以配制成固體、半固體、液體或氣體形式的制備物，如固體分散劑和固體溶液劑。施用這樣的藥物組合物的典型途徑包括但不限于口服、局部、經(jīng)皮、吸入、胃腸外、舌下、含服、直腸、陰道和鼻內(nèi)。在一個實施方式中，藥物組合物制備為口服施用。在一個具體實施方式中，藥物組合物是片劑。本發(fā)明的藥物組合物被配制從而允許其中含有的活性成分在組合物施用到患者時是生物可利用的。將被施用到受試者或患者的組合物采取一個或多個劑量單位的形式，其中，例如，片劑可以是單一劑量單位，并且氣霧劑形式的本發(fā)明的化合物的容器可以容納多個劑量單位。制備這樣的劑量形式的實際方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的或是清楚的；例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)根據(jù)本公開的教導(dǎo)，要施用的組合物將在任何情況下含有治療有效量的本發(fā)明的化合物以治療感興趣的疾病或病癥。

本文公開的藥物組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。例如，旨在通過注射施用的藥物組合物可以通過組合本發(fā)明的化合物與無菌蒸餾水從而形成溶液劑而制備?？梢约尤氡砻婊钚詣┮源龠M均勻溶液或混懸體的形成。表面活性劑是非共價地與本發(fā)明的化合物相互作用從而促進化合物溶出到或均勻混懸在水性遞送體系中的化合物。

例如，旨在口服施用的固體藥物組合物可以通過如下方式制備，混合本發(fā)明的化合物與至少一種適合的藥物賦形劑以形成固體預(yù)配制組合物，其然后可以被容易地再分成等同有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑。因此，在一個實施方式中，提供了藥物組合物，其包含式(II)化合物和藥物賦形劑。

本文公開的化合物以治療有效量施用，其將根據(jù)多種因素變化，包括所采用的具體化合物的活性；化合物作用的代謝穩(wěn)定性和長度；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；施用方式和時間；排泄速率；藥物組合；特定紊亂或病癥的嚴(yán)重度；和經(jīng)歷治療的受試者。在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以每天一次或兩次單獨或與其他抗病毒劑組合施用持續(xù)只要患者處于感染、潛伏感染的時間，或者施用以預(yù)防感染(例如，持續(xù)多年、多月、多周或多天)。

組合治療

在一個實施方式中，提供了用于治療或預(yù)防患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法，其包括將治療有效量的本文公開的化合物與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合地施用到人。在一個實施方式中，提供了用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法，其包括將治療有效量的本文公開的化合物與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合地施用到人。

在一個實施方式中，提供了用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法，其包括將治療有效量的本文公開的化合物或組合物與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合地施用到人。

在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療HIV感染的方法，其包括將治療有效量的本文公開的化合物或組合物與治療有效量的一種或多種適合于治療HIV感染的附加治療劑組合地施用到有需要的患者。

一個實施方式提供了與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合地用于治療或預(yù)防患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法的本文公開的化合物。一個實施方式提供了與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合地用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法的本文公開的化合物。一個實施方式提供了用于治療或預(yù)防患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法的本文公開的化合物，其中所述化合物與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合施用。一個實施方式提供了用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的方法的本文公開的化合物，其中所述化合物與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合施用。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了與一種或多種適合于治療HIV感染的附加治療劑組合地用于治療HIV感染的方法的本文公開的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療HIV感染的方法的本文公開的化合物，其中所述化合物與一種或多種適合于治療HIV感染的附加治療劑組合施用。

一個實施方式提供了與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合的本文公開的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的藥物中的用途。一個實施方式提供了與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合的本文公開的化合物在生產(chǎn)用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的藥物中的用途。一個實施方式提供了本文公開的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的藥物中的用途，其中所述化合物與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合施用。一個實施方式提供了本文公開的化合物在生產(chǎn)用于治療患有感染或者處于患有感染的風(fēng)險的人的HIV感染的藥物中的用途，其中所述化合物與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合施用。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了與一種或多種適合于治療HIV感染的附加治療劑組合的本文公開的化合物治療HIV感染的用途。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了本文公開的化合物用于治療HIV感染的用途，其中所述化合物與一種或多種適合于治療HIV感染的附加治療劑組合施用。

如本文公開的化合物(例如，任意式(II)化合物)可以以任意式II化合物劑量(例如，50mg至1000mg化合物)與一種或多種附加治療劑組合。

在一個實施方式中，提供了包含與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合的本文公開的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

在一個實施方式中，提供了包含與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合的本文公開的化合物的組合藥用藥劑。

在一個實施方式中，提供了包含與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種、或者一種到三種)附加治療劑組合的本文公開的化合物的試劑盒。

在上述實施方式中，附加治療劑可以是抗HIV藥劑。例如，在一些實施方式中，附加治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑、進入抑制劑(例如，CCR5抑制劑、gp41抑制劑(即，融合抑制劑)和CD4附著抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD和NADH-氧化酶抑制劑、靶向HIV殼體的化合物(“殼體抑制劑”；例如，殼體聚合抑制劑或殼體破裂化合物，如WO2013/006738(Gilead Sciences)，US 2013/0165489(University of Pennsylvania)，和WO2013/006792(Pharma Resources)中公開的那些)、藥代動力學(xué)增強劑和用于治療HIV的其他藥物，及其組合。

