本發(fā)明涉及選自N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的第一化合物；和作為cMet抑制劑的第二化合物的組合。該組合用于治療增殖性病癥，特別是用于治療癌癥。FGFR抑制劑(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物)和cMet抑制劑可以同時、分開或順序給予。本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)本發(fā)明的組合的藥物組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的第一化合物；和作為cMet抑制劑的第二化合物的組合。發(fā)明背景N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)由下式表示化合物AN-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)由下式表示化合物B化合物N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及它們的化學(xué)合成描述于WO2011/135376和WO2013/061080，其通過引用并入本文。它們被描述為某些蛋白酪氨酸激酶，特別是FGFR的活性的抑制劑或調(diào)節(jié)劑，因此所述化合物可用于治療或預(yù)防，特別是治療由這些酪氨酸激酶特別是FGFR介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況。所述化合物可用于治療或預(yù)防，特別是治療癌癥。在WO2011/135376中，本發(fā)明化合物A也作為鹽酸鹽示例。在WO2013/061080中，本發(fā)明化合物B還以硫酸鹽，鹽酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，富馬酸鹽示例。FGFR蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)受體的成纖維細胞生長因子(FGF)家族調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能，包括有絲分裂發(fā)生、傷口愈合、細胞分化和血管生成和發(fā)育。正常和惡性細胞兩者的生長以及增殖都受FGF局部濃度變化的影響，F(xiàn)GF是胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在類固醇激素依賴性癌癥向激素非依賴性狀態(tài)的發(fā)展中可能特別重要。FGF及其受體在幾種組織和細胞系以高水平表達，過量表達被認(rèn)為促成惡性表型。此外，多個癌基因是編碼生長因子受體的基因的同源物，并且在人胰腺癌中存在FGF依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?；罨目赡苄?Knights等,PharmacologyandTherapeutics2010125:1(105-117)；KorcM.等,CurrentCancerDrugTargets20099:5(639-651))。兩種原型成員是酸性成纖維細胞生長因子(aFGF或FGF1)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF或FGF2)，迄今已經(jīng)鑒定出至少二十種截然不同的FGF家族成員。經(jīng)由編號為1-4的四種類型的高親和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纖維細胞生長因子受體(FGFR)(FGFR1-FGFR4)傳導(dǎo)對FGF的細胞反應(yīng)。破壞FGFR1途徑可能影響腫瘤細胞增殖，因為除使內(nèi)皮細胞增殖以外，這種激酶在許多腫瘤類型中被激活。腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中FGFR1的過量表達和活化表明了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。最近的研究表明，在典型性小葉癌(CLC)中FGFR1表達與致瘤性之間的關(guān)系。CLC導(dǎo)致全部乳腺癌的10-15%，一般缺乏p53和Her2表達同時保持雌激素受體的表達。在約50%的CLC病例中證實了8p12-p11.2的基因擴增，并且表明這與FGFR1表達增加有關(guān)。用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明具有這種擴增的細胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感。橫紋肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期間異常增殖和分化所引起的最常見的小兒軟組織肉瘤。FGFR1在原發(fā)性橫紋肌肉瘤腫瘤中過量表達,并且與5'CpG島的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表達異常相關(guān)。FGFR1還與肺鱗狀細胞癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌有關(guān)。成纖維細胞生長因子受體2對酸性和/或堿性成纖維細胞生長因子以及角質(zhì)形成細胞生長因子配體具有高親和力。成纖維細胞生長因子受體2還在成骨細胞生長和分化期間傳導(dǎo)FGF的有力成骨作用。導(dǎo)致復(fù)雜功能變化的成纖維細胞生長因子受體2中的突變表明誘導(dǎo)顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，意味著FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在膜內(nèi)骨形成中起主要作用。例如，在以過早顱縫骨化為特征的Apert(AP)綜合征中，大多數(shù)病例與造成成纖維細胞生長因子受體2中的功能獲得的點突變相關(guān)。此外，綜合征型顱縫早閉患者中的突變篩查表明，許多復(fù)發(fā)性FGFR2突變是重型斐弗綜合征(Pfeiffersyndrome)的原因。FGFR2的特定突變包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常情況，包括Apert綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征，與成纖維細胞生長因子受體2中的突變發(fā)生有關(guān)。斐弗綜合征(PS)的大多數(shù)病例(即使不是全部)還由成纖維細胞生長因子受體2基因的新生突變引起，最近表明，成纖維細胞生長因子受體2中的突變打破控制配體特異性的基本原則之一。也就是說，成纖維細胞生長因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2c和FGFR2b已獲得與非典型FGF配體結(jié)合并被非典型FGF配體激活的能力。配體特異性的這種損失導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，并表明這些疾病綜合征的嚴(yán)重表型由成纖維細胞生長因子受體2的異位配體依賴性活化造成。FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)導(dǎo)致異位表達或失調(diào)的、有組成型活性的FGFR3受體。這種異常與多發(fā)性骨髓瘤的亞類和在膀胱癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細胞癌和宮頸癌中有關(guān)。因此，F(xiàn)GFR3抑制劑可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌。FGFR3還在膀胱癌、特別是浸潤性膀胱癌中過量表達。FGFR3常常被尿路上皮癌(UC)中的突變激活。升高的表達與突變相關(guān)(85%的突變腫瘤表現(xiàn)出高水平表達)，但42%的無可檢出突變的腫瘤也顯示過量表達，包括許多肌肉浸潤性腫瘤。FGFR3還與子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌有關(guān)。FGFR4的過量表達與前列腺癌和甲狀腺癌兩者的預(yù)后差有關(guān)。此外，種系多態(tài)性(Gly388Arg)與肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的發(fā)病率提高有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)FGFR4的截短形式(包括激酶結(jié)構(gòu)域)存在于40%的垂體瘤中，但不存在于正常組織中。在肝、結(jié)腸和肺腫瘤中觀察到FGFR4過量表達。FGFR4涉及結(jié)腸直腸癌和肝癌，其中其配體FGF19的表達常常升高。FGFR4也與星形細胞瘤、橫紋肌肉瘤有關(guān)。纖維化狀況是由纖維組織的異?；蜻^度沉積造成的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題。這出現(xiàn)在許多疾病中，包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程。尚未充分了解病理性纖維化的機制，但是認(rèn)為由參與成纖維細胞的增殖和細胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原和纖連蛋白)的沉積的各種細胞因子(包括腫瘤壞死因子(TNF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ))的作用造成。這導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)與功能和后續(xù)病理學(xué)的改變。許多臨床前研究已證實在肺纖維化臨床前模型中成纖維細胞生長因子上調(diào)。據(jù)報道TGFβ1和PDGF參與纖維發(fā)生過程，其它已發(fā)表的著作表明，F(xiàn)GF升高和隨之而來的成纖維細胞增殖的增加可能響應(yīng)升高的TGFβ1。已報道的抗纖維化藥吡非尼酮的臨床效果表明在特發(fā)性肺纖維化(IPF)等病況中靶向纖維化機制的潛在治療益處。特發(fā)性肺纖維化(亦稱為隱源性致纖維化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的進行性病況。肺的肺泡逐漸被纖維化組織替代，其變得更厚，引起組織將氧傳送到血流中的能力不可逆地喪失。該病況的癥狀包括呼吸急促、慢性干咳、疲勞、胸痛和食欲減退以致體重快速減輕。該病況極嚴(yán)重，5年死亡率約50%。因此，抑制FGFR的化合物可特別通過抑制血管生成，而用于提供在腫瘤中防止生長或引發(fā)細胞凋亡的手段。因此預(yù)期該化合物將證實可用于治療或預(yù)防增殖性病癥，例如癌癥。特別是具有受體酪氨酸激酶(RTK)的激活突變體或受體酪氨酸激酶上調(diào)的腫瘤可能對該抑制劑特別敏感。具有本文論述的特定RTK(受體酪氨酸激酶)的任何同種型的激活突變體的患者還會發(fā)現(xiàn)用RTK抑制劑治療特別有益。本文所述的FGFR激酶抑制劑具有不同的選擇性特征，其提供了在其疾病由FGFR失調(diào)驅(qū)動的患者亞組中使用這些靶向劑的新機會。本文所述的FGFR激酶抑制劑對另外的激酶，特別是VEGFR，更特別是VEGFR2和PDGFR，特別是PDGFR-β表現(xiàn)出降低的抑制作用，并且提供了具有不同的副作用或毒性特征的機會，因此允許更有效地治療這些適應(yīng)癥。VEGFR2和PDGFR-β的抑制劑分別與毒性例如高血壓或水腫相關(guān)。在VEGFR2抑制劑的情況下，這種高血壓效應(yīng)通常是劑量限制性的，在某些患者群體中可能是禁忌的，并且需要臨床管理。血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，一種多肽，在體外對內(nèi)皮細胞是促有絲分裂的，并且在體內(nèi)刺激血管生成反應(yīng)。VEGF也與不適當(dāng)?shù)难苌捎嘘P(guān)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化參與細胞功能的蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基的磷酸化，由此調(diào)節(jié)細胞生長、存活和分化。已鑒定出VEGF的三種PTK受體：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體參與血管生成并且參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。特別引人關(guān)注是VEGFR-2，其是主要在內(nèi)皮細胞中表達的跨膜受體PTK。通過VEGF激活VEGFR-2是引發(fā)腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達對于腫瘤細胞可能是組成型的，并且還可在響應(yīng)某些刺激時上調(diào)。