本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)類(lèi)視黃醇受體相關(guān)的孤兒受體(retinoid-receptorrelatedorphanreceptor)RORc(RORγ)的功能的化合物以及所述化合物用于治療自身免疫性疾病的用途。發(fā)明背景T輔助細(xì)胞17(Thelpercells17)(Th17)是自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中涉及的分泌白介素(IL)-17的CD4+T細(xì)胞，所述自身免疫性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激惹病(irritableboweldisease)、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthridities)。視黃酸相關(guān)孤兒受體γ(RORγ或RORc)被公認(rèn)為是Th17細(xì)胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。RORc是核激素受體亞族的孤兒成員，該亞族包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)。RORc通過(guò)單體形式的DNA結(jié)合來(lái)控制基因轉(zhuǎn)錄。RORc的選擇性調(diào)節(jié)已經(jīng)被認(rèn)為是Th17細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)途徑。因此，需要抑制RORc的化合物，其用于治療自身免疫性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激惹病、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式Ia或Ib的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：m是0或1；n是0－3；p是1或2；q是1－3；r是0－2；A是：價(jià)鍵；-CH2-；＝CH-；-CH(OH)-；-C(O)-；-C(O)-NH-；-NH-(O)C-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-；D是：-N-或-CRg-；E是：-N-或-CRh-；G是：-N-或-CRi-；X1、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)是N，其余的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三個(gè)是N，另一個(gè)是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；Y是：-O-；-S-；-SO2-；-CRcRd-；或–NRe-；Z是CRf或N；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是：氫；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；R5是：C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羥基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以被鹵素取代一次或多次；或者R5與R3和R4之一和它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；R6各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；R7是：氫；C1-6烷基；羥基；或鹵素；R8是：氫；C1-6烷基；鹵素；羥基；或氧代；或者R7和R8與它們所連接的原子一起可以形成4、5、6或7元環(huán)；R9各自獨(dú)立地是：鹵素；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺?；?；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；氰基；或氧代；Ra是：氫；或C1-6烷基；Rb各自獨(dú)立地是：氫；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；Rc是：氫；鹵素；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；Rd是：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；?；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺?；籒,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺?；被?；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；鹵素-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺?；?；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或羥基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且其中的C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被R9取代一次或多次；或者Rc和Rd與它們所連接的原子一起可以形成任選包含選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5、6或7元環(huán)；Re是：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6環(huán)烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；话被驶?；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；N-C1-6烷基-氨基磺?；?；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺?；涣u基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；黄渲械腃1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且其中的C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被R9取代一次或多次；或者Re和R7與它們所連接的原子一起可以形成4、5、6或7元環(huán)；Rf是：氫；羥基；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次，或者當(dāng)A是＝CH-時(shí)，Rf不存在；Rg是：氫；或C1-6烷基；或者Rg與R3和R4之一和它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)可以是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一可以被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；Rh是：氫；或C1-6烷基；且Ri是：氫；或C1-6烷基，其中所述化合物選自：4-(4-((3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；6-(4-(2-氰基乙?；?哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((1-(2-羥基丙?；?哌啶-4-基)氧基)-N-異丁基苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氫吲哚；(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基-6-((1-(2-甲氧基丙?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；1-(4-(N-(2-氯苯基)-N-異丁基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酸；N-(5-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺酰基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺?；?哌啶-4-甲酰胺；5-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧雜氮雜4-(4-乙?；哙?1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧雜氮雜N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-(((1-(甲基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羥基丙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-磺酰胺；N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；2-乙基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；9-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氫吲哚；甲磺酸1-(5-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；4-(4-乙?；哙?1-基)-N-(4-氟芐基)-N-異丁基苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；N-芐基-N-異丁基-6-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)吡啶-3-磺酰胺；6-(4-乙?；哙?1-基)-N-(4-氟芐基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺?；?苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；N-異丁基-5-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-2-磺酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-6-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-6-((3-羥基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-6-((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺；6-氟-2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；4-(4-乙?；哙?1-基)-N-異丁基-N-(2-(三氟甲基)芐基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-(3-氯苯基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氯苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；5-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-(3-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(2-氟苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；3-芐基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?氮雜環(huán)庚烷；N-芐基-3-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(4-氯芐基)-5-((3-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-異丁基吡啶-2-磺酰胺；2-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；3-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；(S)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜4-(4-乙?；哙?1-基)-N-異丁基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(甲氧基(1-(甲基磺?；?哌啶-4-亞基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(3-氯苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；4-((1-((氰基甲基)磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基苯磺酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(3-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(4-氯芐基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-異丁基-4-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；N-(4-氯苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；和N-異丁基-3-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物的方法和制備所述化合物的方法。發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，否則本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū))中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下面給出的定義。必須注意的是，除非上下文清楚顯示相反含義，否則在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式也包括其復(fù)數(shù)指代物?！巴榛币庵敢粌r(jià)的直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1－12個(gè)碳原子?！暗图?jí)烷基”是指1－6個(gè)碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等?！跋┗币庵负兄辽僖粋€(gè)雙鍵的2－6個(gè)碳原子的直鏈的一價(jià)烴基或3－6個(gè)碳原子的支鏈的一價(jià)烴基，例如乙烯基、丙烯基等?！叭不币庵负兄辽僖粋€(gè)三鍵的2－6個(gè)碳原子的直鏈的一價(jià)烴基或3－6個(gè)碳原子的支鏈的一價(jià)烴基，例如乙炔基、丙炔基等?！皝喭榛币庵?－6個(gè)碳原子的直鏈的飽和二價(jià)烴基或3－6個(gè)碳原子的支鏈的飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。“烷氧基”和“烷基氧基”可以互換使用，其意指式–OR的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。“烷氧基烷基”意指式Ra–O–Rb–的基團(tuán)，其中Ra是烷基，Rb是本文所定義的亞烷基。舉例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。“烷氧基烷氧基’意指式-O-R-R’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷氧基?！巴榛驶币庵甘建CC(O)–R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基?！巴檠趸驶币庵甘?C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷氧基。“烷基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文定義的烷基?！巴檠趸驶榛币庵甘?R-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷氧基?！巴檠趸驶檠趸币庵甘?O-R-C(O)-R’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷氧基?！傲u基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基團(tuán)，其中R是本文所定義的亞烷基?！巴榛被驶檠趸币庵甘?O-R-C(O)-NHR’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷基。“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NR’R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’和R”是本文所定義的烷基?！巴榛被檠趸币庵甘?O-R-NHR’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷基?！岸榛被檠趸币庵甘?O-R-NR’R’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’和R”是本文所定義的烷基?！巴榛酋；币庵甘建CSO2–R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基?！巴榛酋；榛币庵甘?R'-SO2-R”的基團(tuán)，其中R’是亞烷基，R”是本文所定義的烷基“烷基磺?；檠趸币庵甘?O-R-SO2-R’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的烷基?！鞍被币庵甘?NRR'的基團(tuán)，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或本文所定義的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基，另一個(gè)是氫)和“二烷基氨基”(其中R和R’均是烷基)。“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的氨基?！巴檠趸被币庵甘?NR-OR'的基團(tuán)，其中R是氫或烷基，R'是本文所定義的烷基?！巴榛蚧币庵甘?SR的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基?！鞍被榛币庵富鶊F(tuán)-R-R'，其中R'是氨基，R是本文所定義的亞烷基?！鞍被榛币庵富鶊F(tuán)-R-R'，其中R'是氨基，R是本文所定義的亞烷基?！鞍被榛卑ò被谆被一?、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱危瑥亩謩e得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑谆被谆⒓谆被一?、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等?！鞍被檠趸币庵富鶊F(tuán)-OR-R'，其中R'是氨基，R是本文所定義的亞烷基?！巴榛酋；０被币庵甘?NR'SO2-R的基團(tuán)，其中R是烷基，R'是氫或烷基?！鞍被驶趸榛被颉鞍被柞；榛币庵甘?R-O-C(O)-NR'R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'、R”各自獨(dú)立地是氫或本文所定義的烷基?！叭不檠趸币庵甘?O-R-R'的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的炔基?！胺蓟币庵赣蓡苇h(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價(jià)的環(huán)狀芳族烴基。所述芳基可以任選如本文所定義的那樣被取代。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；?、二苯基異亞丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、亞乙基二氧基苯基等，它們可以任選如本文所定義的那樣被取代。“芳基烷基”和“芳烷基”可以互換使用，意指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是本文所定義的芳基；例如，苯基烷基，例如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例?！胺蓟酋；币庵甘?SO2-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的芳基。“芳基氧基”意指式-O-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的芳基。“芳烷基氧基”意指式-O-R-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的芳基?！棒然被颉傲u基羰基”可以互換使用，意指式-C(O)-OH的基團(tuán)?！