在其他實施方式中，附加治療劑可以是抗HIV藥劑。例如，在一些實施方式中，附加治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑，HIV非核苷或非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑，HIV進入抑制劑(例如，CCR5抑制劑，gp41抑制劑(即，融合抑制劑)和CD4附著抑制劑)，CXCR4抑制劑，gp120抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，HIV疫苗，HIV成熟抑制劑，潛伏反轉(zhuǎn)劑(latency reversing agent)(例如，組蛋白脫乙酰酶抑制劑，蛋白酶體抑制劑，蛋白質(zhì)激酶C(PKC)活化劑，和BRD4抑制劑)，靶向HIV殼體的化合物(“殼體抑制劑”；例如，殼體聚合抑制劑或殼體破裂化合物，HIV核殼體p7(NCp7)抑制劑，HIVp24殼體蛋白質(zhì)抑制劑)，藥代動力學(xué)增強劑，基于免疫的療法(例如，Pd-1調(diào)控體，Pd-L1調(diào)控體，toll樣受體調(diào)控體，IL-15興奮劑)，HIV抗體，雙特異性抗體和“抗體-樣”治療性蛋白質(zhì)(例如，F(xiàn)ab衍生物)包括靶向HIVgp120或gp41的那些，HIV組合藥物，HIVp17基質(zhì)蛋白質(zhì)抑制劑，IL-13拮抗劑，肽基-脯氨酰基順反異構(gòu)酶A調(diào)控體，蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶抑制劑，補體C5a受體拮抗劑，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，HIVvif基因調(diào)控體，Vif二聚化拮抗劑，HIV-1病毒感染性因子抑制劑，TAT蛋白質(zhì)抑制劑，HIV-1Nef調(diào)控體，Hck酪氨酸激酶調(diào)控體，混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑，HIV-1剪切抑制劑，Rev蛋白質(zhì)抑制劑，整合素拮抗劑，核蛋白質(zhì)抑制劑，剪切因子調(diào)控體，含COMM結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)1調(diào)控體，HIV核糖核酸酶H抑制劑，后細胞周期素(Retrocyclin)調(diào)控體，CDK-9抑制劑，樹突狀I(lǐng)CAM-3奪取性非整合素(grabbing nonintegrin)1抑制劑，HIVGAG蛋白質(zhì)抑制劑，HIV POL蛋白質(zhì)抑制劑，補體因子H調(diào)控體，泛素連接酶抑制劑，脫氧胞苷激酶抑制劑，細胞周期素依賴性激酶抑制劑原蛋白轉(zhuǎn)化酶PC9刺激體，ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶啟動復(fù)合體(priming complex)抑制劑，HIV基因療法，PI3K抑制劑，化合物如WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)和WO2013/006792(Pharma Resources)中公開的那些，和用于治療HIV的其他藥物，及其組合。

在某些實施方式中，附加治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑，及其組合。

在某些實施方式中，式(II)化合物配制成片劑，其可以任選地含有一種或多種可用于治療HIV的其他化合物。在某些實施方式中，片劑可以含有用于治療HIV的另一種活性成分，如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑，及其組合。在某些實施方式中，片劑可以含有一種或多種用于治療HIV的活性成分，如HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在某些實施方式中，這樣的片劑適合于每天施用一次。

在進一步實施方式中，附加治療劑選自以下中的一種或多種：

(1)HIV蛋白酶抑制劑，選自安瑞那韋(amprenavir)，阿扎那韋(atazanavir)，福沙那韋(fosamprenavir)，茚地那韋(indinavir)，洛匹那韋(lopinavir)，利托那韋(ritonavir)，奈非那韋(nelfinavir)，沙奎那韋(saquinavir)，替拉那韋(tipranavir)，brecanavir，地瑞那韋(darunavir)，TMC-126，TMC-114，mozenavir(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35，和AG1859；

(2)HIV非核苷或非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，選自capravirine，乙米韋林(emivirine)，delaviridine，依法韋侖(efavirenz)，奈韋拉平(nevirapine)，(+)胡桐內(nèi)酯(calanolide)A，依曲韋林(etravirine)，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，TMC-120，利匹韋林(rilpivirine)，BILR355BS，VRX840773，lersivirine(UK-453061)，RDEA806，KM023和MK-1439；

(3)HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，選自齊多呋定(zidovudine)，恩曲他濱(emtricitabine)，地達諾新(didanosine)，司他夫定(stavudine)，扎西他濱(zalcitabine)，拉米夫定(lamivudine)，阿巴卡韋(abacavir)，阿巴卡韋硫酸鹽，氨多索韋(amdoxovir)，elvucitabine，阿洛夫定(alovudine)，MIV-210，±-FTC，D-d4FC，emtricitabine，疊氮磷(phosphazide)，福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)，apricitibine(AVX754)，KP-1461，GS-9131(Gilead Sciences)，fosalvudine tidoxil(此前為HDP 99.0003)，替諾福韋(tenofovir)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)，替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)，半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)，富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)，GS-7340(Gilead Sciences)，GS-9148(Gilead Sciences)，阿德福韋(adefovir)，阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)，CMX-001(Chimerix)和CMX-157(Chimerix)；

(4)HIV整合酶抑制劑，選自姜黃素(curcumin)，姜黃素衍生物，菊苣酸(chicoric acid)，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡?？鼘幩?dicaffeoylquinic acid)，3，5-二咖啡?？鼘幩嵫苌?，金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物，槲皮素(quercetin)，槲皮素衍生物，S-1360，AR-177，L-870812，和L-870810，雷特格韋(raltegravir)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，BA 011，埃替拉韋(elvitegravir)，度魯特韋(dolutegravir)，度魯特韋鈉，和GSK-744；

(6)HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑(NCINI)，包括但不限于BI-224436，CX0516，CX05045，CX14442，WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)中公開的化合物，其各自通過引用全文并入本文；

(7)gp41抑制劑選自恩夫韋地(enfuvirtide)，西夫韋肽(sifuvirtide)，艾博衛(wèi)泰(albuvirtide)，F(xiàn)B006M，和TRI-1144；

(8)CXCR4抑制劑AMD-070；

(9)進入抑制劑SP01A；

(10)gp120抑制劑BMS-488043；

(11)G6PD和NADH-氧化酶抑制劑免疫素(immunitin)；

(12)CCR5抑制劑，選自aplaviroc，vicriviroc，馬拉韋羅(maraviroc)，cenicriviroc，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)，和CCR5mAb004；