一種這樣的刺激是缺氧，其中VEGF表達在腫瘤和相關(guān)宿主組織中均上調(diào)。VEGF配體通過與其細胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而激活VEGFR-2。這導(dǎo)致VEGFR的受體二聚體形成和VEGFR-2的細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域處的酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結(jié)構(gòu)域起將磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基的作用，由此為VEGFR-2下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供結(jié)合部位，最終導(dǎo)致引發(fā)血管生成。PDGFR惡性腫瘤是細胞增殖不受控制的結(jié)果。生長促進因子與生長抑制因子之間的微妙平衡控制著細胞生長。在正常組織中，這些因子的產(chǎn)生和活性導(dǎo)致分化的細胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受調(diào)節(jié)的方式生長。惡性細胞逃避這種控制；自然平衡受干擾(通過各種機制)并失調(diào)，發(fā)生異常細胞生長。腫瘤發(fā)展中重要的生長因子是血小板衍生生長因子(PDGF)，其包含通過細胞表面酪氨酸激酶受體(PDGFR)傳送信號并刺激包括生長、增殖和分化在內(nèi)的各種細胞功能的肽生長因子家族。cMet肝細胞生長因子(HGF)(也稱為擴散因子)受體c-Met(Met)是調(diào)節(jié)細胞增殖、形態(tài)發(fā)生和運動性的受體酪氨酸激酶。c-Met基因翻譯成170kD蛋白，其被加工成由140kDβ跨膜亞基和50kD糖基化細胞外α亞基組成的細胞表面受體。c-Met中的突變，c-Met和/或HGF/SF(擴散因子)的過表達，c-Met和HGF/SF通過相同細胞的表達，以及過表達和/或異常c-Met信號傳導(dǎo)存在于多種人類實體瘤中，認(rèn)為其參與血管生成，腫瘤發(fā)展，侵襲和轉(zhuǎn)移。例如，具有不受控制的c-Met激活的細胞系是高度侵襲性的和轉(zhuǎn)移性的。表達c-Met受體的正常細胞和轉(zhuǎn)化細胞之間的顯著差異是腫瘤細胞中酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化通常不依賴于配體的存在。已經(jīng)在許多人類疾病(包括腫瘤和癌癥)中鑒定了C-Met突變/改變，例如遺傳性和散發(fā)性人乳頭狀腎癌，乳腺癌，任選伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌，胃癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌，肝細胞癌，頭頸鱗狀細胞癌，睪丸癌，基底細胞癌，肝癌，肉瘤，惡性胸膜間皮瘤，黑色素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，骨肉瘤，胰腺癌，前列腺癌，滑膜肉瘤，甲狀腺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌，膀胱移行細胞癌，睪丸癌，基底細胞癌，肝癌和白血病，淋巴瘤和骨髓瘤，例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，急性早幼粒細胞性白血病(APL)，慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性中性粒細胞性白血病(CNL)，急性未分化性白血病(AUL)，間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)，前淋巴細胞白血病(PML)，青少年骨髓單核細胞白血病(JMML)，成人T細胞ALL，具有三譜系骨髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)，混合性白血病(MLL)，骨髓增生異常綜合征(MDS)，骨髓增生性病癥(MPD)，多發(fā)性骨髓瘤(MM)，骨髓肉瘤，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)。c-Met的過表達也被認(rèn)為是某些疾病的預(yù)后的潛在有用的預(yù)測因子，所述疾病例如乳腺癌，非小細胞肺癌，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，前列腺癌，食管腺癌，結(jié)腸直腸癌，唾液腺癌，彌漫性大B細胞淋巴瘤和子宮內(nèi)膜癌。由于異常HGF/SF-Met信號傳導(dǎo)在各種人類癌癥的發(fā)病機理中的作用，c-Met受體酪氨酸激酶的抑制劑在治療癌癥中具有廣泛的應(yīng)用，在所述癌癥中Met活性有助于侵襲性/轉(zhuǎn)移性表型，包括其中c-Met不被過表達或以其它方式改變的那些癌癥。c-Met的抑制劑也抑制血管生成，因此被認(rèn)為可用于治療與新血管形成相關(guān)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和視網(wǎng)膜病變。通過引用并入本文的WO2007/075567和WO2008/155378描述了cMet抑制劑，例如6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及它們的化學(xué)合成物及其多晶型物。它們被描述為蛋白酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，特別是c-Met的抑制劑，以及這些化合物用于降低或抑制細胞或受試者中c-Met的激酶活性和調(diào)節(jié)細胞或受試者中c-Met表達的用途，以及所述化合物用于在受試者中預(yù)防或治療細胞增殖性病癥和/或與c-Met相關(guān)的病癥特別是癌癥的用途。6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉(化合物C)由以下結(jié)構(gòu)表示化合物C6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉(化合物D)由下式表示化合物D在WO2008/155378中，還例示了化合物C的晶體形式和水合物，特別是I型，II型，III型和本發(fā)明化合物C的水合物形式。在WO2008/155378中，本發(fā)明化合物C也作為HBr鹽，作為HCl鹽，作為甲磺酸鹽(mesylate)，作為乙磺酸鹽(esylate)和作為對甲苯磺酸鹽(tosylate)示例?；衔顲或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物和化合物D或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物是選擇性cMet抑制劑。WO2013/151913涉及酪氨酸激酶抑制劑組合及其用途。附圖簡述圖1：來源于不用(-)或用(+)Met抑制劑，300nM化合物C處理30分鐘的親本和抗性NCI-H1581細胞的蛋白質(zhì)裂解物的蛋白質(zhì)印跡。圖2：Incucyte圖(隨時間的%匯合)，代表用單一試劑(化合物A[1μM]或化合物D[1μM])或化合物A[1μM]和化合物D[1μM]的組合處理的NCI-H1581細胞的增殖，并且DMSO作為溶媒對照。圖3.單一試劑化合物A，以及化合物A和化合物D的組合在抗性NCI-H1581異種移植物中的功效。圖4.Incucyte圖(隨時間的%匯合)，代表用化合物A[0.1μM]或化合物A[0.1μM]和化合物D[1μM]的組合處理的NCI-H1581細胞和NCI-H1581Met(+)細胞的增殖，并且DMSO作為溶媒對照。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及選自N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的第一化合物；和作為cMet抑制劑(特別是如本文所述的cMet抑制劑)的第二化合物的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和cMet抑制劑，特別是如本文所述的cMet抑制劑的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和cMet抑制劑特別是如本文所述的cMet抑制劑的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合的FGFR抑制劑(化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，或化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物)和cMet抑制劑，特別是本文所述的cMet抑制劑，更特別是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，或化合物D或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物同時(例如在單獨或單一組合物中)給予，大約在同一時間以任一順序依次給予。在這種情況下，兩種化合物將以足以確保實現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的量和方式給予。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合的FGFR抑制劑(化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，或化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物)和cMet抑制劑，特別是本文所述的cMet抑制劑，更特別是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，或化合物D或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，按照分開的給藥方案以任一順序依次給藥。在這種情況下，兩種化合物將以足以確保獲得有利的或協(xié)同效應(yīng)的時間段和量和方式給予。應(yīng)當(dāng)理解，所述組合的每個組分的優(yōu)選給藥方法和順序以及各自的劑量和方案將取決于所給予的具體化療劑，其給藥途徑，所治療的具體腫瘤和所治療的特定宿主。最佳給藥方法和順序以及劑量和方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并考慮到本文所述的信息容易地確定。在本發(fā)明的組合中，F(xiàn)GFR抑制劑和cMet抑制劑可以配制成分開的藥物劑型，其可以彼此獨立地出售，但具有它們組合使用的指示或說明書。所述指示或說明書可以是患者傳單等的形式，或者以任何通信的形式，例如以書面或口頭形式。在本發(fā)明的組合中，F(xiàn)GFR抑制劑和cMet抑制劑可以通過相同的給藥途徑或通過不同的給藥途徑給予。在一個實施方案中，本發(fā)明組合的FGFR抑制劑和cMet抑制劑通過相同的給藥途徑，特別是通過口服途徑給予。本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明的組合，特別是連同說明書的藥物產(chǎn)品或商業(yè)包裝，以同時，分開或順序地用于治療FGFR酪氨酸激酶活性介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥。在一個實施方案中，在本發(fā)明的組合中，同時給予FGFR抑制劑和cMet抑制劑。在一個實施方案中，在本發(fā)明的組合中，F(xiàn)GFR抑制劑和cMet抑制劑分開給予，特別是以選擇的時間間隔給予，使得組合使用的效果大于僅給予FGFR抑制劑或cMet抑制劑時獲得的效果。在包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物作為FGFR抑制劑的本發(fā)明的組合的情況下，可能有利的是，比cMet抑制劑較少頻繁地給予所述化合物，因為化合物A顯示抗溶酶體性質(zhì)和延長的靶關(guān)閉。本發(fā)明的組合的FGFR抑制劑和cMet抑制劑也可以共同配制在單一制劑中。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的選自N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的化合物；和作為第二活性成分的cMet抑制劑，特別是如本文所述的cMet抑制劑，更特別地選自6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及作為第二活性成分的cMet抑制劑，特別是本文所述的cMet抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及作為第二活性成分的6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及作為第二活性成分的6-[二氟(6-吡啶-4-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；和作為第二活性成分的cMet抑制劑，特別是如本文所述的cMet抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；和作為第二活性成分的6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；和作為第二活性成分的6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物經(jīng)口服給予。