扒杌榛币庵甘建CR’–R”的基團(tuán)，其中R’是本文所定義的亞烷基，R”是氰基或腈。“環(huán)烷基”意指由單環(huán)或二環(huán)組成的一價(jià)的飽和碳環(huán)基團(tuán)。特定的環(huán)烷基是未被取代的或被烷基取代。環(huán)烷基可以任選地如本文所定義的那樣被取代。除非另有說(shuō)明，否則環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的(環(huán)烯基)衍生物。且R”是本文所定義的環(huán)烷基?！碍h(huán)烷基烷氧基”意指式-O-R-R’的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是本文所定義的環(huán)烷基。“雜芳基”意指5－12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子、其余環(huán)原子為C的芳族環(huán)?！碍h(huán)烷基烷基”意指式–R’–R”的基團(tuán)，其中R’是亞烷基。應(yīng)當(dāng)理解的是，雜芳基的連接點(diǎn)位于芳族環(huán)上。所述雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜芳基的實(shí)例包括但不限于任選被取代的咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，它們各自可以任選地如本文所定義的那樣被取代?！半s芳基烷基”或“雜芳烷基”意指式-R-R'的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的雜芳基?！半s芳基磺?；币庵甘?SO2-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的雜芳基?！半s芳基氧基”意指式-O-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的雜芳基?！半s芳烷基氧基”意指式-O-R-R"的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的雜芳基。術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”可以互換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘?！胞u代烷基”意指其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素替代的本文所定義的烷基。舉例性的鹵代烷基包括–CH2Cl、–CH2CF3、–CH2CCl3、全氟代烷基(例如–CF3)等?！胞u代烷氧基”意指式–OR的基團(tuán)，其中R是本文所定義的鹵代烷基。舉例性的鹵代烷氧基是二氟甲氧基?！半s環(huán)氨基”意指其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基、其余環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)?！半s環(huán)基”意指由1-3個(gè)環(huán)組成的、并入了1、2或3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的一價(jià)的飽和基團(tuán)。雜環(huán)基環(huán)可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜環(huán)基的實(shí)例包括、但不限于任選被取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁烷基等。這類(lèi)雜環(huán)基可以任選地如本文所定義的那樣被取代。“雜環(huán)基烷基”意指式-R-R'的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的是雜環(huán)基。“雜環(huán)基氧基”意指式-OR的基團(tuán)，其中R是本文所定義的雜環(huán)基?！半s環(huán)基烷氧基”意指式-OR-R'的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是本文所定義的雜環(huán)基?！傲u基烷氧基”意指式-OR的基團(tuán)，其中R是本文所定義的羥基烷基?！傲u基烷基氨基”意指式-NR-R'的基團(tuán)，其中R是氫或烷基，R'是本文所定義的羥基烷基?！傲u基烷基氨基烷基”意指式-R-NR'-R"的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R'是氫或烷基，R"是本文所定義的羥基烷基?！傲u基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式-R-(CO)-OH的基團(tuán)，其中R是本文所定義的亞烷基。“羥基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基團(tuán)，其中R是本文所定義的亞烷基?！傲u基烷基氧基羰基烷基”或“羥基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基團(tuán)，其中R各自是亞烷基，可以相同或不同?！傲u基烷基”意指被一個(gè)或多個(gè)例如1、2或3個(gè)羥基取代的本文所定義的烷基，條件是同一碳原子上不攜帶超過(guò)一個(gè)羥基。代表性的實(shí)例包括、但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基?！傲u基環(huán)烷基”意指其中環(huán)烷基中的1、2或3個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代基替代的本文所定義的環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括、但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等?！把醮币庵甘剑絆的基團(tuán)(即，具有雙鍵的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基是乙?；?。“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”可互換使用，意指被羥基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定義的烷基。因此，“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”包括例如2-羥基-3-甲氧基-丙烷-1-基等?！半濉被颉半寤币庵甘?NR'-C(O)-NR”R”'的基團(tuán)，其中R'、R”和R”'各自獨(dú)立地是氫或烷基。“氨基甲酸酯基”意指式-O-C(O)-NR'R”的基團(tuán)，其中R'和R”各自獨(dú)立地是氫或烷基。“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基團(tuán)?！盎酋０坊币庵甘?SO2-NR'R"的基團(tuán)，其中R'、R”和R”'各自獨(dú)立地是氫或烷基?！叭芜x被取代的”或“任選地被……取代”當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”聯(lián)合使用時(shí)意指所述基團(tuán)可以是未被取代的(即所有開(kāi)放的化合價(jià)均被氫原子占用)或被與本文相關(guān)的具體基團(tuán)取代?！半x去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括、但不限于鹵素、亞烷基-或亞芳基-磺?；趸缂谆酋；趸?、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺?；趸袜绶曰趸?、二鹵代膦?；趸?、任選被取代的芐基氧基、異丙氧基、酰基氧基等?！罢{(diào)節(jié)劑”意指與靶點(diǎn)相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等?！叭芜x的”、“任選”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生、但不必需發(fā)生，該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和其中所述事件或情況不發(fā)生的情形?！凹膊　焙汀凹膊顩r”意指任何疾病、病癥、癥狀、障礙或跡象?！岸栊杂袡C(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指與之相關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反說(shuō)明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑是惰性溶劑?！八帉W(xué)上可接受的”意指可以在制備藥物組合物中使用的，其通常是安全、無(wú)毒的，在生物學(xué)方面或其它方面不是不符合需要的，包括對(duì)于獸用以及人藥物使用而言是可接受的?；衔锏摹八帉W(xué)上可接受的鹽”意指本文所定義的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有母體化合物的所需的藥理學(xué)活性。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽的提及包括同一酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。“保護(hù)基團(tuán)”或“保護(hù)基”意指選擇性地阻斷多官能團(tuán)化合物的一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)從而使得化學(xué)反應(yīng)能在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)上進(jìn)行的基團(tuán)，其具有合成化學(xué)領(lǐng)域中與其相關(guān)的常規(guī)含義。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基團(tuán)阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語(yǔ)“氨基-保護(hù)基團(tuán)”和“氮保護(hù)基團(tuán)”在本文中可以互換使用，是指那些用于在合成操作中保護(hù)氮原子避免不符合需要的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(羰基芐基氧基，CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于除去并且能耐受隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。“溶劑合物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物在結(jié)晶性固體狀態(tài)中具有捕獲固定摩爾比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，則所形成的溶劑合物是醇合物。水合物是由一個(gè)或多個(gè)分子的水與其中水保持其分子狀態(tài)H2O的物質(zhì)之一組合形成的，所述組合能形成一種或多種水合物。“關(guān)節(jié)炎”意指導(dǎo)致機(jī)體關(guān)節(jié)損害以及與該關(guān)節(jié)損害相關(guān)的疼痛的疾病或病癥。關(guān)節(jié)炎包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥?！昂粑到y(tǒng)疾病”意指(但不限于)慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。“胃腸障礙”(“GI障礙”)是指腸易激惹綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、膽石絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉型腸易激惹綜合征(diarrhea-dominantIBS)、與GI脹氣(distension)相關(guān)的疼痛等，但不限于此?！疤弁础卑ǖ幌抻谘仔蕴弁矗皇中g(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；月經(jīng)前疼痛；中樞性疼痛；由于燒灼傷造成的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲(chóng)或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛?！皞€(gè)體”意指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物意指哺乳動(dòng)物類(lèi)的任何成員，包括但不限于人；非人靈長(zhǎng)類(lèi)，例如黑猩猩和其它猿類(lèi)以及猴種類(lèi)；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物，例如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類(lèi)，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類(lèi)等。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”不表示具體的年齡或性別。“治療有效量”意指當(dāng)使用給個(gè)體治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)所述疾病狀態(tài)的治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、待治療的疾病狀態(tài)、待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相關(guān)健康情況、施用的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)執(zhí)業(yè)者的判斷和其它因素而變化。當(dāng)提及一個(gè)變量時(shí)，術(shù)語(yǔ)“上文所定義的那些”和“本文所定義的那些”通過(guò)提及囊括了該變量的寬泛定義以及具體定義(如果有的話)?！爸委煛奔膊顟B(tài)或疾病狀態(tài)的“治療”尤其包括抑制疾病狀態(tài)(即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展)和/或減輕疾病狀態(tài)(即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)性或永久性消退)。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種反應(yīng)物以產(chǎn)生給出的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，產(chǎn)生給出的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)并不必須直接獲自最初加入的兩種試劑的結(jié)合，即，可以存在在最終導(dǎo)致給定的和/或所需的產(chǎn)物的形成的混合物中產(chǎn)生的一個(gè)或多個(gè)中間體。命名和結(jié)構(gòu)一般而言，本申請(qǐng)中使用的命名和化學(xué)名是根據(jù)ChembioOfficeTM通過(guò)CambridgeSoftTM得到的。除非另有說(shuō)明，否則在本文的結(jié)構(gòu)中碳、氧、硫或氮原子上出現(xiàn)的任何開(kāi)放的化合價(jià)表示存在氫原子。當(dāng)含氮雜芳基環(huán)顯示在氮原子上具有開(kāi)放的化合價(jià)并且該雜芳基環(huán)上顯示有變量例如Ra、Rb或Rc時(shí)，這些變量可以與開(kāi)放化合價(jià)的氮結(jié)合或連接。當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在手性中心但針對(duì)該手性中心沒(méi)有給出具體的立體化學(xué)時(shí)，與該手性中心相關(guān)的兩種對(duì)映體均被該結(jié)構(gòu)所涵蓋。當(dāng)本文中所示的結(jié)構(gòu)可以以多種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，該結(jié)構(gòu)涵蓋所有此類(lèi)互變異構(gòu)體。本文的結(jié)構(gòu)中所示的原子旨在涵蓋該原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示氫原子包括氘和氚，碳原子包括C13和C14同位素。本發(fā)明的化合物的一或多個(gè)碳原子可以被硅原子替代，可以理解的是本發(fā)明的化合物的一或多個(gè)氧原子可以被硫或硒原子替代。本發(fā)明的化合物本發(fā)明提供了式Ia或Ib的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：m是0或1；n是0－3；p是1或2；q是1－3；r是0－2；A是：價(jià)鍵；-CH2-；＝CH-；-CH(OH)-；-C(O)-；-C(O)-NH-；-NH-(O)C-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-；D是：-N-或-CRg-；E是：-N-或-CRh-；G是：-N-或-CRi-；X1、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)是N，其余的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三個(gè)是N，另一個(gè)是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；Y是：-O-；-S-；-SO2-；-CRcRd-；或–NRe-；Z是CRf或N；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是：氫；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；R5是：C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羥基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以被鹵素取代一次或多次；或者R5與R3和R4之一和它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；R6各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；R7是：氫；C1-6烷基；羥基；或鹵素；R8是：氫；C1-6烷基；鹵素；羥基；或氧代；或者R7和R8與它們所連接的原子一起可以形成4、5、6或7元環(huán)；R9各自獨(dú)立地是：鹵素；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；氰基；或氧代；Ra是：氫；或C1-6烷基；Rb各自獨(dú)立地是：氫；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；Rc是：氫；鹵素；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；Rd是：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-磺酰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺?；?；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；磺杌?；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺?；被?；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；鹵素-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺?；涣u基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或羥基；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且其中的C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被R9取代一次或多次；或者Rc和Rd與它們所連接的原子一起可以形成任選包含選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5、6或7元環(huán)；Re是：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；?；其中的C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且其中的C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基原子團(tuán)可以是未取代的或被R9取代一次或多次；或者Re和R7與它們所連接的原子一起可以形成4、5、6或7元環(huán)；Rf是：氫；羥基；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次，或者當(dāng)A是＝CH-時(shí)，Rf不存在；Rg是：氫；或C1-6烷基；或者Rg與R3和R4之一和它們所連接的原子一起可以形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)可以是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一可以被選自O(shè)、N和S的雜原子替代；Rh是：氫；或C1-6烷基；且Ri是：氫；或C1-6烷基，其中所述化合物選自：4-(4-((3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯氧基)-1-(甲基磺?