(13)CD4附著抑制劑，選自ibalizumab(TMB-355)和BMS-068(BMS-663068)；

(14)藥代動力學(xué)增強劑，選自可比司他(cobicistat)和SPI-452；和

(15)用于治療HIV的其他藥物，選自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，HRG214，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(伊匹單抗(ipilimumab))，PBS119，ALG889，和PA-1050040(PA-040)，

及其組合。

在某些實施方式中，附加治療劑選自以下中的一種或多種：

(1)組合藥物，選自(依法韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，或(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，(埃替拉韋+可比司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，度魯特韋+阿巴卡韋硫酸鹽+拉米夫定，(度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定)，拉米夫定+奈韋拉平+齊多呋定，度魯特韋+利匹韋林，度魯特韋+利匹韋林鹽酸鹽，阿扎那韋硫酸鹽+可比司他，阿扎那韋+可比司他，地瑞那韋+可比司他，依法韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯，半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+可比司他+埃替拉韋，半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱，替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱，半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林，替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林，Vacc-4x+羅米地辛(romidepsin)，地瑞那韋+半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+可比司他，APH-0812，雷特格韋+拉米夫定，(洛匹那韋+利托那韋)，阿扎那韋硫酸鹽+利托那韋，(齊多呋定+拉米夫定，AZT+3TC)，(阿巴卡韋硫酸鹽+拉米夫定，ABC+3TC)，(阿巴卡韋硫酸鹽+齊多呋定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)，(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱，TDF+FTC)，doravirine+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯，doravirine+拉米夫定+替諾福韋二吡呋酯，替諾福韋+拉米夫定以及拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯；

(2)HIV蛋白酶抑制劑，選自安瑞那韋，阿扎那韋，福沙那韋，福沙那韋鈣，茚地那韋，茚地那韋硫酸鹽，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，奈非那韋甲磺酸鹽，沙奎那韋，沙奎那韋甲磺酸鹽，替拉那韋，brecanavir，地瑞那韋，DG-17，TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；

(3)HIV非核苷或非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，選自地拉韋定(delavirdine)，地拉韋定甲磺酸鹽，奈韋拉平，依曲韋林，dapivirine，doravirine，利匹韋林，依法韋侖，KM-023，VM-1500，香菇多糖和AIC-292；

(4)HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，選自和EC(地達諾新，ddl)，齊多呋定，恩曲他濱，地達諾新，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，censavudine，阿巴卡韋，阿巴卡韋硫酸鹽，氨多索韋，elvucitabine，阿洛夫定，疊氮磷，福齊夫定替酯，阿立他濱(apricitabine)，氨多索韋，KP-1461，fosalvudine tidoxil，替諾福韋，替諾福韋二吡呋酯，富馬酸替諾福韋二吡呋酯，半富馬酸替諾福韋二吡呋酯，替諾福韋艾拉酚胺，半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，阿德福韋，阿德福韋酯和festinavir；

(5)HIV整合酶抑制劑，選自姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡?？鼘幩幔?，5-二咖啡?？鼘幩嵫苌?，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑，酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，雷特格韋，埃替拉韋，度魯特韋和cabotegravir；

(6)HIV非催化部位(或變構(gòu))整合酶抑制劑(NCINI)，選自CX-05168，CX-05045和CX-14442；

(7)HIV gp41抑制劑，選自恩夫韋地，西夫韋肽和艾博衛(wèi)泰；

(8)HIV進入抑制劑，選自cenicriviroc；

(9)HIV gp120抑制劑，選自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；

(10)CCR5抑制劑，選自aplaviroc，vicriviroc，馬拉韋羅，cenicriviroc，PRO-140，Adaptavir(RAP-101)，尼非韋羅(TD-0232)，TD-0680和vMIP(Haimipu)；

(11)CD4附著抑制劑，選自ibalizumab；

(12)CXCR4抑制劑，選自普樂沙福，ALT-1188，vMIP和Haimipu；

(13)藥代動力學(xué)增強劑，選自可比司他和利托那韋；

(14)基于免疫的療法，選自dermaVir，白細胞介素-7，羥氯喹(羥基氯喹)，阿地白介素(proleukin)(阿地白介素，IL-2)，干擾素α，干擾素α-2b，干擾素α-n3，聚乙二醇化干擾素α，干擾素γ，羥基脲，嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF)，WF-10，利巴韋林，IL-2，IL-12，聚合物聚乙烯亞胺(PEI)，Gepon，VGV-1，MOR-22，BMS-936559，Toll樣受體調(diào)節(jié)體(tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8，tlr9，tlr10，tlr11，tlr12和tlr13)，rintatolimod和IR-103；

(15)HIV疫苗，選自肽疫苗，重組體亞單元蛋白質(zhì)疫苗，活載體疫苗，DNA疫苗，病毒-樣顆粒疫苗(假病毒體疫苗)，CD4-衍生肽疫苗，疫苗組合，rgp120(AIDSVAX)，ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)，單體gp120HIV-1亞型C疫苗(Novartis)，Remune，ITV-1，Contre Vir，Ad5-ENVA-48，DCVax-001(CDX-2401)，PEP-6409，Vacc-4x，Vacc-C5，VAC-3S，多分化枝DNA重組腺病毒-5(rAd5)，Pennvax-G，VRC-HIV MAB060-00-AB，AVX-101，Tat Oyi疫苗，AVX-201，HIV-LAMP-vax，Ad35，Ad35-GRIN，NAcGM3/VSSP ISA-51，poly-ICLC輔助疫苗，TatImmune，GTU-multiHIV(FIT-06)，AGS-004，gp140[delta]V2.TV1+MF-59，rVSVIN HIV-1gag疫苗，SeV-Gag疫苗，AT-20，DNK-4，Ad35-GRIN/ENV，TBC-M4，HIVAX，HIVAX-2，NYVAC-HIV-PT1，NYVAC-HIV-PT4，DNA-HIV-PT123，rAAV1-PG9DP，GOVX-B11，GOVX-B21，ThV-01，TUTI-16，VGX-3300，TVI-HIV-1，Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)，EN41-UGR7C，EN41-FPA2，PreVaxTat，TL-01，SAV-001，AE-H，MYM-V101，CombiHIVvac，ADVAX，MYM-V201，MVA-CMDR，ETV-01，CDX-1401，rcAd26.MOS 1.HIV-Env和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；