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含作為單一活性成分的FGFR抑制劑和cMet抑制劑，包括本發(fā)明的任何實施方案中所述的那些。在本發(fā)明中，在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或者藥物組合物的cMet抑制劑還可以選自：(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)亞乙基)肼甲酰胺(WO2011/018454的實施例1)；2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺(WO2008/064157的實施例7)；克唑替尼(crizotinib)；卡博替尼(cabozantinib)；替加替尼(tivatinib)；foretinib；MGCD-265;AMG-208;AMG-337;MK-8033;E-7050;EMD-1204831;EMD-1214063;阿莫替尼(amuvatinib)；BMS-817378;DP-3590;ASP-08001;HM-5016504;PF-4217903;SGX523;抗體或相關(guān)分子，例如ficlatuzumab，onartuzumab，rilotuzumab，Tak-701，LA-480;或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種其它治療劑，特別是至少一種另外的抗癌劑或佐劑，特別是用作藥物，更具體地用于治療癌癥或相關(guān)疾病?？梢园诒景l(fā)明的組合或藥物組合物中的抗癌劑或佐劑(該療法中的載劑(supportingagents))的實例包括但不限于：-鉑配位化合物，例如任選與氨磷汀、卡鉑或奧沙利鉑組合的順鉑；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白質(zhì)結(jié)合粒子(Abraxane?)或多西他賽；-拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，例如喜樹堿化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、鹽酸托泊替康；-拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，例如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，例如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪、雌莫司汀、任選與美司鈉組合的異環(huán)磷酰胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素、任選與右雷佐生組合的多柔比星、doxil、伊達比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcinA；-糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、西妥昔單抗、培妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖珠單抗、依庫珠單抗、替伊莫單抗、諾莫單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或來曲唑；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯和伏氯唑；-分化劑，例如類視黃醇、維生素D或視黃酸和視黃酸代謝阻滯劑(RAMBA)，例如異維甲酸(accutane)；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)；-抗生素，例如放線菌素D(antinomycinD)、博來霉素、絲裂霉素C、更生霉素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代謝藥，例如氯法拉濱、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、噴司他丁、硫鳥嘌呤；-凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，例如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙素或諾考達唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如黃酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；-法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替匹法尼；-組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；-泛素-蛋白酶體途徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-Yondelis；-端粒酶抑制劑，例如Telomestatin；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；-重組白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇干擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃醇，例如阿利維A酸、貝沙羅汀、維A酸(tretinoin)；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、諾龍(癸酸諾龍、苯丙酸諾龍)、地塞米松；-促性腺素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；-沙利度胺、來那度胺；-巰基嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；二膦酸鹽；帕利夫明；-甾體細胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、醋酸阿比特龍。本發(fā)明的組合或藥物組合物還在敏化腫瘤細胞以進行放射療法和化學(xué)療法中具有治療應(yīng)用。因此本發(fā)明的組合或藥物組合物可用作“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”，或可以與另一種“放射致敏劑”化合物和/或“化學(xué)致敏劑”化合物聯(lián)合給予。本文所用術(shù)語“放射致敏劑”或“放射致敏劑”化合物定義為當(dāng)以治療有效量給予動物時提高細胞對電離輻射的敏感性和/或促進電離輻射可治療的疾病的治療的本發(fā)明的組合或藥物制劑，或分子，優(yōu)選低分子量分子。本文所用術(shù)語“化學(xué)致敏劑”或“化學(xué)致敏劑”化合物定義為當(dāng)以治療有效量給予動物時提高細胞對化學(xué)療法的敏感性和/或促進化學(xué)療法可治療的疾病的治療的本發(fā)明的組合或藥物組合物，或分子，優(yōu)選低分子量分子。在文獻中已提出放射致敏劑的作用方式的幾種機制，包括：低氧細胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模擬氧或者在缺氧條件下表現(xiàn)得像生物還原劑；非低氧細胞放射致敏劑(例如鹵化嘧啶)可以是DNA堿基的類似物并優(yōu)先摻入癌細胞的DNA中，并由此促進放射誘導(dǎo)的DNA分子斷裂和/或阻礙正常DNA修復(fù)機制；已提出了放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能的作用機制的假設(shè)。許多癌癥治療方案目前采用與X-射線放射聯(lián)合的放射致敏劑。X-射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限于：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU1069、SR4233、ΕO9、RB6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑和所述放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。癌癥的光動力療法(PDT)利用可見光作為該敏化劑的放射活化劑。光動力放射致敏劑的實例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初卟啉、pheoborbide-a、細菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅和所述光動力放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。放射致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進放射致敏劑摻入靶細胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細胞的化合物；在有或沒有其它放射的情況下作用于腫瘤的化療劑；或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物。化學(xué)致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進化學(xué)致敏劑摻入靶細胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細胞的化合物；作用于腫瘤的化療劑或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑(例如維拉帕米)可以與抗腫瘤藥聯(lián)用，以在耐受公認(rèn)化療劑的腫瘤細胞中建立化學(xué)敏感性并增強這類化合物在藥物敏感的惡性腫瘤中的功效。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于治療FGFR介導(dǎo)的病癥，特別是癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療FGFR介導(dǎo)的病癥，特別是癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于預(yù)防腫瘤或癌癥對所述組合的FGFR抑制劑的抗性或用于延遲腫瘤或癌癥對所述組合的FGFR抑制劑的抗性的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防腫瘤或癌癥對所述藥物組合物的FGFR抑制劑的抗性或延遲腫瘤或癌癥對所述藥物組合物的FGFR抑制劑的抗性的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防腫瘤或癌癥對所述組合的FGFR抑制劑的抗性的出現(xiàn)或用于延遲腫瘤或癌癥對組合的FGFR抑制劑的抗性的出現(xiàn)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防腫瘤或癌癥對藥物組合物的FGFR抑制劑的抗性的出現(xiàn)或用于延遲腫瘤或癌癥對藥物組合物的FGFR抑制劑的抗性的出現(xiàn)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于預(yù)防或治療，特別是用于治療腫瘤或癌癥的藥物中的用途，其中Met信號傳導(dǎo)通路激活是腫瘤或癌癥對FGFR抑制劑的抗性機制。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療，特別是用于治療腫瘤或癌癥的藥物中的用途，其中Met信號傳導(dǎo)通路激活是腫瘤或癌癥對FGFR抑制劑的抗性機制。本發(fā)明還涉及cMet抑制劑，特別是如本文所述的cMet抑制劑，更特別是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物和化合物D或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物防止腫瘤或癌癥對FGFR抑制劑，特別是本文所述的FGFR抑制劑的抗性，延遲該抗性，預(yù)防抗性出現(xiàn)或延遲抗性出現(xiàn)的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于預(yù)防或治療特別是用于治療由FGFR激酶介導(dǎo)的并具有高Met表達的腫瘤或癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療，特別是用于治療由FGFR激酶介導(dǎo)的并具有高Met表達的腫瘤或癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明組合或藥物組合物的化合物的鹽形式通常是藥學(xué)上可接受的鹽，Berge等,1977,“PharmaceuticallyAcceptableSalts”,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19頁論述了藥學(xué)上可接受的鹽的實例。