；?哌啶；6-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((1-(2-羥基丙?；?哌啶-4-基)氧基)-N-異丁基苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?二氫吲哚；(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基-6-((1-(2-甲氧基丙?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；1-(4-(N-(2-氯苯基)-N-異丁基氨磺?；?苯基)哌啶-4-甲酸；N-(5-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺?；?吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；5-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧雜氮雜4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧雜氮雜N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-(((1-(甲基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羥基丙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-磺酰胺；N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；2-乙基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；9-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?二氫吲哚；甲磺酸1-(5-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺?；?嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；4-(4-乙?；哙?1-基)-N-(4-氟芐基)-N-異丁基苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；N-芐基-N-異丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-磺酰胺；6-(4-乙?；哙?1-基)-N-(4-氟芐基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-(N-(4-氟芐基)-N-異丁基氨磺?；?苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；N-異丁基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-2-磺酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-6-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-6-((3-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)-N-異丁基吡啶-3-磺酰胺；1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-6-((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺；6-氟-2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉；4-(4-乙?；哙?1-基)-N-異丁基-N-(2-(三氟甲基)芐基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-(3-氯苯基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氯苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；5-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；N-(3-氟苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(2-氟苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；3-芐基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺?；?氮雜環(huán)庚烷；N-芐基-3-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；N-(4-氯芐基)-5-((3-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-異丁基吡啶-2-磺酰胺；2-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；3-氟-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；(S)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-環(huán)丁基-N-(4-氟芐基)-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜4-(4-乙?；哙?1-基)-N-異丁基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(甲氧基(1-(甲基磺?；?哌啶-4-亞基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(3-氯苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(2-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；4-((1-((氰基甲基)磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丁基苯磺酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(3-氰基苯基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；N-(4-氯芐基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；N-(4-氟芐基)-N-異丁基-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-異丁基-4-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；N-(4-氯苯乙基)-N-異丁基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯磺酰胺；和N-異丁基-3-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式Ia的化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式Ib的化合物。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，當(dāng)A是＝CH-、-NRa-、-O-或-S-時(shí)，Z是CRf。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，當(dāng)A是＝CH-時(shí)，Rf不存在。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，m是0。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，m是1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，n是0。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，n是1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，n是2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，n是3。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，p是1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，p是2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，q是1或2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，q是2或3。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，q是1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，q是2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，q是3。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，r是0－2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，r是0或1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，r是0。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，r是1。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，r是2。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是價(jià)鍵；-CH2-；-C(O)-、-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是價(jià)鍵；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是價(jià)鍵；-NRa-；或-O-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是價(jià)鍵。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-CH2-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是＝CH-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-C(O)-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-CH(OH)-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是–NRa-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-O-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-S-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-SO2-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，A是-NH-(O)C-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，D是-N-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，D是-CRg-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，E是：-N-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，E是-CRh-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，G是：-N-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，G是-CRi-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)是N，其余的是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3和X4中的三個(gè)是N，另一個(gè)是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3和X4各自是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3和X4中的兩個(gè)是N，其余的是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1是N，且X2、X3和X4是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X4是N，且X1、X2和X3是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1和X2是N，且X3和X4是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X3和X4是N，且X1和X2是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X2和X4是N，且X1和X3是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，X1和X4是N，且X2和X3是CRb。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-O-；-CRcRd-；或–NRe-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-CRcRd-；或–NRe-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-O-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-S-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-SO2-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是-CRcRd-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Y是–NRe-。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Z是CRf。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Z是N。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Z是CH。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R1是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R1是C1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R1是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R2是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R2是C2-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R2是C2-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R3是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R3是C3-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R3是C3-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R4是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R4是C4-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R4是C4-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)，其是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是：C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；或C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基原子團(tuán)可以被鹵素取代一次或多次。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是C3-6環(huán)烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是C1-6烷氧基-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5是羥基-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R5與R3和R4之一和它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)是碳環(huán)或其中環(huán)成員之一被選自O(shè)、N和S的雜原子替代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；鹵素-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或氰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；鹵素-C1-6烷基；或鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6是C1-6烷氧基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6是氰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R6是鹵素或三氟甲基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7和R8是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7是氫或C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7是羥基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是氫或C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是羥基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R8是氧代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R7和R8與它們所連接的原子一起形成4、5、6或7元環(huán)。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9各自獨(dú)立地是：鹵素；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；或氧代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是羥基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是C1-6烷氧基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是C1-6烷基磺?