(16)HIV抗體、雙特異性抗體和“抗體-樣”治療性蛋白質(zhì)(如Fab衍生物)，包括BMS-936559，TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些，其選自巴維昔單抗(bavituximab)，UB-421，C2F5，C2G12，C4E10，C2F5+C2G12+C4E10，3-BNC-117，PGT145，PGT121，MDX010(伊匹單抗)，VRC01，A32，7B2，10E8，VRC-07-523和VRC07；

(17)潛伏反轉(zhuǎn)劑，選自組蛋白脫乙酰酶抑制劑，如羅米地辛，伏立諾他(vorinostat)，帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑，如萬珂(Velcade)；蛋白激酶C(PKC)激活劑，如Indolactam，Prostratin，巨大戟醇B(Ingenol B)和DAG-內(nèi)酯，離子霉素，GSK-343，PMA，SAHA，BRD4抑制劑，IL-15，JQ1，disulfram和兩性霉素B；

(18)HIV核殼體p7(NCp7)抑制劑，選自偶氮二甲酰胺；

(19)HIV成熟抑制劑，選自BMS-955176和GSK-2838232；

(20)PI3K抑制劑，選自艾代拉里斯(idelalisib)，AZD-8186，buparlisib，CLR-457，pictilisib，來那替尼(neratinib)，rigosertib，rigosertib鈉，EN-3342，TGR-1202，alpelisib，duvelisib，UCB-5857，taselisib，XL-765，gedatolisib，VS-5584，copanlisib，CAI乳清酸鹽，哌立福辛(perifosine)，RG-7666，GSK-2636771，DS-7423，panulisib，GSK-2269557，GSK-2126458，CUDC-907，PQR-309，INCB-040093，pilaralisib，BAY-1082439，puquitinib甲磺酸鹽，SAR-245409，AMG-319，RP-6530，ZSTK-474，MLN-1117，SF-1126，RV-1729，sonolisib，LY-3023414，SAR-260301和CLR-1401；

(21)公開于如下文獻中的化合物：WO2004/096286(Gilead Sciences)，WO2006/110157(Gilead Sciences)，WO2006/015261(Gilead Sciences)，WO2013/006738(Gilead Sciences)，US 2013/0165489(University of Pennsylvania)，US20140221380(Japan Tobacco)，US20140221378(Japan Tobacco)，WO2013/006792(Pharma Resources)，WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)，WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)，WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)，WO2013/159064(Gilead Sciences)，WO2012/145728(Gilead Sciences)，WO2012/003497(Gilead Sciences)，WO2014/100323(Gilead Sciences)，WO2012/145728(Gilead Sciences)，WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)中；和

(22)用于治療HIV的其他藥物，選自BanLec，MK-8507，AG-1105，TR-452，MK-8591，REP 9，CYT-107，阿拉泊韋(alisporivir)，NOV-205，IND-02，metenkefalin，PGN-007，乙酰化甘露聚糖(Acemannan)，Gamimune，Prolastin，1，5-二咖啡酰奎寧酸，BIT-225，RPI-MN，VSSP，Hlviral，IMO-3100，SB-728-T，RPI-MN，VIR-576，HGTV-43，MK-1376，rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ，MazF基因療法，BlockAide，ABX-464，SCY-635，納屈酮，AAV-eCD4-Ig基因療法和PA-1050040(PA-040)；

及其組合。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與兩種附加治療劑組合。在其他實施方式中，本文公開的化合物與三種附加治療劑組合。在進一步實施方式中，本文公開的化合物與四種附加治療劑組合。所述兩種、三種、四種或更多種附加治療劑可以是選自相同治療劑類別的不同治療劑，或者它們可以選自不同治療劑類別。在一個具體實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合。在另一個具體實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制化合物組合。在進一步實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強劑組合。在另一個實施方式中，本文公開的化合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與一種附加治療劑組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與兩種附加治療劑組合。在其他實施方式中，本文公開的化合物與三種附加治療劑組合。在進一步實施方式中，本文公開的化合物與四種附加治療劑組合。所述一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑可以是選自相同治療劑類別的不同治療劑，和/或它們可以選自不同治療劑類別。在一個具體實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合。在另一個具體實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制化合物組合。在進一步實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實施方式中，本文公開的化合物與HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強劑組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與至少一種HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強劑組合。在另一個實施方式中，本文公開的化合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與至少一種HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強劑組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與選自阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的第一附加治療劑，以及選自恩曲他濱(emtricitibine)和拉米夫定的第二附加治療劑組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與選自替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的第一附加治療劑，以及第二附加治療劑組合，其中所述第二附加治療劑是恩曲他濱。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與選自以下中的一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合：(度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定)，度魯特韋+阿巴卡韋硫酸鹽+拉米夫定，雷特格韋，雷特格韋+拉米夫定，(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱，TDF+FTC)，馬拉韋羅，恩夫韋地，(阿巴卡韋硫酸鹽+拉米夫定，ABC+3TC)，(阿巴卡韋硫酸鹽+齊多呋定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)，阿德福韋，阿德福韋酯，(埃替拉韋+可比司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，利匹韋林，利匹韋林鹽酸鹽，(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，可比司他，阿扎那韋硫酸鹽+可比司他，阿扎那韋+可比司他，地瑞那韋+可比司他，(依法韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)，阿扎那韋，阿扎那韋硫酸鹽，度魯特韋，埃替拉韋，(洛匹那韋+利托那韋)，利托那韋，恩曲他濱，阿扎那韋硫酸鹽+利托那韋，地瑞那韋，拉米夫定，Prolastin，福沙那韋，福沙那韋鈣，依法韋侖，(齊多呋定+拉米夫定，AZT+3TC)，依曲韋林，奈非那韋，奈非那韋甲磺酸鹽，干擾素，地達諾新，司他夫定，茚地那韋，茚地那韋硫酸鹽，替諾福韋+拉米夫定，齊多呋定，奈韋拉平，沙奎那韋，沙奎那韋甲磺酸鹽，阿地白介素(aldesleukin)，扎西他濱，替拉那韋，安瑞那韋，地拉韋定，地拉韋定甲磺酸鹽，Radha-108(Receptol)，Hlviral，拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯，依法韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯，疊氮磷，拉米夫定+奈韋拉平+齊多呋定，阿巴卡韋，阿巴卡韋硫酸鹽，替諾福韋，替諾福韋二吡呋酯，富馬酸替諾福韋二吡呋酯，地瑞那韋+可比司他，阿扎那韋硫酸鹽+可比司他，阿扎那韋+可比司他，替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與選自阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的第一附加治療劑，以及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二附加治療劑組合。