但是，也可將非藥學(xué)上可接受的鹽制成中間體形式，然后可將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽?？捎糜诶缂兓蚍蛛x本發(fā)明化合物的這樣的非藥學(xué)上可接受的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的部分?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法例如通過描述于PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(編輯),CamilleG.Wermuth(編輯),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388頁,August2002的方法，自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般可通過在水或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中，使這些化合物的游離酸或堿形式與合適的堿或酸反應(yīng)來制備所述鹽；一般使用非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本發(fā)明的化合物可作為一鹽或二鹽存在，這取決于自其中形成鹽的酸的pKa?？膳c各種各樣的酸(無酸機和有機酸兩者)形成酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與選自以下的酸形成的鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及?；被岷完栯x子交換樹脂。一組具體的鹽包括自乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽。另一組酸加成鹽包括自乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、谷氨酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的鹽。如果化合物是陰離子或具有可為陰離子的官能團，那么可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如A13+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代銨離子的實例是衍生自以下的銨離子：乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常用的季銨離子的實例是N(CH3)4+。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物的FGFR抑制劑或cMet抑制劑的藥學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含如上文發(fā)明背景部分中所述的化合物A，化合物B或化合物C的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含游離堿形式的FGFR抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含游離堿形式的cMet抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含游離堿形式的FGFR抑制劑和cMet抑制劑。本發(fā)明的組合或藥物組合物的化合物可與例如水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物。本文所用術(shù)語“溶劑合物”意指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時，溶劑合物將能夠分離。術(shù)語“溶劑合物”欲包括溶液相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實例包括本發(fā)明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的組合。當(dāng)本發(fā)明的化合物在溶液中時，可發(fā)揮其生物作用。本發(fā)明的組合或藥物組合物的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物也包括在術(shù)語“溶劑合物”中。溶劑合物在制藥化學(xué)中眾所周知。它們對物質(zhì)制備(例如有關(guān)其純化)、物質(zhì)保存(例如其穩(wěn)定性)的方法和物質(zhì)處理的容易性將會很重要，并常常構(gòu)成化學(xué)合成的分離或純化階段的部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過標(biāo)準(zhǔn)和長期采用的技術(shù)確定通過用于制備指定化合物的分離條件或純化條件是否形成水合物或其它溶劑合物。這種技術(shù)的實例包括熱解重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、X射線晶體學(xué)檢測(例如單晶X射線晶體學(xué)檢測或X射線粉末衍射法)和固態(tài)NMR(SS-NMR，亦稱為魔角自旋NMR或MAS-NMR)。這樣的技術(shù)同NMR、IR、HPLC和MS一樣是技術(shù)化學(xué)家的標(biāo)準(zhǔn)分析工具包的部分?；蛘呒夹g(shù)人員可采用結(jié)晶條件，包括具體溶劑合物所需的溶劑的量，特意形成溶劑合物。之后可采用上述標(biāo)準(zhǔn)方法以確定是否形成了溶劑合物。本文所述化合物還包括化合物的任何絡(luò)合物(例如與化合物(例如環(huán)糊精)的包合絡(luò)合物或包合物，或與金屬的絡(luò)合物)。此外，本發(fā)明的組合或藥物組合物的化合物可具有一種或多種多晶型物(結(jié)晶)或非晶體形式，同樣欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物包含如上文在發(fā)明部分背景中所述的化合物C的多晶型物或溶劑合物。本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”在用于激酶活性時旨在定義蛋白激酶生物活性水平的變化。因此，調(diào)節(jié)包括引起相關(guān)蛋白激酶活性的提高或降低的生理變化。在后一情況下，該調(diào)節(jié)可以被描述為“抑制”。調(diào)節(jié)可直接或間接發(fā)生，可在任何生理水平上由任何機制介導(dǎo)，生理水平包括例如基因表達水平(包括例如轉(zhuǎn)錄、翻譯和/或翻譯后修飾)、編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調(diào)節(jié)元件的基因的表達水平。因此，調(diào)節(jié)可意味著激酶的升高/抑制表達或過量表達或表達不足，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和/或由轉(zhuǎn)錄作用造成的表達增加或降低，以及由一種或多種突變造成的一種或多種蛋白激酶的活性過高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。術(shù)語“調(diào)節(jié)的”、“調(diào)節(jié)性”和“調(diào)節(jié)”也照此解釋。例如與本文所述激酶聯(lián)用(并且適用于例如各種生理過程、疾病、狀況、病況、療法、治療或干預(yù))的本文所用術(shù)語“介導(dǎo)(的)”，是指有限制的操控使得該術(shù)語適用的各種過程、疾病、狀況、病況、治療或干預(yù)是其中所述激酶發(fā)揮生物學(xué)作用的那些。在該術(shù)語適用于疾病、狀況或病況的情況下，激酶所起的生物學(xué)作用可以是直接或間接的，并且對于疾病、狀況或病況(或其病因或進程)的癥狀表現(xiàn)可能是必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，例如激酶過量表達)不必是該疾病、狀況或病況的近因：相反，預(yù)期激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括具有多因素病因并且其中所述激酶僅是部分參與的復(fù)雜進程的那些疾病、狀況或病況。在該術(shù)語適用于治療、預(yù)防或干預(yù)的情況下，激酶所起的作用可以是直接或間接的，并且對于治療、預(yù)防的實施或干預(yù)的結(jié)果應(yīng)是必需和/或足夠的。因此，由激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括對任何具體的癌癥藥物或治療產(chǎn)生抗性。因此，例如，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。所述組合和藥物組合物的FGFR抑制劑具有針對FGFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3和/或FGFR4，特別是針對FGFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3和FGFR4的活性。由于其調(diào)節(jié)或抑制FGFR的活性，本發(fā)明的組合或藥物組合物可特別通過抑制血管生成，而用于提供在腫瘤中防止生長或引發(fā)細胞凋亡的手段。因此預(yù)期本發(fā)明的組合或藥物組合物將證實可用于治療或預(yù)防增殖性病癥，例如癌癥。此外，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療其中存在增殖、凋亡或分化的病癥的疾病?？赏ㄟ^本發(fā)明的組合或藥物組合物治療(或抑制)的癌癥的實例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱作胃癌)(例如胃腸間質(zhì)瘤)、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌、淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤例如白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)；骨髓系造血系統(tǒng)腫瘤，例如白血病、急性和慢性髓細胞白血病、慢性髓單核細胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性綜合征、骨髓增生異常綜合征或前髓細胞白血?。欢喟l(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌、間充質(zhì)來源的腫瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。特別是肺鱗狀細胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、垂體腺癌?？芍委?或抑制)的癌癥的實例包括但不限于膀胱癌、尿路上皮癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、手術(shù)不能切除的尿路上皮癌、乳腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、肺的腺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、軟組織肉瘤、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌、食管癌、食管鱗狀細胞癌、食管的腺癌、膽管癌、肝細胞癌。某些癌癥對特定藥物的治療具有抗性。這可能由腫瘤類型所致或可能由于用化合物治療而產(chǎn)生。就此而言，提及多發(fā)性骨髓瘤時包括硼替佐米敏感性多發(fā)性骨髓瘤或難治性多發(fā)性骨髓瘤。同樣，提及慢性髓細胞性白血病包括伊馬替尼(imitanib)敏感性慢性髓細胞性白血病和難治性慢性髓細胞性白血病。慢性髓細胞性白血病也被稱作慢性髓細胞白血病、慢性粒細胞性白血病或CML。同樣地，急性髓細胞性白血病也被稱作急性成髓細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、急性非淋巴細胞白血病或AML。本發(fā)明的組合或藥物組合物還可用于治療細胞增殖異常的造血系統(tǒng)疾病(無論是惡變前還是穩(wěn)定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD")是其中生成過多細胞的一類骨髓疾病。