；Ｔ谑絀a或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是C1-6烷基-氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是二-C1-6烷基；-氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是氰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，R9是氧代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Ra是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc和Rd是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rb各自獨(dú)立地是：氫；C1-6烷基；鹵素-C1-6烷基；或鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rb各自獨(dú)立地是氫、鹵素或鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rb是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rb是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc是：氫；鹵素；C1-6烷基；或鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc是鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6環(huán)烷基-磺酰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；?；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；籒-C1-6烷基-氨基磺?；?；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺?；被?；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；羥基；或鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是：氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；籒-C1-6烷基-氨基磺?；?；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；或C1-6烷基-磺酰基氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是鹵素。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷基-磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基-磺?；Ｔ谑絀a或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氨基磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷氧基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷基-磺?；被?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是鹵素-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是羥基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氰基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是氰基-C1-6烷基-磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是羥基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是C1-6烷氧基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rd是羧基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rc和Rd與它們所連接的原子一起形成任選包含選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5、6或7元環(huán)。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是：C1-6烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-羰基；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺?；籆3-6環(huán)烷基-磺?；?；C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；N-C1-6烷基-氨基磺?；换騈,N-二-C1-6烷基-氨基磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C1-6烷基-磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基-磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；?。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是N-C1-6烷基-氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是氨基磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是N-C1-6烷基-氨基磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是氰基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是氰基-C1-6烷基-磺酰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是羥基-C1-6烷基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是C1-6烷氧基-羰基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re是羧基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Re和R7與它們所連接的原子一起形成4、5、6或7元環(huán)。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rf是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rf是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rf是氫或C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rf是羥基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rf不存在。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rg是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rg是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rg與R3和R4之一和它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述環(huán)可以是碳環(huán)或環(huán)成員之一可以被選自O(shè)、N和S的雜原子替代。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rh是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Rh是C1-6烷基。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Ri是氫。在式Ia或Ib的某些實(shí)施方案中，Ri是C1-6烷基。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式IIa-IIg的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：s是0-2；R10各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基；或鹵素-C1-6烷基；且A、Y、Z、m、n、p、q、R、R1、R2、R3、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義。在式IIa－IIg的某些實(shí)施方案中，s是0或1。在式IIa－IIg的某些實(shí)施方案中，s是0。在式IIa－IIg的某些實(shí)施方案中，s是1。在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些實(shí)施方案中，R10各自獨(dú)立地是：C1-6烷基；或鹵素。在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些實(shí)施方案中，R10各自獨(dú)立地是：甲基；或氟。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIa的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIb的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIc的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IId的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIe的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIf的化合物。在某些實(shí)施方案中，主題化合物是式IIg的化合物。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式III的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式IV的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式V的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式VI的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式VII的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式VIII的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式IX的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定義。在式Ia的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式X的化合物：其中s是：0；或1；t是：1；或2；J是：-CRjRk-；-NRm-；-O-；或-S-；且Rj；Rk和Rm各自獨(dú)立地是：氫；或C1-6烷基。在式X的某些實(shí)施方案中，s是0。在式X的某些實(shí)施方案中，s是1。在式X的某些實(shí)施方案中，t是1。在式X的某些實(shí)施方案中，t是2。在式X的某些實(shí)施方案中，J是-CRjRk-。在式X的某些實(shí)施方案中，J是-NRm-。在式X的某些實(shí)施方案中，J是-O-。在式X的某些實(shí)施方案中，J是-S-。在式X的某些實(shí)施方案中，Rj是氫。在式X的某些實(shí)施方案中，Rj是C1-6烷基。在式X的某些實(shí)施方案中，Rk是氫。在式X的某些實(shí)施方案中，Rk是C1-6烷基。在式X的某些實(shí)施方案中，Rm是氫。在式X的某些實(shí)施方案中，Rm是C1-6烷基。本發(fā)明還提供了用于治療由RORc受體介導(dǎo)的或與RORc受體相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給需要其的個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物。所述疾病可以是關(guān)節(jié)炎例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肌肉硬化、狼瘡、舍格倫病、哮喘或COPD。所述疾病可以是關(guān)節(jié)炎，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。所述疾病可以是銀屑病、肌肉硬化、狼瘡或舍格倫病。所述疾病可以是哮喘或COPD。所述疾病可以是銀屑病。所述疾病可以是肌肉硬化。用于本發(fā)明的方法的代表性化合物如下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中所示。合成本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下文所示的和所述的舉例說(shuō)明性合成反應(yīng)方案中所描繪的各種方法制備。在制備這些化合物中使用的原料和試劑通常是可從商業(yè)供應(yīng)商例如AldrichChemicalCo.獲得的，或者是根據(jù)參考文獻(xiàn)中所給出的操作通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的，所述參考文獻(xiàn)例如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991,第1－15卷；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1－5卷及增刊；和OrganicReactions,Wiley&Sons:NewYork,1991,第1－40卷。下面的合成反應(yīng)方案僅用于舉例說(shuō)明可合成本發(fā)明的化合物的一些方法，可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種修改，參考本申請(qǐng)中所包含的公開(kāi)內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員將獲知對(duì)這些修改的啟示。如果需要，合成反應(yīng)方案中的原料和中間體可以采用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。所述材料可以采用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方法表征。除非有相反說(shuō)明，否則本文所述的反應(yīng)可以在惰性氣氛下、在大氣壓下、在約-78℃至約150℃、例如約0℃至約125℃的反應(yīng)溫度范圍下、或便利地在約室溫(環(huán)境溫度)、例如約20℃下進(jìn)行。下面的方案A舉例說(shuō)明了可用于制備式Ia的具體化合物的一種合成操作，其中X是離去基團(tuán)且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且m、n、r、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R5、R6、R7和R8如本文所定義。方案A在方案A的步驟1中，芳基或芳烷基磺?；u化物化合物a與芳基或芳烷基胺化合物b反應(yīng)，得到芳基磺酰胺化合物c。步驟1的反應(yīng)可以在叔胺的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。在步驟2中，N-烷基化通過(guò)用烷基化劑d(其可以是例如烷基鹵化物或三氟甲磺酸烷基酯)處理化合物c來(lái)進(jìn)行，得到芳基磺酰胺化合物e。作為實(shí)例，該反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行。然后步驟3a中的化合物e與環(huán)胺f的反應(yīng)可以得到芳基磺酰胺g，其是本發(fā)明的式I的化合物。步驟3a的反應(yīng)可以在非極性溶劑中、在適合的鈀催化劑的存在下進(jìn)行?；蛘?，可以在步驟3b中用醇化合物h處理化合物e，得到芳基磺酰胺化合物i，其是本發(fā)明的式I的化合物。步驟3b的反應(yīng)可以在極性溶劑中、在無(wú)水條件下并且在堿金屬氫化物堿的存在下進(jìn)行。在另一種可選方式中，化合物e可以與環(huán)胺j進(jìn)行反應(yīng)，得到芳基磺酰胺化合物k，其是本發(fā)明的式I的化合物。步驟3c的反應(yīng)可以在非極性溶劑中、在適合的鈀催化劑的存在下進(jìn)行。方案A的操作的許多變化形式是可能的且自身可以啟示本領(lǐng)域技術(shù)人員。例如，在某些實(shí)施方案中，可以在步驟1之前用試劑d使胺化合物b烷基化。不同的保護(hù)基策略可以用于方案A的反應(yīng)。用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的具體詳細(xì)細(xì)節(jié)如下文實(shí)施例中所述。施用和藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，并且任選包含其它治療性和/或預(yù)防性成分。一般而言，本發(fā)明的化合物通過(guò)用于類(lèi)似功效的物質(zhì)的任意一種常規(guī)施用模式以治療有效量被施用。合適的劑量范圍典型地是每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，其取決于多種因素如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所用的化合物的效力、施用途徑和形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥以及所涉及的醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療所述疾病領(lǐng)域的任意一個(gè)普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容即能確定本發(fā)明的化合物對(duì)于所給定的疾病的治療有效量。本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑的形式被施用，所述藥物制劑包括適于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些，或以適于吸入或吹入施用的形式被施用。具體的施用方式一般是口服，使用合適的日劑量方案，可根據(jù)病痛的程度對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。可將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑一起配制成藥物組合物和單位劑型的形式。藥物組合物和單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有與所應(yīng)用的計(jì)劃日劑量范圍相稱的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物的應(yīng)用形式可以是固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體如溶液、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠囊劑；或是用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或是用于胃腸外使用的無(wú)菌注射用溶液形式。因此，每片中含有約一(1)毫克活性成分或更寬地約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性的單位劑型。本發(fā)明的化合物可以配制成各種口服施用的劑型。藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體一般是研細(xì)的固體，其與研細(xì)的活性組分形成混合物。在片劑中，活性成分一般以合適的比例與具有必需粘合能力的載體相混合并被壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1％)至約百分之七十(70％)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括含有包囊材料作為載體以提供膠囊的活性化合物的制劑，在所述膠囊中帶有或不帶有載體的活性組分被與之結(jié)合的該載體所包圍。類(lèi)似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑均可以是適于口服施用的固體形式。適于口服施用的其它形式包括：液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水性混懸劑，或在使用前即刻被轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備或者可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過(guò)將活性組分溶解在水中并加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。水性混懸劑可通過(guò)用粘性材料如天然或合成的膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的助懸劑將研細(xì)的活性組分分散在水中來(lái)制備。液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，除了活性組分外其還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明的化合物可被配制用于腸胃外施用(例如，通過(guò)注射如推注或連續(xù)輸注施用)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)先灌裝的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性介質(zhì)中的混懸劑、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，其獲得方法是將無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分裝或通過(guò)將溶液凍干以便在使用前用合適的介質(zhì)例如無(wú)菌、無(wú)熱原的水進(jìn)行構(gòu)建。