在一個特定實施方式中，本文公開的化合物與選自替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的第一附加治療劑，以及第二附加治療劑組合，其中所述第二附加治療劑是恩曲他濱。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與5-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺以及200mg恩曲他濱組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30、或10-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺以及200mg恩曲他濱組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺以及200mg恩曲他濱組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺以及200mg恩曲他濱組合。如本文公開的化合物(例如，式(II)化合物)可以以任意化合物劑量(例如，50mg至500mg化合物)與本文提供的藥劑組合，就像每種劑量組合都具體和單獨列出一樣。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與200-400mg替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或半富馬酸替諾福韋二吡呋酯以及200mg恩曲他濱組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或半富馬酸替諾福韋二吡呋酯以及200mg恩曲他濱組合。在某些實施方式中，本文公開的化合物與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯以及200mg恩曲他濱組合。如本文公開的化合物(例如，式(II)化合物)可以以任意化合物劑量(例如，50mg至500mg化合物)與本文提供的藥劑組合，就像每種劑量組合都具體和單獨列出一樣。

在某些實施方式中，在本文公開的化合物與如上所述的一種或多種附加治療劑組合時，組合物的組分以同時或連續(xù)方案施用。在連續(xù)施用時，組合物可以以兩次或更多次施用而施用。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑以用于同時施用到患者的單一劑量形式組合，例如，作為用于口服施用的固體劑量形式。

在某些實施方式中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑組合。本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑的共施用通常是指本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑同時或連續(xù)施用，使得治療有效量的本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑同時存在于患者體內(nèi)。

共施用包括在施用單位劑量的一種或多種附加治療劑之前或之后施用單位劑量的本文公開的化合物，例如，在施用一種或多種附加治療劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)施用本文公開的化合物。例如，在一些實施方式中，首先施用單位劑量的本文公開的化合物，接著在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的一種或多種附加治療劑?；蛘撸谄渌麑嵤┓绞街?，首先施用單位劑量的一種或多種附加治療劑，接著在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的本文公開的化合物。在一些實施方式中，首先施用單位劑量的本文公開的化合物，在數(shù)小時時段(例如，1-12小時)后，接著施用單位劑量的一種或多種附加治療劑。在其他實施方式中，首先施用單位劑量的一種或多種附加治療劑，在數(shù)小時時段(例如，1-12小時)后，接著施用單位劑量的本文公開的化合物。

XRPD數(shù)據(jù)

在某些實施方式中，晶型通過由X射線粉末衍射圖譜(XRPD)測定的點陣晶面間距表征。XRPD的衍射圖通常由峰強度對峰位置(即，以度數(shù)表示的衍生角2θ(2-θ))作圖的圖表展示。強度通常在括號中給出，使用以下縮寫：非常強＝vst；強＝st；中等＝m；弱＝w；和非常弱＝vW。給定XRPD的特征峰可以根據(jù)峰位置和它們的相對強度選擇，以方便地區(qū)分這個晶體結(jié)構(gòu)和其他晶體結(jié)構(gòu)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到同一化合物的給定晶型的XRPD峰位置和/或強度的測量結(jié)果將在誤差幅度內(nèi)變化。角度2θ的值允許適當(dāng)?shù)恼`差幅度。通常，誤差幅度由“±”表示。例如，角度2θ為“8.7±0.3”表示從約8.7+0.3，即約9.0，到約8.7-0.3，即約8.4的范圍。取決于樣品制備技術(shù)，應(yīng)用于儀器的校準(zhǔn)技術(shù)、人的操作變化等等，本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到XRPD的適合誤差幅度可以是±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05、或更小。在本發(fā)明的某些實施方式中，XRPD誤差幅度為±0.2。

用于XRPD分析的方法和儀器另外的細節(jié)在實施例部分描述。

本發(fā)明的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉(式II)的晶型的XRPD峰可見于下表1。

表1：式II形式I的晶型的XRPD峰

多晶型物的制備

PCT公布號WO2014/100323此前已經(jīng)描述了合成(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺(例如，式(I)化合物)的一種方法。該引文通過引用全文并入本文，特別是關(guān)于(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺的合成。本文描述了一種合成(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉(例如，式(II)化合物)的方法。

例如，在一個方面，提供的是產(chǎn)生包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的一種或多種多晶型物的組合物的方法，其中所述方法包括組合式(II)化合物與適合溶劑或適合溶劑的混合物以產(chǎn)生包含式(II)化合物的一種或多種多晶型物的組合物。在另一方面，提供的是一種產(chǎn)生包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的一種或多種多晶型物的組合物的方法，其中所述方法包括組合(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉與適合溶劑或適合溶劑的混合物。