它們涉及并可能發(fā)展成骨髓增生異常綜合征。骨髓增生性疾病包括真性紅細胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。另一造血系統(tǒng)病癥是嗜酸性粒細胞增多綜合癥。T細胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然殺傷細胞的那些疾病。此外，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療胃腸(也稱作胃)癌，例如胃腸間質(zhì)瘤。胃腸癌是指包括食管、胃、肝、膽管系統(tǒng)、胰腺、腸和肛門在內(nèi)的胃腸道的惡性病況。因此，在一個實施方案中，在用于治療包括異常細胞生長的疾病或病況的本發(fā)明的組合、藥物組合物、用途或方法中，包括異常細胞生長的疾病或病況是癌癥。癌癥的特定亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌和甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。癌癥的其它亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細胞癌和宮頸癌。癌癥的其它亞類包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝細胞癌、結(jié)腸癌、血液惡性腫瘤、卵巢癌、成膠質(zhì)細胞瘤。癌癥的其它亞類包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和肝細胞癌。具有FGFR如FGFR1抑制活性的本發(fā)明的組合或藥物組合物特別可用于治療或預(yù)防乳腺癌，特別是典型性小葉癌(CLC)。由于本發(fā)明的組合或藥物組合物具有FGFR4活性，因此它們也可用于治療前列腺癌或垂體癌，或它們可用于治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。特別是包含F(xiàn)GFR抑制劑的本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生性病癥、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和口腔鱗狀細胞癌。癌癥的其它亞類是多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌。特別是本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤(特別是具有t(4;14)易位或過量表達FGFR3的多發(fā)性骨髓瘤)、前列腺癌(激素難治性前列腺癌)、子宮內(nèi)膜癌(特別是具有FGFR2激活突變的子宮內(nèi)膜腫瘤)和乳腺癌(特別是小葉乳腺癌)。特別是本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療小葉癌，例如CLC(典型性小葉癌)。由于本發(fā)明的組合或藥物組合物具有針對FGFR3的活性，因此它們可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和膀胱癌。特別是，所述化合物具有針對具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤的活性，特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或腦腫瘤。特別是本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療t(4;14)易位陽性的多發(fā)性骨髓瘤。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療肉瘤。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療肺癌，例如鱗狀細胞癌。由于本發(fā)明的組合或藥物組合物具有針對FGFR2的活性，因此它們可用于治療子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、宮頸癌和結(jié)腸直腸癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也過量表達，因此本發(fā)明的組合或藥物組合物尤其可用于治療卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療肺癌特別是NSCLC(非小細胞肺癌)、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌。本發(fā)明的組合或藥物組合物還可用于治療用VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(例如Avastin)預(yù)先治療的腫瘤。特別是本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療VEGFR2-耐受腫瘤。VEGFR2抑制劑和抗體用于治療甲狀腺癌和腎細胞癌，因此本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療VEGFR2-耐受的甲狀腺癌和腎細胞癌。癌癥可以是對選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一種或多種、例如選自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一種或多種FGFR的抑制敏感的癌癥?？梢越柚缦挛奶峁┑募毎L測定法或借助如在標(biāo)題為“診斷方法”的章節(jié)中提供的方法確定特定癌癥是否是對FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制敏感的癌癥。本發(fā)明的化合物，特別是具有FGFR抑制活性的那些化合物特別可用于治療或預(yù)防與存在升高水平的FGFR相關(guān)或以存在升高水平的FGFR為特征的類型的癌癥，例如在本文中在本申請前言部分中提到的癌癥。本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療成年人群。本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療兒童人群。本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于治療由增殖病癥造成的其它病況例如II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s)、運動神經(jīng)元病、進行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的組合或藥物組合物可能是有用的疾病狀態(tài)和病況的一個亞組由以下組成：炎性疾病、心血管疾病和傷口愈合。還已知FGFR在細胞凋亡、血管生成、增殖、分化和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，因此本發(fā)明的化合物、組合、藥物組合物還可用于治療下列非癌癥疾病：慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病、自身免疫性糖尿病、濕疹過敏反應(yīng)、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾??；心血管疾病，例如心臟肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經(jīng)變性病癥，例如阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性癡呆、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征、缺血性損傷相關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒性誘發(fā)肝病或酒精相關(guān)肝病、血液病例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統(tǒng)的退行性疾病，例如骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎、阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌癥疼痛。此外，F(xiàn)GFR2的突變與人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常相關(guān)，因此本發(fā)明的化合物可用于治療人骨骼發(fā)育異常，包括顱縫異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征。具有FGFR例如FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明的組合或藥物組合物特別可用于治療或預(yù)防骨骼疾病。具體的骨骼疾病是軟骨發(fā)育不全或致死性侏儒癥(也被稱作致死性發(fā)育異常)。具有FGFR例如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明的組合或藥物組合物特別可用于治療或預(yù)防其中以進行性纖維化為癥狀的病理?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的纖維化病況包括表現(xiàn)出纖維組織的異?；蜻^度沉積的疾病，例如在肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程中。本發(fā)明的化合物、組合、藥物組合物還特別可用于治療肺纖維化，特別是在特發(fā)性肺纖維化中。FGFR在腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中過量表達和活化還表明本發(fā)明的組合或藥物組合物在預(yù)防和干擾腫瘤血管生成的引發(fā)中的作用。本發(fā)明的組合或藥物組合物特別可用于治療癌癥、轉(zhuǎn)移、白血病例如CLL、眼病例如年齡相關(guān)性黃斑變性，特別是濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、缺血性增殖性視網(wǎng)膜病變例如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)和糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血管瘤。在一個實施方案中，提供用于療法、用作藥物的本文定義的組合或藥物組合物。在另一個實施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的本文定義的組合或藥物組合物。因此，例如，本發(fā)明的組合或藥物組合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。因此，在另一個實施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療癌癥的本文定義的組合或藥物組合物。在一個實施方案中，本文定義的組合或藥物組合物用于預(yù)防或治療FGFR依賴性癌癥。在一個實施方案中，本文定義的組合或藥物組合物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的癌癥。因此，本發(fā)明尤其提供：-用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的組合或藥物組合物。-用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的組合或藥物組合物。-用于預(yù)防或治療癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的組合或藥物組合物。-用于減少或降低由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的組合或藥物組合物。-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶與本文定義的抑制激酶的組合或藥物組合物接觸。-通過使用本文定義的組合或藥物組合物抑制FGFR激酶的活性來調(diào)節(jié)細胞過程(例如細胞分裂)的方法。-通過抑制FGFR激酶的活性用作細胞過程(例如細胞分裂)的調(diào)節(jié)劑的本文定義的組合或藥物組合物。-用于預(yù)防或治療癌癥、特別是治療癌癥的本文定義的組合或藥物組合物。-用作FGFR調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)的本文定義的組合或藥物組合物。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療、特別用于治療癌癥的藥物的用途。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于調(diào)節(jié)(例如抑制)FGFR的活性的藥物的用途。