本發(fā)明的化合物可被配制用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑形式局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了合適的增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含處于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性劑的錠劑；包含處于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包含處于合適的液體載體中的活性成分的漱口劑。本發(fā)明的化合物可被配制用于以栓劑形式施用?？墒紫葘⒌腿埸c(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過(guò)攪拌均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道施用。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知的載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。主題化合物可被配制用于鼻施用。可將溶液或混懸劑通過(guò)常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過(guò)由患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴霧器，這可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道，包括鼻內(nèi)施用。化合物一般具有小的粒度，例如五(5)微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。所述的粒度可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。活性成分以具有合適拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它合適氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過(guò)計(jì)量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干粉末形式、例如在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或者泡罩包裝形式存在，可通過(guò)吸入器由其中施用粉末。如果需要，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物時(shí)和當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體支撐物上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合使用?？赏ㄟ^(guò)手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂質(zhì)可溶性膜例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在所述形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝中含有離散量的制劑，例如成盒的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式中適宜數(shù)量的這些形式中的任意一種。其它合適的藥用載體及它們的配制在以下文獻(xiàn)中有描述：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995,E.W.Martin編輯,MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在下文中描述。效用概括而言，本發(fā)明的化合物用于治療免疫性障礙。所述化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥。所述化合物可用于治療呼吸系統(tǒng)障礙，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。所述化合物可用于治療胃腸障礙(“GI障礙”)，例如腸易激惹綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽石絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉型腸易激惹綜合征(diarrhea-dominantIBS)、與GI脹氣(distension)相關(guān)的疼痛等。所述化合物可用于治療疼痛病癥，例如炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎疼痛；手術(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；月經(jīng)前疼痛；中樞性疼痛；由于燒灼傷造成的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲(chóng)或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛。實(shí)施例給出下面的制備例和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明的范圍的限制，而僅僅是其舉例說(shuō)明和代表。除非另有說(shuō)明，否則包括熔點(diǎn)(即MP)在內(nèi)的所有溫度單位均是攝氏度(℃)。應(yīng)當(dāng)理解的是，生成所示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是直接由最初加入的兩種試劑的組合所產(chǎn)生的，即，可能存在一種或多種在該混合物中產(chǎn)生的中間體，其最終導(dǎo)致所示的和/或所需的產(chǎn)物形成。下列縮略語(yǔ)可能用在制備例和實(shí)施例中。一般實(shí)驗(yàn)LCMS方法：用于測(cè)定保留時(shí)間(RT)和相關(guān)質(zhì)量離子的高效液相色譜法–質(zhì)譜法(LCMS)實(shí)驗(yàn)是使用如下方法之一進(jìn)行的：方法A：使用以下條件分析化合物：使用與具有UV二極管陣列檢測(cè)器和100位置自動(dòng)采樣器的HewlettPackardHP1100LC系統(tǒng)連接的WatersZMD單一四極質(zhì)譜儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。質(zhì)譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴霧源。該系統(tǒng)使用在環(huán)境溫度下的PhenomenexLuna3μmC18(2)30x4.6mm柱和2.0mL/分鐘的流速。起始溶劑系統(tǒng)為：前0.5分鐘，含有0.1％甲酸的95％水(溶劑A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶劑B)，然后在接下來(lái)的4分鐘中梯度至5％溶劑A和95％溶劑B。將其維持1分鐘，然后在接下來(lái)的0.5分鐘恢復(fù)至95％溶劑A和5％溶劑B?？傔\(yùn)行時(shí)間為6分鐘。方法B：使用以下條件分析化合物：使用與具有PDAUV檢測(cè)器的WatersAcquityUPLC系統(tǒng)連接的WatersMicromassZQ2000四極質(zhì)譜儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。質(zhì)譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴霧源。該系統(tǒng)使用維持在40℃的AcquityBEHC181.7μm100x2.1mm柱或維持在40℃的AcquityBEHShieldRP181.7μm100x2.1mm柱和0.4mL/分鐘的流速。起始溶劑系統(tǒng)為：前0.4分鐘，含有0.1％甲酸的95％水(溶劑A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶劑B)，然后在接下來(lái)的5.6分鐘中梯度至5％溶劑A和95％溶劑B。將其維持0.8分鐘，然后在接下來(lái)的1.2分鐘中恢復(fù)至95％溶劑A和5％溶劑B?？傔\(yùn)行時(shí)間為8分鐘。NMR方法：如說(shuō)明的那樣，1HNMR光譜是使用下面的機(jī)器在環(huán)境溫度下或在80℃下記錄的：具有三重共振5mm探頭的VarianUnityInova(400MHz)光譜儀；具有三重共振5mm探頭的BrukerAvanceDRX400(400MHz)；裝配有用于檢測(cè)1H和13C的標(biāo)準(zhǔn)5mm雙頻率探頭的BrukerAvanceDPX300(300MHz)；使用BBIBroadBandInverse5mm探頭的BrukerAVIII(400MHz)；或使用QNP(QuadNucleus檢測(cè))5mm探頭的BrukerAVIII(500MHz)。以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(ppm＝0.00)的ppm表示化學(xué)位移。使用如下縮寫(xiě)：br＝寬峰信號(hào),s＝單峰,d＝雙峰,dd＝雙重雙峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰，或其任意組合。微波反應(yīng)器：使用在適合于反應(yīng)規(guī)模的小瓶中、在實(shí)驗(yàn)詳細(xì)描述中所述的溫度和時(shí)間下進(jìn)行微波反應(yīng)。純化設(shè)備：使用預(yù)填充的硅膠柱、應(yīng)用TeledyneISCO或Isolera或使用施加外部壓力的壓縮空氣進(jìn)行純化。使用實(shí)驗(yàn)詳細(xì)描述中所示的溶劑和梯度。反相高壓液相色譜法(HPLC)用于純化所示的化合物。在作為固定相的PhenomenexGeminiC18柱(250x21.2mm,5微米)上使用梯度洗脫和使用所示的流動(dòng)相進(jìn)行分離，在18mL/min的流速下操作，使用GilsonUV/Vis-155雙通道檢測(cè)器和GilsonGX-271自動(dòng)液體處理器。相分離柱是由以相分離柱形式提供的?？s略語(yǔ)列表AcOH乙酸AIBN2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)Atm.大氣壓BOC叔丁氧基羰基(BOC)2O焦碳酸二叔丁酯CDCl3氘代氯仿DavePhos2-二環(huán)己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯DCM二氯甲烷/亞甲基氯DMAN,N-二甲基乙酰胺DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIPEADIPEADMAP4-二甲基氨基吡啶DME1,2-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DPPF1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵ES電噴霧Et2O乙醚Et3N三乙胺EtOH乙醇/乙基醇EtOAc乙酸乙酯HATU2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨HBTUO-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HCl鹽酸HOBT1-羥基苯并三唑HPLC高壓液相色譜法RPHPLC反相高壓液相色譜法IBX2-碘酰基苯甲酸IMS工業(yè)用甲基化酒精K2CO3碳酸鉀i-PrOH異丙醇/異丙基醇/丙-2-醇LCMS液相色譜法/質(zhì)譜法MeOH甲醇/甲基醇MW微波NaH氫化鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉Na2CO3碳酸鈉NaHCO3碳酸氫鈉NBSN-溴琥珀酰亞胺NH4Cl氯化銨NMP1-甲基-2-吡咯烷酮Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)PSI磅/平方英寸RT室溫sat.飽和的SCX-2基于預(yù)填充二氧化硅的帶有化學(xué)鍵合的丙磺酸官能團(tuán)的吸附劑TBDMS叔丁基二甲基硅烷基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TIPS三異丙基硅烷基TLC薄層色譜法XantPhos4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸實(shí)施例1：1-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-N-(3-氯苯基)-N-異丁基甲磺酰胺步驟1：硫代乙酸S-(4-溴-芐基)酯在0℃向4-溴芐醇(2g,10.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Et3N(2.2mL,16.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(910μL,11.8mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后用水猝滅。加入飽和NaHCO3水溶液，用DCM萃取產(chǎn)物，通過(guò)相分離柱過(guò)濾合并的有機(jī)萃取物，濃縮，得到甲磺酸4-溴-芐基酯(2.67g,10mmol,94％)。將粗產(chǎn)物(2.67g,10mmol)在DMSO(40mL)中的溶液在室溫與硫代乙酸鉀(1.26g,11mmol)一起攪拌16小時(shí)。用水處理反應(yīng)，用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到硫代乙酸S-(4-溴-芐基)酯(1.81g,7.39mmol,69％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41(d,2H),7.16(d,2H),4.05(s,2H),2.35(s,3H).步驟2：(4-溴-苯基)-甲磺酰氯歷時(shí)60分鐘，在0℃向N-氯琥珀酰亞胺(3.95g,29.6mmol)在乙腈(11.6mL)和1MHCl(2.31mL)中的溶液中緩慢地加入硫代乙酸S-(4-溴-芐基)酯(1.81g,7.39mmol)在乙腈(6.3mL)中的溶液，同時(shí)使反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃。加入其余的溶液，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)10分鐘。將混合物冷卻至0℃，攪拌1小時(shí)。加入水，用EtOAc萃取產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(2.6g,9.6mmol)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.60(d,2H),7.36(d,2H),4.81(s,2H).步驟3：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺在室溫向(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(1.4g,5.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(1.26mL,15.6mmol)，然后加入3-氯苯胺(1.1mL,10.4mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1MHCl水溶液，然后用DCM萃取，通過(guò)分離器過(guò)濾，濃縮，干燥荷載到硅膠上，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.61g,1.68mmol)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.49(d,2H),7.26(m,1H),7.13-7.15(m,4H),6.96-6.98(m,1H),6.31(s,1H),4.31(s,2H).步驟4：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-異丁基-甲磺酰胺向C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.61g,1.68mmol)和K2CO3(464mg,3.4mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入1-碘-2-甲基丙烷(584μL,5.0mmol)。將混合物在100℃在微波反應(yīng)器中加熱3小時(shí)。加入水，用EtOAc萃取反應(yīng)，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-異丁基-甲磺酰胺(423mg,1.0mmol,60％)。LCMS(m/z,方法A)ES+415.8[M+1]+.步驟4：1-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-N-(3-氯苯基)-N-異丁基甲磺酰胺用氮?dú)饨oC-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-異丁基-甲磺酰胺(150mg,361μmol)、1-甲磺酰基哌嗪(59.2mg,361μmol)、Pd2(dba)3(33mg,36μmol)、XantPhos(20.9mg,36μmol)和叔丁醇鈉(104mg,1.08mmol)在甲苯(3mL)中的混合物脫氣，然后在120℃在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。加入水，用EtOAc萃取反應(yīng)，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，然后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(22.4mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.33-7.34(m,4H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(s,2H),3.45(d,J＝7.3Hz,2H),3.22-3.27(m,8H),2.92(s,3H),1.44-1.46(m,1H),0.82(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+499.9[M+1]+.實(shí)施例2：N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺步驟1：4-溴-N-異丁基-苯磺酰胺向4-溴苯磺酰氯(2g,7.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入吡啶(1.9mL,23.5mmol)，然后加入異丁基胺(1.56mL,15.7mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入1MHCl水溶液，用DCM萃取反應(yīng)，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，得到4-溴-N-異丁基-苯磺酰胺(1.99g)。LCMS(m/z,方法A)ES+294[M+1]+步驟2：4-溴-N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-苯磺酰胺向4-溴-N-異丁基-苯磺酰胺(0.25g,856μmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散物,37.7mg,942μmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入4-氟芐基溴(117μL,942μmol)，將反應(yīng)在90℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-25％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-溴-N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-苯磺酰胺(267mg,78％)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.65-7.66(m,4H),7.23(m,2H),6.99(t,2H),4.27(s,2H),2.89(d,2H),1.64(dt,1H),0.74(d,6H).步驟3：4-{4-[(4-氟-芐基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯用氮?dú)饨o4-溴-N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-苯磺酰胺(200mg,500μmol)、4-氨基-1-boc-哌啶(120mg,600μmol)、Pd2(dba)3(46mg,50μmol)、XantPhos(29mg,50μmol)和叔丁醇鈉(106mg,1.1mmol)在甲苯(5mL)中的混合物脫氣，然后在125℃在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。