特定溶劑或溶劑組合的選擇影響有利于(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的一種多晶型形式相對于另一種的形成。適合于多晶型物形成的溶劑可以包括，例如，甲醇、乙醇、水、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、甲基異丁基酮及其任意混合物。

在另一個方面，還提供的是根據(jù)本文描述的方法中的任一種產(chǎn)生的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的一種或多種多晶型物。

應(yīng)理解，用于制備本文描述的多晶型物(包括任意多晶型形式I)的方法可以產(chǎn)生與用于制備實驗室規(guī)模生產(chǎn)的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的方法相比的數(shù)量和質(zhì)量差異。

式II，形式I

在一個實施方式中，提供的是產(chǎn)生包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式I的組合物，其中所述方法包括將(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺與鈉堿(例如，氫氧化鈉)在溶劑中組合以產(chǎn)生包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式I的組合物，其中所述溶劑選自乙醇、二甲基甲酰胺及其任意混合物。在一個實施方式中，溶劑是乙醇和二甲基甲酰胺的混合物。

還提供的是通過將(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺與鈉堿(例如，氫氧化鈉)在溶劑中組合而制備的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的多晶型形式I，其中所述溶劑選自乙醇、二甲基甲酰胺及其任意混合物。在一個實施方式中，溶劑是乙醇和二甲基甲酰胺的混合物。

在藥品生產(chǎn)中的用途

式II

還提供的是本文描述的多晶型物在藥品生產(chǎn)中的用途。本文描述的多晶型形式中的一種或多種(例如，多晶型形式I)可以用作生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)方法中的中間體。

在某些實施方式中，(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的形式I被用于活性藥物成分的生產(chǎn)。

生產(chǎn)制品和試劑盒

包含一種或多種(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉并且配制在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或其他成分中的組合物可以被制備、放置在適合的容器中，和被標(biāo)記以治療指示的病癥。因此，還可以用于生產(chǎn)制品，如包含一種或多種(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的劑型以及化合物使用說明書的標(biāo)簽的容器。

在一些實施方式中，生產(chǎn)制品是包含(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉的劑型以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或其他成分的容器。在本文描述的生產(chǎn)制品的一個實施方式中，劑型是片劑。

還可以是試劑盒。例如，試劑盒可以包含藥物組合物的劑型以及含有使用組合物治療醫(yī)學(xué)病癥的說明的包裝說明書。試劑盒中的使用說明可以是針對治療HIV。在某些實施方式中，試劑盒中的使用說明可以是針對治療HIV。

在某些實施方式中，本文描述的多晶型形式和溶劑化物形式可以潛在地表現(xiàn)出改進的性質(zhì)。例如，在某些實施方式中，本文描述的多形和溶劑化物形式可以潛在地表現(xiàn)出穩(wěn)定性改善。這種穩(wěn)定性改善可以對式I化合物的生產(chǎn)具有潛在地有利影響，例如提供使方法中間體儲存時間延長的能力。改善的穩(wěn)定性還可以潛在地使式II化合物的組合物或藥物組合物獲益。在某些實施方式中，本文描述的多晶型形式和溶劑化物形式還可以潛在地導(dǎo)致式II化合物收率改善，或者潛在地導(dǎo)致式II化合物質(zhì)量改善。在某些實施方式中，本文描述的多形和溶劑化物形式還可以表現(xiàn)出藥代動力學(xué)性質(zhì)改善和/或潛在地生物利用度改善。

實施例

方法

合成

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[I’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉(式II)

將(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺(20g)和乙醇(80ml)加入到反應(yīng)容器中，并且加溫到約75℃。將氫氧化鈉水溶液(22ml 2M溶液)在約30分鐘內(nèi)加入，之后將漿液在約1小時內(nèi)冷卻到約20℃。通過過濾收集(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I，用EtOH(50ml)洗滌，并真空干燥。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(t，J＝5.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.29-7.07(m，2H)，5.20(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)，5.09(t，J＝4.1Hz，1H)，4.52(m，3H)，4.35(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.7，8.7Hz，1H)，2.03-1.80(m，3H)，1.76-1.64(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)。

表征

使用下文描述的程序，通過不同分析技術(shù)表征(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I，包括X射線粉末衍射圖譜(XPPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱像圖分析(TGA)和動態(tài)蒸汽吸附(DVS)。

X射線粉末衍射：使用銅輻射(Cu Kα，λ＝1.5418)，在衍射儀(PANanalytical XPERT-PRO，PANanalytical B.V.，Almelo，Netherlands)上進行XRPD分析。通過使粉末化樣品沉積在配有零背景板的鋁架的中心，制備用于分析的樣品。發(fā)生器在45kV電壓和40mA電流強度下操作。所用的狹縫是Soller 0.02rad.狹縫，防散射1.0°狹縫，和發(fā)散狹縫。樣品旋轉(zhuǎn)速度為2秒。用0.0167°2θ的步長在5-15min期間從2到40°2θ進行掃描。通過X’Pert Highscore 2.2c版(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands)和X’Pert數(shù)據(jù)查看器1.2d版(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands)進行數(shù)據(jù)分析。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的XRPD圖譜在圖1中展示。通過使用Mercury 3.1Development(Build RC5)計算圖1中展示的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的計算XRPD圖譜。將(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的單晶數(shù)據(jù)輸入到Mercury 3.1Development(Build RC5)中以計算(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的XRPD圖譜。批量物質(zhì)，如溫度之間的化學(xué)計量數(shù)量如下獲得：使用40kV、15mA的功率參數(shù)，2.0000度/分鐘的掃描速度的Rigaku Miniflex II XRD，Miniflex300/600測角計和ASC-6附件，掃描范圍為3.000至40.000度，入射狹縫為1.250度，長度限制狹縫為10.0mm，和SC-70檢測器，接收狹縫#1為1.250度，連續(xù)掃描模式，和接收狹縫#2為0.3mm。通過在安裝在金屬架上的硅盤上均勻抹平約20mg固體而制備樣品。采集溫度為～21℃。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的XRPD圖譜進一步在表8中展示。通過使用Mercury 3.1Development(Build RC5)，計算圖8中展示的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的計算XRPD圖譜。將(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的單晶數(shù)據(jù)輸入到Mercury 3.1Development(Build RC5)中以計算(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的XRPD圖譜。批量物質(zhì)，如溫度之間的化學(xué)計量數(shù)量如下獲得：使用40kV、15mA的功率參數(shù)，2.0000度/分鐘的掃描速度的Rigaku Miniflex II XRD，Miniflex300/600測角計和ASC-6附件，掃描范圍為3.000至40.000度，入射狹縫為1.250度，長度限制狹縫為10.0mm，和SC-70檢測器，接收狹縫#1為1.250度，連續(xù)掃描模式，和接收狹縫#2為0.3mm。通過在安裝在金屬架上的硅盤上均勻抹平約20mg固體而制備樣品。采集溫度為～21℃。