-本文定義的組合或藥物組合物在制備通過抑制FGFR激酶的活性調(diào)節(jié)細胞過程(例如細胞分裂)的藥物中的用途。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的藥物的用途。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物的用途，所述癌癥是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的癌癥。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者選自具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群。-本文定義的組合或藥物組合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者被診斷為構(gòu)成具有FGFR3激酶遺傳畸變，特別是具有FGFR3-TACC3易位，更特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱癌的亞群的一部分。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的方法，所述方法包括給予本文定義的組合或藥物組合物。-用于減少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予本文定義的組合或藥物組合物。-用于預(yù)防或治療患有或疑似患有癌癥的患者的癌癥(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進行診斷試驗以確定患者是否具有FGFR3基因遺傳畸變，特別是具有FGFR3-TACC3易位，更特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱癌；和(ii)當(dāng)患者確實具有所述變體時，隨之給予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定義的組合或藥物組合物。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病狀態(tài)或病況(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進行診斷試驗以檢測FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)特有的標(biāo)志物和(ii)當(dāng)診斷試驗表明FGFR激酶上調(diào)時，隨之給予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定義的組合或藥物組合物。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是非腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥以外的本文中公開的任何疾病)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的病況。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的骨骼病況。人骨骼發(fā)育中的特定異常包括顱縫的異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征、斐弗綜合征、軟骨發(fā)育不全和致死性侏儒癥(也稱作致死性發(fā)育異常)。突變激酶在用激酶抑制劑治療的患者群中可能出現(xiàn)耐藥激酶突變。這些部分發(fā)生在與治療中所用的特定抑制劑結(jié)合或相互作用的蛋白質(zhì)區(qū)域。所述突變降低或提高抑制劑結(jié)合并抑制所述激酶的能力。這會發(fā)生在與抑制劑相互作用或?qū)χС炙鲆种苿┡c靶結(jié)合是重要的任何氨基酸殘基處。與靶激酶結(jié)合而無需與突變氨基酸殘基相互作用的抑制劑很可能不受該突變影響并且仍將是該酶的有效抑制劑。胃癌患者樣品的研究表明在FGFR2中存在兩種突變——在外顯子IIIa中的Serl67Pro和在外顯子IIIc中的剪接位點突變940-2A-G。這些突變與引起顱縫早閉綜合征的種系激活突變相同并在13%所研究的原發(fā)性胃癌組織中觀察到。此外，在5%的受試患者樣品中觀察到FGFR3的激活突變，并且FGFR的過量表達與該患者組中的預(yù)后差有關(guān)。此外，存在在FGFR中觀察到的染色體易位或點突變，其造成功能獲得性的、過量表達的或有組成型活性的生物狀態(tài)。本發(fā)明的化合物、組合或藥物組合物因此特別適用于表達突變分子靶(例如FGFR)的癌癥?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的技術(shù)(例如RTPCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進行診斷。已經(jīng)表明，F(xiàn)GFR的ATP結(jié)合位點處的保守蘇氨酸殘基的突變會導(dǎo)致抑制劑耐受性。氨基酸纈氨酸561在FGFR1中已突變成甲硫氨酸，這相當(dāng)于之前報道的存在于Abl(T315)和EGFR(T766)中的突變，已表明該突變賦予對選擇性抑制劑的耐受性。FGFR1V561M的測定數(shù)據(jù)表明，與野生型相比，這種突變賦予對酪氨酸激酶抑制劑的耐受性。診斷方法給予本文所述的組合或藥物組合物之前，可對患者進行篩查，以確定患者所患或可能患上的疾病或病況是否是對用具有針對FGFR的活性的化合物治療敏感的疾病或病況。例如，可以分析取自患者的生物樣品以確定該患者所患或可能患上的病況或疾病(例如癌癥)是否是以遺傳異?；虻鞍踪|(zhì)表達異常為特征的病況或疾病，其中所述異常導(dǎo)致FGFR的水平或活性上調(diào)或?qū)е抡GFR活性的通路敏化，或?qū)е逻@些生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如生長因子配體水平或生長因子配體活性)上調(diào)或?qū)е略贔GFR活化下游的生化途徑上調(diào)。導(dǎo)致FGFR信號活化或敏化的這種異常的實例包括凋亡途徑的喪失或抑制、受體或配體的上調(diào)、或受體或配體的突變型變體(例如PTK變體)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突變體或FGFR1的上調(diào)特別是過量表達，或FGFR2或FGFR3的功能獲得性突變體的腫瘤可能對FGFR抑制劑特別敏感。例如，在許多病況中已鑒定出造成FGFR2的功能獲得的點突變。特別是在10%的子宮內(nèi)膜腫瘤中已鑒定出FGFR2的激活突變。此外，已鑒定出導(dǎo)致異位表達或失調(diào)、有組成型活性的FGFR3受體的FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)，并且它們與多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌的子類相關(guān)聯(lián)。在伊馬替尼治療的患者中已鑒定出PDGF受體的特定突變T674I。此外，在約50%的小葉乳腺癌(CLC)病例中證實8p12-p11.2的基因擴增，這表明與FGFR1的表達增加有關(guān)。使用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明，存在這種擴增的細胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感?；蛘?，針對FGFR的負調(diào)節(jié)劑或抑制劑的喪失，可以對取自患者的生物樣品進行分析。在本文中，術(shù)語“喪失”包括編碼調(diào)節(jié)劑或抑制劑的基因的缺失、基因的截短(例如通過突變)、基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的截短、或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的失活(例如通過點突變)或通過其它基因產(chǎn)物的隔絕。術(shù)語上調(diào)包括表達升高或過量表達，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和通過轉(zhuǎn)錄作用使表達增加以及活性過高和活化，包括通過突變的活化。因此，可以對患者進行診斷試驗以檢測FGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物。術(shù)語診斷包括篩查。標(biāo)志物包括遺傳標(biāo)志物，包括例如測定DNA組成以鑒定FGFR的突變。術(shù)語標(biāo)志物還包括FGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如磷酸化與否)和前述蛋白質(zhì)的mRNA水平。診斷試驗和篩查通常用生物樣品進行，生物樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(脫落腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活檢樣品、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片、活檢樣品或尿液。蛋白質(zhì)的突變和上調(diào)的鑒定和分析方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。篩查方法可包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)方法，例如反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)或原位雜交例如熒光原位雜交(FISH)。鑒定出攜帶FGFR突變的個體可指患者特別適于用FGFR抑制劑治療。在治療之前，可優(yōu)先篩查腫瘤中FGFR變體的存在情況。篩查方法通?？砂ㄖ苯訙y序、寡核苷酸微陣列分析或突變型特異性抗體。另外，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述技術(shù)(例如RT-PCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進行診斷。此外，可通過采用PCR對例如腫瘤活檢樣品的直接測序和通過如上所述對PCR產(chǎn)物直接測序的方法，鑒定例如FGFR的突變形式。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測上述蛋白質(zhì)的過量表達、活化或突變的所有這種公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。在通過RT-PCR的篩查中，通過產(chǎn)生mRNA的cDNA拷貝，接著通過PCR擴增cDNA來評價腫瘤中的mRNA水平。PCR擴增方法、引物選擇和擴增條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。通過例如Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc.；或Innis,M.A.等編輯(1990)PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,AcademicPress,SanDiego中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也描述了涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和操作?；蛘?，可以使用市售RT-PCR試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)或如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通過引用結(jié)合到本文中的方法。用于評價mRNA表達的原位雜交技術(shù)的實例是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。通常，原位雜交包括下列主要步驟：(I)固定待分析的組織；(2)樣品預(yù)雜交處理以提高靶核酸的可及性，并降低非特異性結(jié)合；(3)核酸的混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)雜交后洗滌以除去在雜交中沒有結(jié)合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。用于這種應(yīng)用中的探針通常用例如放射性同位素或熒光報道分子標(biāo)記。優(yōu)選的探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000個或更多個的核苷酸，以便能夠在嚴(yán)格條件下與靶核酸特異性雜交。