加入水，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-{4-[(4-氟-芐基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg,80％)。LCMS(m/z,方法A)ES-518[M-1]-.步驟4：N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺)向4-{4-[(4-氟-芐基)-異丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)，通過(guò)SCX柱純化，用2MNH3在MeOH中的溶液洗脫，得到N-(4-氟-芐基)-N-異丁基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺。向粗產(chǎn)物(149mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(124μL,711μmol)，然后加入甲磺酰氯(28μL,356μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入水，通過(guò)相分離器，通過(guò)相分離器再次萃取，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-75％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(139mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.4(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.48-3.53(m,3H),2.93(d,J＝11.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.76(d,J＝7.4Hz,2H),1.99(m,2H),1.44-1.49(m,3H),0.65(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+498.0[M+1]+.實(shí)施例3：N-(4-氟-苯基)-N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺步驟1：4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺在室溫將4-氟苯磺酰氯(2g,10.3mmol)的溶液與吡啶(2.49mL,30.8mmol)和4-氟苯胺(1.95mL,20.6mmol)一起攪拌2小時(shí)。用1MHCl水溶液猝滅反應(yīng)，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺(2.15g,78％)。LCMS(m/z,方法A)ES+270[M+1]+.步驟2：4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-異丁基-苯磺酰胺向4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺(1.0g,3.7mmol)和K2CO3(1.03g,7.4mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.21mL,11.2mmol)。將混合物在100℃在微波反應(yīng)器中加熱3小時(shí)。加入水，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮。將粗產(chǎn)物再溶于環(huán)己烷，然后濃縮，得到4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-異丁基-苯磺酰胺(1.05g,86％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.56-7.57(m,2H),7.12-7.13(m,2H),7.00(d,4H),3.28(d,2H),1.54(m,1H),0.91(d,6H).步驟3：(N-(4-氟-苯基)-N-異丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺)在室溫向1-甲磺?；?哌啶-4-醇(61mg)在無(wú)水四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散物,15mg,369μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-異丁基-苯磺酰胺(100mg,308μmol)，將反應(yīng)在90℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，然后用EtOAc萃取，濃縮，通過(guò)制備型反相HPLC純化，然后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(51.8mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.14(m,7H),4.69(t,J＝3.8Hz,1H),3.35(d,J＝10.8Hz,4H),3.28(d,J＝7.4Hz,3H),3.12-3.14(m,2H),2.91(s,3H),2.03(brs,3H),1.71-1.79(m,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+484.9[M+1]+.實(shí)施例4：N-環(huán)丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺步驟1：環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-胺用氮?dú)饨o3-氟碘苯(1.0g,4.5mmol)、環(huán)丁基胺(320μL,3.8mmol)、Pd2(dba)3(34mg,38μmol)、XantPhos(54mg,94μmol)和叔丁醇鈉(541mg,5.6mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣，然后在120℃在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-胺(447mg,71％)。LCMS(m/z,方法A)ES+166[M+1]+.步驟2：N-環(huán)丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺向環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-胺(447mg,2.7mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入吡啶(438μL,5.4mmol)，然后加入在DCM(3mL)中的4-氟苯磺酰氯(633mg,3.3mmol)，然后將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使反應(yīng)在室溫靜置64小時(shí)。加入1MHCl水溶液，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到N-環(huán)丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺(756mg,2.3mmol,85％)。LCMS(m/z,方法A)ES+324[M+1]+.步驟3：4-{4-[環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-氨磺?；鵠-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向叔丁基-4-羥基-1-哌啶甲酸酯(137mg,681μmol)在無(wú)水THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散物,30mg,743μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入N-環(huán)丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺(200mg,619μmol)，將反應(yīng)在90℃加熱4小時(shí)。保持反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-{4-[環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg)。LCMS(m/z,方法A)ES+527[M+23]+.步驟4：(N-環(huán)丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺)向4-{4-[環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg,655μmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，然后將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)，然后通過(guò)SCX純化，用2MNH3在MeOH中的溶液洗脫，得到N-環(huán)丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(195mg,483μmol)。向N-環(huán)丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(168μL,965μmol)和甲磺酰氯(41μL,531μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，然后通過(guò)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(169mg).1HNMRδ(DMSO)：7.46(2H,d,J＝8.8Hz),7.38-7.39(1H,m),7.16-7.17(3H,m),6.77-6.78(2H,m),4.69-4.71(1H,m),4.20-4.22(1H,m),3.33-3.38(4H,m),3.13(2H,ddd,J＝12.1,8.09,3.4Hz),2.91(3H,s),2.03-2.06(4H,m),1.77-1.81(4H,m),1.53-1.56(2H,m).LCMS(m/z,方法B)ES+482.9[M+1]+.實(shí)施例5：N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺步驟1：(4-氟-苯基)-異丁基-胺在室溫向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入異丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.86g,13.5mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。濃縮反應(yīng)，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷載到硅膠上，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-25％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到(4-氟-苯基)-異丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.步驟2：6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺向(4-氟-苯基)-異丁基-胺(250mg,1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(242μL,3.0mmol)，然后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(379mg,1.8mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和飽和NaHCO3，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-20％EtOAC在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(411mg,80％)LCMS(m/z,方法A)ES+343[M+1]+.步驟3：(6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺)在室溫向1-甲磺?；?哌啶-4-醇(86mg,482μmol)在無(wú)水THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散物,21mg,526μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(150mg,439μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在80℃加熱2小時(shí)。加入水和飽和NaHCO3，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-25％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(137mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ8.30(dd,J＝2.6,0.67Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.60Hz,1H),7.19-7.20(m,4H),6.97(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),5.23-5.25(m,1H),3.39(d,J＝8.8Hz,4H),3.13(ddd,J＝12.2,8.56,3.46Hz,2H),2.91(s,3H),2.04-2.09(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.44(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+485.9[M+1]+.實(shí)施例6：N-(4-氟苯基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺步驟1：(4-氟-苯基)-異丁基-胺在室溫向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入異丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.86g,13.5mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。濃縮反應(yīng)，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷載到硅膠上，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-25％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到(4-氟-苯基)-異丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.步驟2：5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺向5-溴-吡啶-2-磺酰氯(330mg,1.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入吡啶(208μL,2.57mmol)，然后加入(4-氟-苯基)-異丁基-胺(215mg,1.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入水和飽和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-20％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(414mg,78％)。LCMS(m/z,方法A)ES+387/389[M+1]+.步驟3：5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺用氮?dú)饨o5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(150mg,388μmol)、4-氨基-1-甲磺?；哙?82.8mg,465μmol)、Pd2(dba)3(36mg,39μmol)、XantPhos(22mg,39μmol)和叔丁醇鈉(82mg,853μmol)在甲苯(4mL)中的混合物脫氣，然后在125℃在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-75％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(103mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.10(d,1H),7.36(d,1H),7.15(d,4H),6.96(dd,1H),6.81(d,1H),3.50-3.52(m,5H),2.89(s,5H),1.99(s,2H),1.43-1.47(m,3H),0.83(d,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+484.9[M+1]+.實(shí)施例7：N-(4-氟苯基)-N-異丁基-6-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺步驟1：(4-氟-苯基)-異丁基-胺在室溫向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入異丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.86g,13.5mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。濃縮反應(yīng)，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷載到硅膠上，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-25％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到(4-氟-苯基)-異丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.步驟2：6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺向(4-氟-苯基)-異丁基-胺(250mg,1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(242μL,3.0mmol)，然后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(379mg,1.8mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和飽和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-20％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(411mg,67％)。LCMS(m/z,方法A)ES+343[M+1]+.步驟3：4-{5-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(150mg,439μmol)和4-氨基-1-boc哌啶(114mg,570μmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入DIPEA(115μl,658μmol)，將反應(yīng)在160℃在微波反應(yīng)器中加熱2.5小時(shí)。加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液，萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-{5-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg,31％)。LCMS(m/z,方法A)ES-506[M-1]-.步驟4：(6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺)向4-{5-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg,130μmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)，通過(guò)SCX柱純化，用2MNH3在MeOH中的溶液洗脫，得到6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(41mg,101μmol)。