圖8比較了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的計算XRPD圖譜與(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的實驗XRPD圖譜。該比較顯示了計算XRPD與實驗XRPD的一致程度。強一致表明解出的晶體結(jié)構(gòu)也是由XRPD直接分析的材料的晶體結(jié)構(gòu)。這一測定可以支持關(guān)于批量物質(zhì)的組成的正交數(shù)據(jù)，如化學(xué)計量。

XRPD峰見于上表1中。

差示掃描量熱法：使用差示掃描量熱法(DSC)儀器(TA Q1000，TA Instruments，New Castle，DE，USA)評估(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的熱學(xué)性質(zhì)。將約1到10mg固體樣品放置在每次實驗用針孔通風(fēng)并在50ml/min氮氣吹掃下以10℃/min速率加熱的標(biāo)準(zhǔn)鋁盤中。使用Universal Analysis 20004.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行數(shù)據(jù)分析。通過對吸熱熔融峰作反曲積分，進行熔化熱分析。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的DSC在圖2中展示。

熱重分析：在TGA儀器(TA Q500，TA Instruments，New Castle，DE，USA)上進行(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的熱重分析(TGA)。每次實驗將約1到10mg固體樣品放置在60ml/min氮氣吹掃下以10℃/min速率加熱的開放式鋁盤中。使用Universal Analysis 20004.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行數(shù)據(jù)分析。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的TGA在圖3中展示。

動態(tài)蒸汽吸附：使用動態(tài)蒸汽吸附(DVS)儀器(TGA Q5000TA Instruments，New Castle，DE)在約25℃下評估(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的吸濕性。對水的吸附和解吸隨著室溫下0到90％范圍的相對濕度(RH)的變化進行研究。室中的濕度從初始水平50％RH增加到60％RH，并保持直到固體和氣氛達到平衡。平衡測試持續(xù)到在10小時后通過或終止。在這時，RH上升10％更高，重復(fù)該過程直到達到90％RH并平衡。在這個時段期間，監(jiān)控水吸著。對于解吸，以類似方式降低相對濕度以測量全吸著/解吸周期。任選地重復(fù)該周期。所有實驗都在dm/dt模式(質(zhì)量變化相對于時間)下操作以確定平衡終點。使用約3mg的固體(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉。使用Universal Analysis 20004.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行數(shù)據(jù)分析。

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的DVS在圖中展示。

式II形式I的索引數(shù)據(jù)總結(jié)于下表2中。

表2.式II形式I的索引數(shù)據(jù)

在配有Mo Kα輻射的Bruker APEX II Ultra衍射計上進行單晶X射線衍射研究。將本發(fā)明化合物的晶體切成.22x 0.18x0.04mm的塊，并用Paratone-N油安裝在冷凍環(huán)(Cryoloop)上。在100(2)K下在氮氣流中收集數(shù)據(jù)。收集總計15725個覆蓋索引的反射，-9＜＝h＜＝10，-13＜＝k＜＝16，-37＜＝l＜＝36。發(fā)現(xiàn)7163個反射是對稱獨立的，R_int為0.682。索引和晶胞完善(refinement)表明了正交點陣。發(fā)現(xiàn)由數(shù)據(jù)中的系統(tǒng)消光獨特地定義的空間群是P2₁2₁2₁。使用Bruker SAINT軟件程序?qū)?shù)據(jù)積分，并使用SADABS軟件程序測量。通過直接方法(SHELXT)獲得的解析產(chǎn)生了與提出的結(jié)構(gòu)相容的完整相位模型。

所有非氫原子都通過全矩陣最小二乘(SHELXL-2014)各向異性地完善。所有氫原子都使用騎乘模型(riding model)安置。在SHELXL-2014中使用適合的HFIX命令，它們的位置相對于它們的母原子被制約。晶體學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)于表2A中。絕對立體化學(xué)被設(shè)為符合此前研究的相同化合物的樣品。

式II形式I的單晶X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)于下表2A中。

表2A.式II、形式I的單晶數(shù)據(jù)

溶出曲線

通過表征來自恒定表面積的API溶出，測量本發(fā)明的(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉(式II)形式I的固有溶出曲線和式I(游離酸)的(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺(公開于2014年6月20日提交的名稱為“CRYSTALLINE FORMS OF(2R，5S，13AR)-8-HYDROXY-7，DIOXO-N-(2，4，6-TRIFLUOROBENZYL)-2，3，4，5，7，9，13，13a-OCTAHYDRO-2，5-ME THANOPYRIDO[1’，2’：4，5]PYRAZINO[2，1-B][1，3]OXAZEPINE-10-CARB OXAMIDE”的共同在審美國臨時申請62/015,238中)的形式I和形式III的固有溶出曲線。使用水壓機(Carver Press，F(xiàn)red Carver，NJ，USA)，將約150mg藥物物質(zhì)在1500psi下壓制約3秒。經(jīng)壓制的藥物物質(zhì)形成了平盤(表面積為～0.49cm²)，其被安裝在溶出設(shè)備(VanKel Industries Inc.，Edison，NJ，VK7000，W1120A-0288)上。然后將旋轉(zhuǎn)的盤(100rpm)下降到被平衡到37±1℃的溶出介質(zhì)(500ml 0.01N HCl)中。在預(yù)定時間點拉出樣品，使用適合的UPLC-UV方法測量藥物濃度。使用以下方程計算固有溶出速率常數(shù)(K)：