用于進行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法描述于Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc和JohnM.S.Bartlett的FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverview,載于MolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版;ISBN:1-59259-760-2;2004年3月，第077-088頁；系列叢刊:MethodsinMolecularMedicine。(DePrimo等人(2003)，BMCCancer,3:3)描述了基因表達譜分析的方法。簡單來講，方案如下：使用引發(fā)第一鏈cDNA合成的(dT)24寡聚體,由總RNA合成雙鏈cDNA，接著用隨機六聚體引物合成第二鏈cDNA。雙鏈cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸體外轉(zhuǎn)錄cRNA。根據(jù)Affymetrix(SantaClara,CA,USA)所述方案，使cRNA化學(xué)斷裂，然后在人基因組陣列(HumanGenomeArrays)上雜交過夜?；蛘撸梢酝ㄟ^腫瘤樣品的免疫組織化學(xué)、用微量滴定板的固相免疫測定法、蛋白印跡法、二維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術(shù)和本領(lǐng)域已知的用于檢測特定蛋白的其它方法，測定由mRNA表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測方法可包括使用位點特異性抗體。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測FGFR上調(diào)或檢測FGFR變體或突變體的所有這類公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。可以采用標(biāo)準(zhǔn)酶測定法，例如本文所述的那些測定法，測量蛋白質(zhì)例如FGFR的異常水平。也可以在組織樣品中，例如在腫瘤組織中檢測活化或過量表達。通過用例如來自ChemiconInternational的測定法測量酪氨酸激酶活性。從樣品裂解液中使目標(biāo)酪氨酸激酶免疫沉淀并測量其活性。用于測量FGFR(包括其同種型)的過量表達或活化的備選方法包括測量微血管密度。這可以例如使用Orre和Rogers(IntJCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法測量。因此，所有這些技術(shù)也可用于鑒定特別適于用本發(fā)明的組合或藥物組合物治療的腫瘤。本發(fā)明的組合或藥物組合物特別可用于治療具有突變FGFR的患者。在62%的口腔鱗狀細胞癌中觀察到FGFR3中的G697C突變，該突變引起激酶活性的組成型活化。在膀胱癌病例中也已鑒定出FGFR3的激活突變。這些突變?yōu)榫哂胁煌潭鹊陌l(fā)病率(prevelence)的6種突變：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外發(fā)現(xiàn)FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性與提高的前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌發(fā)病率和侵襲性有關(guān)。因此，在又一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合或藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防患者中的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途，所述患者已經(jīng)篩查并確定為患有對用具有針對FGFR活性的化合物治療敏感的疾病或病況或有患所述疾病或病況的風(fēng)險。所篩查的患者的特定突變包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性。另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療選自具有FGFR基因變體(例如FGFR3中的G697C突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性)的亞群的患者的癌癥的本發(fā)明化合物、組合或藥物組合物。鑒于其有用的藥理性質(zhì)，F(xiàn)GFR抑制劑和cMet抑制劑可配制成用于給藥目的的各種藥物形式。在一個實施方案中，藥物組合物(例如制劑)包含至少一種FGFR抑制劑，或至少一種cMet抑制劑，或至少一種FGFR抑制劑和本發(fā)明的一種cMet抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它材料和任選其它治療或預(yù)防劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的本發(fā)明的化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體以充分混合組合，所述載體可根據(jù)給藥所需制劑的形式呈各種形式。藥物組合物可以是適于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、眼、耳、直腸、陰道內(nèi)或透皮給藥的任何形式。這些藥物組合物適宜為優(yōu)選適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥或通過腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可以使用任何常見的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，使用水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于腸胃外組合物，載體通常至少在很大程度上包含無菌水，盡管也可以包含例如有助于溶解的其它成分。例如可以制備可注射溶液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的合適添加劑組合，所述添加劑不會對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可利于向皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為透皮貼劑、作為點施制劑(spot-on)、作為軟膏劑。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑(teaspoonfuls)、湯匙量制劑(tablespoonfuls)等及其分隔的多劑量制劑(segregatedmultiples)。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑、湯匙量制劑等及其分隔的多劑量制劑。本發(fā)明的組合或藥物組合物以足以發(fā)揮其抗腫瘤活性的量給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定本文所述FGFR抑制劑和cMet抑制劑的有效量。一般預(yù)期治療有效量為0.005mg/kg-100mg/kg體重，特別是0.005mg/kg-10mg/kg體重。在一天中以適當(dāng)間隔以1、2、3、4或更多個分劑量給予所需劑量可為合適的。所述分劑量可以配制成單位劑型，例如每單位劑型含有0.5-500mg，特別是1mg-500mg，更特別10mg-500mg的活性成分。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99%重量、更優(yōu)選0.1-70%重量、甚至更優(yōu)選0.1-50%重量的本文所述的FGFR抑制劑、cMet抑制劑、或FGFR抑制劑和cMet抑制劑的組合，以及1-99.95%重量，更優(yōu)選30-99.9%重量，甚至更優(yōu)選50-99.9%重量的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分比以組合物的總重量計。為了治療上述病況，本發(fā)明的組合或藥物組合物可以有利地在癌癥療法中與一種或多種其它藥劑、更特別與其它抗癌藥或輔助劑聯(lián)用，如上文所指出的。因此，本發(fā)明還涉及包含一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的組合以及藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于抑制腫瘤細胞生長的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的FGFR抑制劑作為第一活性成分和作為第二活性成分的cMet抑制劑，特別是如本文所定義的cMet抑制劑，更特別是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，或化合物D或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，以及作為其它活性成分的一種或多種抗癌藥的產(chǎn)品，其作為組合制劑用于在患有癌癥的患者的治療中同時、分開或序貫使用。一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的組合可以同時(例如在分開的組合物或單一組合物中)或以任一順序序貫給予。在后一情況下，在一段時間內(nèi)以足以確保實現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時段和量及方式給予三種或更多種化合物。要認(rèn)識到，優(yōu)選的給藥方法和順序及組合的各組分的各自劑量和方案取決于要給予的特定的其它藥劑和本發(fā)明的組合的化合物、其給藥途徑、受治療的特定腫瘤和受治療的特定宿主。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)方法和根據(jù)本文提供的信息，可容易地確定最佳給藥方法和順序及劑量和方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定當(dāng)作為組合給予時本發(fā)明的組合的化合物與一種或多種其它抗癌藥的重量比。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一樣，所述比率和確切劑量和給藥頻率取決于所用的本發(fā)明的組合的特定化合物和其它抗癌藥、待治療的特定病況、待治療的病況的嚴(yán)重程度、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可能正使用的其它藥物。此外，顯而易見的是，可以根據(jù)治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)開據(jù)本發(fā)明的組合處方的醫(yī)師的評估來降低或提高有效每日量。FGFR抑制劑、cMet抑制劑與另一抗癌藥的各對的具體重量比范圍可以為1/10-10/1，更特別1/5-5/1，甚至更特別1/3-3/1。鉑配位化合物有利地以每療程1-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-400mg/m2的劑量給予，特別對順鉑而言為約75mg/m2的劑量，對卡鉑而言為約300mg/m2。紫杉烷類化合物有利地以每療程50-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如75-250mg/m2的劑量給予，特別對紫杉醇而言為約175-250mg/m2劑量，對多西他賽而言為約75-150mg/m2。喜樹堿化合物有利地以每療程0.1-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如1-300mg/m2的劑量給予，特別對伊立替康而言為約100-350mg/m2劑量，對托泊替康而言為約1-2mg/m2?？鼓[瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每療程30-300mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-250mg/m2的劑量給予，特別對依托泊苷而言為約35-100mg/m2劑量，對替尼泊苷而言為約50-250mg/m2。抗腫瘤長春花生物堿有利地以每療程2-30mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對長春花堿而言為約3-12mg/m2的劑量，對長春新堿而言為約1-2mg/m2的劑量，對長春瑞濱而言為約10-30mg/m2的劑量?？鼓[瘤的核苷衍生物有利地以每療程200-2500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如700-1500mg/m2的劑量給予，特別對5-FU而言為200-500mg/m2的劑量，對吉西他濱而言為約800-1200mg/m2的劑量，對卡培他濱而言為約1000-2500mg/m2。