向6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-異丁基-酰胺(41mg,101μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(35μL,202μmol)，然后加入甲磺酰氯(1mL的78μL,1mmol在10mLDCM中的溶液)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入水和飽和NaHCO3，萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(49mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ8.03(d,J＝2.52Hz,1H),7.54(d,J＝7.47Hz,1H),7.35(dd,J＝8.95,2.54Hz,1H),7.17(t,J＝8.01Hz,4H),6.51(d,J＝8.98Hz,1H),3.91(brs,1H),3.51(d,J＝11.88Hz,2H),3.25(d,J＝7.31Hz,2H),2.86(m,5H),1.97(d,J＝12.65Hz,2H),1.44-1.49(m,2H),0.82(d,J＝6.63Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+485.0[M+1]+.實(shí)施例8：N-(4-氯芐基)-4-(((+/-)反式-3-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)-N-異丁基苯磺酰胺步驟1：N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺向4-甲氧基苯磺酰氯(1g,4.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(1.17mL,14.5mmol)，然后加入異丁基胺(961μL,9.7mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入1MHCl水溶液，用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(100％DCM)純化，得到N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,88％)。LCMS(m/z,方法A)ES-242[M-1]-.步驟2：N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺在0℃向N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,4.2mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散物,186mg,4.6mmol)，直到不再有氣體放出，然后再攪拌10分鐘。加入4-氯芐基溴(951mg,4.6mmol)，將反應(yīng)在90℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％DCM在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,67％)。LCMS(m/z,方法A))ES+368[M+1]+.步驟3：N-(4-氯-芐基)-4-羥基-N-異丁基-苯磺酰胺向N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,2.8mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入碘化四丁基銨(1.14g,3.1mmol)，將反應(yīng)冷卻至-78℃。歷時(shí)2分鐘，向溶液中加入三氯化硼(4.2mL,4.2mmol的1M在DCM中的溶液)，然后再攪拌5分鐘。使反應(yīng)溫?zé)嶂?℃，再攪拌2小時(shí)。加入水和飽和NaHCO3水溶液，用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-30％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到N-(4-氯-芐基)-4-羥基-N-異丁基-苯磺酰胺(629mg,64％)。LCMS(m/z,方法A)ES-352[M-1]-.步驟4：(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-芐基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯氧基}-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯向7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(354mg,1.8mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(246mg,1.8mmol)和N-(4-氯-芐基)-4-羥基-N-異丁基-苯磺酰胺(629mg,1.78mmol)在EtOH(5mL)中的溶液，將反應(yīng)在95℃加熱16小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮。加入水和EtOAc，萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-芐基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯氧基}-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(259mg,26％)。LCMS(m/z,方法A)ES+553[M+1]+.步驟5：N-(4-氯-芐基)-4-((+/-)反式-3-羥基-哌啶-4-基氧基)-N-異丁基-苯磺酰胺向(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-芐基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯氧基}-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg,402μmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)，通過(guò)SCX柱純化，用2MNH3在MeOH中的溶液洗脫，得到N-(4-氯-芐基)-4-((+/-)反式-3-羥基-哌啶-4-基氧基)-N-異丁基-苯磺酰胺(202mg,447μmol)。LCMS(m/z,方法A)ES+453[M+1]+.步驟6：N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺向N-(4-氯-芐基)-4-((+/-)反式-3-羥基-哌啶-4-基氧基)-N-異丁基-苯磺酰胺(202mg,447μmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(187μL,1.34mmol)，然后加入三氟甲磺酸三異丙基硅烷基酯(132μL,492μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)中加入Et3N(187μL,1.34mmol)，然后加入三氟甲磺酸三異丙基硅烷基酯(132μL,492μmol)，將反應(yīng)在室溫再攪拌30分鐘。加入水，用DCM萃取該混合物，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-10％MeOH在DCM中的溶液)純化，得到N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(189mg,70％)。LCMS(m/z,方法A)ES+609[M+1]+.步驟7：N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺?；?3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺向N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(185mg,304μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(106μL,609μmol)，然后加入甲磺酰氯(1mL的231μL,3mmol在10mLDCM中的溶液)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液，用DCM萃取，通過(guò)相分離器過(guò)濾，濃縮，得到N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(271mg,100％)。LCMS(m/z,方法A)ES+709[M+23]+.步驟8：(N-(4-氯-芐基)-4-((+/-)反式-3-羥基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-N-異丁基-苯磺酰胺)向N-(4-氯-芐基)-N-異丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺?；?3-三異丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(271mg)在THF(5mL)中的溶液中加入1M氟化四丁基銨在THF中的溶液(609μL,609μmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水，然后用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(0-75％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(107mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.76(d,2H),7.36-7.37(m,4H),7.20(d,2H),5.54(d,1H),4.41(td,1H),4.23(s,2H),3.70-3.72(m,1H),3.52(dd,1H),3.42(d,1H),3.04-3.08(m,1H),2.94(s,3H),2.90(dd,1H),2.83(d,2H),2.12-2.19(m,1H),1.57-1.59(m,2H),0.67(d,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+531[M+1]實(shí)施例9：4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基-N-(2-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺步驟1：4-氟-N-異丁基-苯磺酰胺用4-氟苯磺酰氯(10.0g,51.4mmol)處理異丁基胺(6.64mL,66.8mmol)和吡啶(6.24mL,77.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用DCM稀釋該混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。與戊烷一起研磨，得到4-氟-N-異丁基-苯磺酰胺(10.48g,88％)，為淺黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.88-7.81(m,2H),7.63(t,J＝6.1Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),2.54(t,J＝6.5Hz,2H),1.67-1.55(m,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+232.0[M+1]+.步驟2：N-異丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺向微波小瓶中加入4-氟-N-異丁基-苯磺酰胺(1.0g,4.32mmol)、哌嗪(1.86g,21.60mmol)和水(20mL)，使用微波反應(yīng)器在150℃加熱1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物中收集固體，用水洗滌，干燥，得到N-異丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(1.15g,90％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(t,J＝6.5Hz,1H),3.32-3.25(m,4H),3.05-2.99(m,4H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.78-1.65(m,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,7H).LCMS(m/z,方法A)ES+298.2[M+1]+.步驟3：4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基-苯磺酰胺用乙酰氯(340μL,4.79mmol)處理N-異丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(1.14g,3.83mmol)和Et3N(795μL,5.75mmol)在DCM(25mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?0分鐘。用DCM稀釋該混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(60-75％EtOAc/DCM)純化，得到4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基-苯磺酰胺(1.23g,95％)，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝6.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),3.38-3.26(m,8H),2.49-2.43(m,2H),2.04(s,3H),1.65-1.54(m,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+340.0[M+1]+.步驟4：(4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基-N-(2-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺)用NaH(60％在礦物油中是分散物,18mg,0.443mmol)處理4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-異丁基-苯磺酰胺(100mg,0.295mmol)在DMA(2mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-(三氟甲基)芐基溴(141mg,0.590mmol)，將該混合物在90℃加熱1小時(shí)。用EtOAc稀釋冷卻的混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(110mg,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.71(m,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(s,2H),3.59(d,J＝5.26Hz,4H),3.38(dd,J＝26.2,5.0Hz,4H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.36(t,J＝6.7Hz,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z方法B)ES+498.1[M+1]+.實(shí)施例10：N-(4-氟芐基)-N-異丁基-5-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺步驟1：4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃通過(guò)滴加偶氮二甲酸二異丙酯(11.14mL,57.90mmol)處理2-氯-5-羥基吡啶(5.00g,38.60mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(9.32g,46.31mmol)和三苯膦(15.19g,57.90mmol)在THF(200mL)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(25-40％EtOAc在汽油(40-60℃)中的溶液)純化，得到4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.70g,47％)，為淺黃色殘余物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.40-3.29(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.47(s,9H).LCMS(m/z,方法A)ES+311.1[M+1]+.步驟2：2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶用TFA(25mL)處理4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.68g,18.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮混合物，溶于1NHCl水溶液，用EtOAc洗滌。用氫氧化銨堿化水相，萃取入EtOAc。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空濃縮，得到2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(4.58g)，為黃色固體。1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.54(brs,1H),8.18(d,J＝3.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.76-4.65(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.89-1.74(m,2H).LCMS(m/z,方法A)ES+213.1[M+1]+.步驟3：2-氯-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶用甲磺酰氯(2.48mL,32.09mmol)處理2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(4.55g,21.39mmol)和Et3N(5.92mL,42.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-70％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到2-氯-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(3.19g,51％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),4.58-4.49(m,1H),3.44-3.28(m,4H),2.83(s,3H),2.13-1.92(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+290.9[M+1]+.步驟4：2-芐基硫基-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶在0℃通過(guò)滴加芐硫醇(1.21mL,10.32mmol)處理NaH(60％在礦物油中的分散物,413mg,10.32mmol)在干燥DMF(12mL)中的混懸液。添加后，將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入2-氯-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(1.00g,3.44mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，在80℃再加熱8小時(shí)，冷卻過(guò)夜。用EtOAc稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(30-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到2-芐基硫基-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(659mg,51％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(brs,1H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.18(s,4H),7.14-7.05(m,2H),4.52-4.43(m,1H),4.39(s,2H),3.36(t,J＝5.6Hz,4H),2.82(s,3H),2.08-1.91(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+379.1[M+1]+.步驟5：5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯在0℃用N-氯琥珀酰亞胺(917mg,6.87mmol)處理2-芐基硫基-5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(650mg,1.72mmol)在乙酸(8mL)和水(4mL)中的混懸液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮混合物，用EtOAc萃取水相。用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌合并的萃取物，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯(269mg,44％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),3.50-3.33(m,4H),2.85(s,3H),2.21-1.99(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+355.1[M+1]+.