其中C是時間t處的活性物濃度，A是片劑表面積(～0.49cm²)，V是介質(zhì)體積(500ml)。注意如本文所用，術(shù)語“活性物”是指母體分子，其結(jié)構(gòu)由式I和式II二者共有。

溶出曲線可見于圖5。

溶解度

測定生物相關(guān)介質(zhì)中本發(fā)明的鈉形式和游離酸(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺形式III的溶解度在室溫下隨時間的變化。溶解度在以下生物相關(guān)介質(zhì)中測定：0.1mM禁食狀態(tài)模擬胃液(FaSSGF)pH 1.6(0.08mM?；悄懰猁}，0.02mM卵磷脂，34.2mM NaCl)；18.75mM已攝食狀態(tài)模擬腸液(FeSSIF)pH 5(15mM?；悄懰猁}，3.75mM卵磷脂，0.12M NaCl)；和3.75mM禁食狀態(tài)模擬腸液(FaSSIF)pH 5(3mM?；悄懰猁}，0.75mM卵磷脂，0.10M NaCl)。約20mg藥物物質(zhì)在磁攪拌盤上混合在50ml生物相關(guān)介質(zhì)中。每5-10分鐘拉出樣品(～1ml)，持續(xù)2小時。樣品立即在配有0.45μm尼龍過濾器的Spin-X管中過濾/離心10min。使用適合的UPLC-UV方法分析所得過濾物。

FaSSGF中的溶解度曲線可見于圖6。FeSSIF和FaSSIF中的溶解度曲線可見于圖7。

生物利用度

(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉(式II)形式I的生物利用度與(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺(式I)形式III的生物利用度相比較。

每個給藥組由6只雄性的、非幼稚的純種比格犬組成。給藥時，動物稱重為10至13kg。動物在劑量施用之前禁食過夜和在給藥后禁食至多4小時。用五肽促胃液素(6μg/kg)預(yù)處理每個受試者，并在30分鐘后用式II形式I或式I形式III的單一25mg強度片劑給藥。每個受試者服用10ml水以幫助吞咽。

在給藥后0，0.250，0.483，0.583，0.750，1.00，1.50，2.00，4.00，8.00，12.0和24.0小時從每只動物取一系列的靜脈血樣(每只約1ml)。將血樣收集到含有作為抗凝劑的EDTA-K2的VacutainerTM管中，并立即放置在濕的冰上直到離心血漿。使用LC/MS/MS方法測量血漿中測試化合物的濃度。將每個血漿樣品的100μl試樣加到干凈的96孔板中，并加入400μl冷的乙腈/內(nèi)標(biāo)溶液(ACN)/(ISTD)。在蛋白質(zhì)沉淀后，將上清液的100μl試樣轉(zhuǎn)移到干凈的96孔板中并用300μl水稀釋。將上述溶液的25μl試樣注射到使用Hypersil Gold C₁₈HPLC柱(50X 3.0mm，5μm；Thermo-Hypersil Part#25105-053030)的TSQ Quantum Ultra LC/MS/MS系統(tǒng)中。使用Agilent 1200系列二元泵(P/N G1312A倉式泵)進行洗脫和分離，并使用HTS Pal自動進樣器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)注射樣品。以選擇性反應(yīng)監(jiān)測模式使用Quantum Ultra三重四級桿質(zhì)譜(Thermo Finnigan，San Jose，CA)。使用兩種移動相進行液相色譜法：移動相A含有2.5mM甲酸銨水溶液中的1％乙腈，pH為3.0；移動相B含有10mM甲酸銨中的90％乙腈，pH為4.6。對血漿濃度-時間數(shù)據(jù)進行非房室藥代動力學(xué)分析(Non-compartmental pharmacokinetic analysis)。所得數(shù)據(jù)在表3中示出：F(％)是指口服生物利用度；AUC是指曲線下面積并且是所指出的化合物的總血漿暴露的量度；C_最大是指施用后化合物的峰血漿濃度。

表3；(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I和(2R，5S，13aR)-8-羥基-7，9-二氧代-N-(2，4，6-三氟苯甲基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-10-甲酰胺形式III的生物利用度。

¹片劑：30％活性物，56％微晶纖維素，13％交聯(lián)羧甲纖維素鈉，1％硬脂酸鎂

²片劑：30％活性物，56％微晶纖維素，13％交聯(lián)羧甲纖維素鈉，1％硬脂酸鎂

穩(wěn)定性

測試了(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的穩(wěn)定性。如下表4所見，化合物在加速條件下儲存四周后是穩(wěn)定的。在表5中，AN是指面積標(biāo)準(zhǔn)化并且是活性物相對于樣品中含有的其他雜質(zhì)和組分的相對峰面積。LS是指易變強度并且是存在的活性物相對于理論量的量。

表4：(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲?；?-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉形式I的穩(wěn)定性

包括本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物的引文的每一份都通過引用全文并入本文，就像它們各自單獨引入一樣。進一步地，應(yīng)認識到，在本發(fā)明的上述教導(dǎo)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出某些改變或改動，并且這些等價形式將仍然在由本申請隨附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物的引文的每一份都通過引用全文并入本文，就像它們各自單獨引入一樣。進一步地，應(yīng)認識到，在本發(fā)明的上述教導(dǎo)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出某些改變或改動，并且這些等價形式將仍然在由本申請隨附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。