烷基化劑(例如氮芥或亞硝基脲)有利地以每療程100-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如120-200mg/m2的劑量給予，特別對環(huán)磷酰胺而言為約100-500mg/m2的劑量，對苯丁酸氮芥而言為約0.1-0.2mg/kg的劑量，對卡莫司汀而言為約150-200mg/m2的劑量，對洛莫司汀而言為約100-150mg/m2的劑量?？鼓[瘤蒽環(huán)類衍生物有利地以每療程10-75mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如15-60mg/m2的劑量給予，特別對多柔比星而言為約40-75mg/m2的劑量，對柔紅霉素而言為約25-45mg/m2的劑量，對伊達比星而言為約10-15mg/m2的劑量?？勾萍に厮幱欣馗鶕?jù)特定藥劑和待治療的病況以每日約1-100mg的劑量給予。他莫昔芬有利地以5-50mg，優(yōu)選10-20mg的劑量每天兩次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實現(xiàn)和保持療效。托瑞米芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實現(xiàn)和保持療效。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量每天一次口服給予。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量每天一次口服給予。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予。依西美坦有利地以約25mg的劑量每天一次口服給予。抗體有利地以約1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如有不同，則按本領(lǐng)域已知給予。曲妥珠單抗有利地以每療程1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積，特別是2-4mg/m2的劑量給予。這些劑量可以每療程例如一次、兩次或更多次給予，其可以例如每7、14、21或28天重復(fù)。本發(fā)明組合或藥物組合物的化合物可具有有價值的診斷性質(zhì)，因為它們可用于檢測或鑒定在標(biāo)記化合物與其它分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體之間的復(fù)合物的形成。該檢測或鑒定方法可以使用用標(biāo)記試劑如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)等標(biāo)記的化合物。放射性同位素的實例包括125I、131I、3H和14C。通常通過與合適的底物綴合進而催化可檢出反應(yīng)使得酶可被檢出。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優(yōu)選辣根過氧化物酶。發(fā)光物質(zhì)包括例如魯米諾、魯米諾衍生物、螢光素、水母發(fā)光蛋白和螢光素酶。生物樣品可定義為體組織或體液。體液的實例是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液、痰、唾液等。實驗部分在評價作為FGFR抑制劑的上述化合物A和B時，當(dāng)在基于細胞的增殖測定(alamarblue測定，參見下文)中測試化合物時，發(fā)現(xiàn)甚至最敏感的癌細胞系(IC50<10nM)，具有對化合物不敏感的細胞亞群。這例如通過在約10％的DMSO對照的增殖曲線中的平穩(wěn)期所觀察到(在用于DMSO的測定中觀察到的值被視為100％，并且用化合物的劑量處理觀察到的值以100％DMSO的％計算)。例如，當(dāng)在增殖測定中用N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺處理NCI-H1581細胞(具有FGFR1擴增的大細胞肺癌細胞系)時，該曲線在約10％的DMSO對照下顯示平穩(wěn)，表明存在約10％的細胞對該化合物處理不敏感。分離不敏感細胞并進行概況分析，目的是確定作為其存活和/或增殖的驅(qū)動因子的活性信號傳導(dǎo)途徑。因此，將NCI-H1581細胞接種在10cm膠原I包被的平板上，并置于37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中。在延長的時間內(nèi)，對于具有或不具有DMSO對照的親本細胞，將細胞在生長培養(yǎng)基(參見下文)中培養(yǎng)，或?qū)τ诳剐约毎谘a充有高劑量的化合物A(培養(yǎng)基中化合物A的終濃度為1μM，將化合物A作為在DMSO中從儲備溶液稀釋的樣品加入)的生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在化合物不敏感細胞的生長時間期間，每周兩次更換補充有化合物A[1μM]的培養(yǎng)基。在具有或不具有DMSO對照的親本細胞的情況下，當(dāng)細胞達到接近100％的匯合時，它們用胰蛋白酶消化并重新鋪板在平板上。在化合物處理的平板中觀察到抗性克隆的生長。在初始處理約3周后，通過胰蛋白酶消化從平板中取出細胞，并在新平板上傳代以進一步擴增?？剐约毎c親本細胞相同，每周傳代兩次，但是抗性細胞的培養(yǎng)基總是補充有化合物A[1μM]。(試驗1)生長培養(yǎng)基RPMI-1640(Gibco，31870-025)500ml;10％FCS(Hyclone，SV30160.03)57ml;1mM丙酮酸鈉(Gibco，11360)5.7ml;2mML-谷氨酰胺(Gibco，25030)5.7ml;50μg/ml慶大霉素(Gibco，15750)5.7ml。使用微陣列技術(shù)，對抗性細胞中與親代細胞相比差異表達的基因進行概況分析。進行了兩個微陣列實驗。在第一個實驗中，對親本細胞和抗性細胞進行概況分析以定義兩個群體之間不同的基因和途徑，并理解驅(qū)動對化合物A的抗性的途徑。在第二個微陣列實驗中，對化合物A處理后基因表達隨時間的變化進行概況分析。為此目的，NCI-H1581細胞用DSMO或1μM化合物A處理或在1天，1周和2周的時間過程中未處理。在兩種微陣列分析中，Met癌基因被鑒定為在抗性細胞中以時間依賴性方式上調(diào)。該實驗也用化合物B進行，并且同樣對于化合物B，Met癌基因被鑒定為在抗性細胞中以時間依賴性方式上調(diào)。Met基因被上調(diào)的觀察結(jié)果促進了以下實驗：檢查Met受體在蛋白質(zhì)水平上是否被上調(diào)并且被激活，以及Met驅(qū)動的信號傳導(dǎo)途徑是否起到抗性的驅(qū)動作用。因此，親本和抗性細胞在磷酸RTK(受體酪氨酸激酶)陣列上進行概況分析，并還對Met總蛋白表達和磷酸化進行概況分析。還在Alamarblue增殖測定中測試了細胞對選擇的Met抑制劑(化合物C和D)的敏感性。發(fā)現(xiàn)Met蛋白表達上調(diào)，Met蛋白僅在抗性細胞中磷酸化，而不在親本細胞中磷酸化，表明Met信號傳導(dǎo)途徑在抗性細胞中被激活。除了該觀察結(jié)果，用有效的和選擇性的Met抑制劑化合物C處理抗性細胞顯著下調(diào)Met磷酸化。親本NCI-H1581細胞具有非常低的可檢測水平的Met蛋白，并且沒有Met蛋白磷酸化的信號(參見圖1)。此外，在用Met抑制劑化合物C和D處理的親本和抗性細胞的alamarblue增殖測定中，Met抑制劑強烈抑制抗性NCI-H1581細胞的增殖，但不抑制親本NCI-H1581細胞的增殖(參見下表，示出了重復(fù)實驗的結(jié)果)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論，對測試的FGFR抑制劑具有抗性的NCI-H1581細胞具有激活的Met受體，并且依賴于Met信號傳導(dǎo)途徑進行其增殖和存活。Met信號傳導(dǎo)活化作為對NCI-H1581中測試的FGFR抑制劑的抗性的驅(qū)動因子的發(fā)現(xiàn)支持FGFR和Met抑制劑的組合治療，以克服在NCI-H1581細胞中對FGFR抑制劑的抗性的出現(xiàn)。進行實驗，其中從開始組合兩種試劑(FGFR抑制劑：1μM化合物A和Met抑制劑：1μM化合物D)。還用單一試劑(1μM化合物A或1μM化合物D)或DMSO處理細胞。使用Incucyt機器追蹤細胞的增殖，測量細胞隨時間的匯合。在以與上述試驗1類似的方式進行的該實驗中，觀察到Met抑制劑化合物D處理以及DMSO處理不影響NCI-H1581細胞的增殖。用FGFR抑制劑(1μM化合物A)處理細胞最初阻斷增殖，但是在約三周后，觀察到化合物不敏感細胞出現(xiàn)增長，其與上文指出的發(fā)現(xiàn)相符，即在用化合物A連續(xù)抑制FGFR途徑約三周后，NCI-H1581細胞中的不敏感抗性亞群的細胞獲得生長的能力。重要的是，F(xiàn)GFR抑制劑(化合物A1μM)和Met抑制劑(化合物D1μM)的聯(lián)合治療完全防止了抗性的出現(xiàn)。參見圖2。體內(nèi)研究無胸腺裸鼠用抗性NCI-H1581細胞接種(10e6細胞/200μl，含基質(zhì)膠，比例為1:1，到小鼠的腹股溝區(qū)域中)。將所有小鼠(84)分成組(4)并從細胞注射的當(dāng)天處理。每天一次口服(po)，正常體積(250μl/25g)處理小鼠，持續(xù)37天(QDx37)。在第0、5、12、15、20、23、27、30、33、37天進行腫瘤體積的測量。在第37天，處死所有動物。下表說明了研究設(shè)計：該體內(nèi)研究的結(jié)果顯示在圖3中。所有測試劑在整個研究中耐受良好。然而，在組合組中觀察到增加的體重減輕。在該研究中，觀察到用化合物A的處理對腫瘤生長沒有影響，因為先前已經(jīng)使這些細胞對該處理有抗性。有趣的是，兩種組合治療顯示影響腫瘤的生長。此外，當(dāng)兩種藥劑同時給藥時觀察到最強的抗增殖作用。該模型對于兩種靶向藥劑的組合敏感且對單獨的化合物A處理不敏感的事實表明兩種途徑在這些腫瘤的生長中起重要作用。ALAMARBLUE測定將細胞以優(yōu)化的細胞密度接種在具有透明平底的黑色96孔板中的180μl培養(yǎng)基中。向外部孔中裝入180μl培養(yǎng)基。將細胞在37℃和5％CO2下孵育24小時。第二天，在具有圓底的96孔板(Corning＃3365)中制備化合物稀釋液。在96孔板(Corning＃3585)中在培養(yǎng)基中制備化合物的50x稀釋液(4μl化合物原液在196μl培養(yǎng)基中)。將化合物/培養(yǎng)基平板置于振蕩器上10分鐘，然后將20μl化合物/培養(yǎng)基加入細胞中(10倍稀釋)。將細胞在37℃和5％CO2下孵育4天，直到alamarBlue?讀數(shù)。AlamarBlue?制劑：材料：刃天青片劑(100片)(PROLABO)亞鐵氰化鉀(Sigma)鐵氰化鉀(Sigma)KH2PO4(Sigma)K2HPO4(Sigma)磷酸鉀緩沖液(PPB)1升20mMKH2PO42.72g80mMK2HPO413.86gpH7,4(用幾滴KOH5M)用MilliQ填充至500ml將溶液調(diào)至pH7.4，并調(diào)至1升的最終體積。PPB-A試劑1刃天青片劑/mlPPB(1片劑+800μlPPB)PPB-B試劑，30mM鐵氰化鉀在PPB中0.987g鐵氰化鉀+100mlPPB在0.22μm過濾器上過濾滅菌，在4℃保存PPB-C試劑，30mM亞鐵氰化鉀在PPB中1.266g亞鐵氰化鉀+100mlPPB在0.22μm過濾器上過濾滅菌，在4℃保存即用型Alamarblue混合物1ml備選的PPB-A+1mlPPB-B+1mlPPB-C加入57mlPPB在0.22μm過濾器上過濾滅菌，在4℃保存與化合物孵育4天后：向每個孔中加入40μlalamarBlue?即用型混合物。在37℃和5％CO2下孵育平板。孵育4或6小時后測量板(取決于細胞系)。搖動板并在ex.:544nm和em.:590nm測量RFU。alamarBlue?測定結(jié)合了基于代謝活性檢測的熒光/比色生長指示劑。具體地，系統(tǒng)包括氧化還原(REDOX)指示劑，其響應(yīng)于由細胞生長產(chǎn)生的生長培養(yǎng)基的化學(xué)還原而發(fā)熒光并改變顏色。通過FGFR和MET抑制劑的組合抑制H1581MET(+)細胞的生長。將親本的，未分選的H1581細胞和分選的H1581Met(+)細胞(具有高Met表達的H1581細胞亞群)以75000個細胞/孔接種在24孔板中。一天后，用化合物A(0.1mM)或化合物A(0.1mM)和化合物D(1mM)的組合或作為溶媒的DMSO處理細胞，通過使用Incucyte活細胞成像，測量細胞在四天時間內(nèi)的匯合，評估細胞增殖。每兩小時獲取圖像。細胞增殖表示為匯合百分比的平均值±SD(n=2)。H1581細胞生長通過用化合物A或化合物A和化合物D的組合處理而受到同等抑制，表明H1581細胞生長的抑制由FGFR抑制劑驅(qū)動。H1581MET(+)顯示對化合物A的較小的敏感性，并且它們的增殖被化合物A和化合物D的組合強烈抑制，表明在該細胞群中，MET激酶在生長和增殖中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)表明H1581MET(+)亞群介導(dǎo)H1581細胞中對FGFR抑制劑的內(nèi)在抗性。當(dāng)前第1頁1 2 3