步驟6：(5-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酸(4-氟-芐基)-異丁基-酰胺)用5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯(75mg,0.211mmol)處理(4-氟芐基)-異丁基胺(53mg,0.295mmol)和吡啶(34μL,0.423mmol)在DCM(3mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，再通過(guò)硅膠柱色譜法(0-10％EtOAc在DCM中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(39mg,37％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.84-4.76(m,1H),4.39(s,2H),3.43-3.34(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.00(d,J＝7.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.63-1.52(m,1H),0.68(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+499.9[M+1]+.實(shí)施例11：1-甲磺?；?哌啶-4-甲酸{4-[異丁基-(2-三氟甲基-苯基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺步驟1：4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺用4-硝基苯磺酰氯(1.48g,6.69mmol)處理2-(三氟甲基)苯胺(1.51g,9.37mmol)和吡啶(1.08mL,13.38mmol)在DCM(30mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1MHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。與戊烷一起研磨，得到4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.91g,82％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-8.23(m,2H),7.95-7.85(m,3H),7.64-7.50(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(brs,1H).LCMS(m/z,方法A)ES+347.1[M+1]+.步驟2：N-異丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺將4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.90g,5.49mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(1.19mL,10.97mmol)和K2CO3(1.51g,10.97mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃加熱18小時(shí)。用EtOAc稀釋冷卻的混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-30％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到N-異丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.69g,77％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.78-7.70(m,1H),7.61-7.47(m,2H),7.23-7.16(m,1H),3.48-3.31(m,2H),1.76-1.60(m,1H),0.88(dd,J＝10.1,6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)未測(cè)定ES+質(zhì)量離子。步驟3：4-氨基-N-異丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺用鐵粉(～325目,936mg,16.76mmol)和氯化銨(896mg,16.76mmol)處理N-異丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.68g,4.19mmol)在EtOH(IMS級(jí),50mL)和水(15mL)中的部分溶液，在回流下加熱1小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾冷卻的混合物，用EtOH洗滌濾餅，將濾液真空濃縮至小體積。用水稀釋得到的殘余物，萃取入DCM。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-75％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-氨基-N-異丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.53g,98％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.54-7.39(m,4H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),3.35(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.15(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),1.71-1.55(m,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z,方法A)ES+373.1[M+1]+.步驟4：(1-甲磺?；?哌啶-4-甲酸{4-[異丁基-(2-三氟甲基-苯基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺)將4-氨基-N-異丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(100mg,0.268mmol)、1-(甲基磺?；?-4-哌啶甲酰氯(108mg,0.48mmol)和DIPEA(138μL,0.804mmol)在DCM(8mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，與Et2O/戊烷一起研磨，得到標(biāo)題化合物(98mg,65％)。1HNMR(400MHz,DMSOδ10.42(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.62-7.63(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,2H),3.38-3.39(m,1H),3.11(dd,J＝13.4,4.7Hz,1H),2.90(s,3H),2.76-2.78(m,2H),1.95(d,J＝13.5Hz,2H),1.63-1.68(m,2H),1.44-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z,方法B)ES+562.0[M+1]+.實(shí)施例12：4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺步驟1：4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯用4-(氯磺?；?苯甲酸甲酯(1.00g,4.26mmol)處理4-氟苯胺(484μL,5.11mmol)和吡啶(688μL,8.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。與戊烷一起研磨，得到4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(1.02g,77％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.99(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.75(brs,1H),3.94(s,3H).LCMS(m/z,方法A)ES+310.0[M+1]+.步驟2：4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯甲酸甲酯將4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(1.00g,3.23mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(527μL,4.85mmol)和K2CO3(891mg,6.46mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃加熱18小時(shí)。用EtOAc稀釋冷卻的混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯甲酸甲酯(1.69g,77％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝6.5Hz,4H),3.96(s,3H),3.31(d,J＝7.3Hz,2H),1.58-1.56(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+366.1[M+1]+.步驟3：4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺酰基]-苯甲酸用1MNaOH水溶液(8.6mL,8.60mmol)處理4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺?；鵠-苯甲酸甲酯(1.05g,2.87mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空除去MeOH，用水稀釋水相，用EtOAc洗滌，用1NHCl水溶液酸化至pH1-2。用EtOAc萃取酸性水相。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空濃縮，得到4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺酰基]-苯甲酸(914mg,91％)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.48(brs,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.05(m,4H),3.35(d,J＝7.3Hz,2H),1.51-1.33(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+352.0[M+1]+.步驟4：4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺酰基]-N-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-苯甲酰胺用HATU(162mg,0.428mmol)處理4-[(4-氟-苯基)-異丁基-氨磺酰基]-苯甲酸(100mg,0.285mmol)、4-氨基-1-甲磺?；哙?66mg,0.370mmol)和DIPEA(146μL,0.855mmol)在DMF(2mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用EtOAc稀釋混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在DCM中的溶液)純化，與Et2O一起研磨，得到標(biāo)題化合物(124mg,85％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),3.93-3.95(m,1H),3.58(d,J＝11.8Hz,2H),2.88(s,5H),1.93(s,1H),1.90(s,2H),1.58-1.61(m,2H),1.42-1.44(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+511.8[M+1]+.實(shí)施例13：N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-亞基甲基)-N-(2-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺步驟1：4-溴甲基-N-異丁基-苯磺酰胺用4-(溴甲基)苯磺酰氯(2.00g,7.42mmol)處理異丁基胺(1.10mL,11.14mmol)和吡啶(600μL,7.42mmol)在DCM(60mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用DCM稀釋混合物，用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-50％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到4-溴甲基-N-異丁基-苯磺酰胺(1.08g,48％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.50(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,1H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),1.81-1.65(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+308.0[M+Na]+.步驟2：溴化4-異丁基氨磺?；?芐基-將4-溴甲基-N-異丁基-苯磺酰胺(1.08g,3.53mmol)和三苯膦(1.39g,5.29mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在回流下加熱18小時(shí)。從冷卻的混合物中收集沉淀物，用甲苯洗滌，風(fēng)干，得到溴化4-異丁基氨磺?；?芐基-(1.88g,94％)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.96-7.88(m,2H),7.79-7.56(m,15H),7.20-7.13(m,2H),5.29(d,J＝16.1Hz,2H),2.53-2.46(m,2H),1.64-1.48(m,1H),0.77(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+488.1[M+Na]+.步驟3：N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-亞基甲基)-苯磺酰胺用NaH(60％在礦物油中的分散物,329mg,8.22mmol)處理溴化4-異丁基氨磺?；?芐基-(1.87g,3.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1-(甲基磺?；?哌啶-4-酮(758mg,4.28mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用EtOAc稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，得到N-異丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亞基甲基)-苯磺酰胺(392mg,31％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(s,1H),4.40(t,J＝6.5Hz,1H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(t,J＝5.8Hz,2H),2.82-2.76(m,5H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.53(t,J＝5.7Hz,2H),1.80-1.66(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+523.1[M+Na]+.步驟4：(N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-亞基甲基)-N-(2-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺)將N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-亞基甲基)-苯磺酰胺(375mg,0.97mmol)、2-(三氟甲基)芐基溴(289mg,1.22mmol)和K2CO3(201mg,1.46mmol)在DMF(5mL)中的混合物在110℃加熱6小時(shí)。用EtOAc稀釋冷卻的混合物，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，從Et2O中濃縮殘余物，得到標(biāo)題化合物(290mg,55％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.70-7.73(m,3H),7.49(t,J＝8.1Hz,3H),6.51(s,1H),4.46(s,2H),3.22(dt,J＝30.4,5.7Hz,4H),2.96(d,J＝7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.49-2.50(m,4H),1.39-1.40(m,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+544.9[M+1]+.實(shí)施例14：4-(羥基(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)甲基-N-異丁基-N-(2-(三氟甲基)芐基)苯磺酰胺在氮?dú)夥障掠门鹜門(mén)HF復(fù)合物(1.0M的在THF中的溶液,15.4mL,15.4mmol)處理N-異丁基-4-(1-甲磺?；?哌啶-4-亞基甲基)-N-(2-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺(1.05g,1.93mmol)在THF(5mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過(guò)添加95％乙醇(IMS級(jí))、2MNaOH水溶液(10mL)和過(guò)氧化氫(50wt％的在水中的溶液,10mL)猝滅。將混合物攪拌1小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(0-100％EtOAc在環(huán)己烷中的溶液)純化，再通過(guò)制備型反相HPLC(梯度含有0.1％甲酸的30-98％乙腈的水溶液)純化，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(0-20％EtOAc在DCM中的溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(75mg,7％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.70-7.69(m,3H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),5.52(d,J＝4.5Hz,1H),4.50-4.43(m,3H),3.61-3.49(m,2H),2.94(m,2H),2.81(s,3H),2.64-2.53(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.44-1.20(m,4H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+563.0[M+1]+.使用上面的操作，制備了本發(fā)明的化合物，如下面的表1中所示，該表中還有用下文所述的測(cè)定法測(cè)定的選擇的化合物的RORcIC50(微摩爾)數(shù)據(jù)。在分離了化合物的立體異構(gòu)體、但未能指定立體化學(xué)的情況下，使用術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體A”和“立體異構(gòu)體B”。表1表1實(shí)施例15體外RORc配體結(jié)合測(cè)定法通過(guò)測(cè)定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用該測(cè)定法測(cè)定了化合物抑制RORc活性的效能。本實(shí)施例中所用的消耗品如下面的表2中所示。通過(guò)測(cè)定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用該測(cè)定法測(cè)定了化合物抑制表2表2濾板制備在測(cè)定的當(dāng)天，將100uL0.05％CHAPS(在去離子H2O中)加至GFBUnifilter板的所有孔中，使其浸泡1h。制備50mMHEPES(pH7.4)、150mMNaCl和5mMMgCl2的洗滌緩沖液以洗滌濾板。為了制備試驗(yàn)緩沖液，將BSA加至洗滌緩沖液中，使其濃度達(dá)到0.01％，加入DTT，使其濃度達(dá)到1mM。化合物對(duì)于IC50模式，將10mM化合物儲(chǔ)備液在DMSO中用DMSO進(jìn)行系列稀釋，產(chǎn)生在DMSO中的20×所需最終濃度(15uL化合物+30uLDMSO)。將20×化合物儲(chǔ)備液在DMSO中用測(cè)定緩沖液稀釋4倍，使其在25％DMSO中達(dá)到5×最終測(cè)試濃度(10uL化合物+30uL測(cè)定緩沖液)。采用設(shè)定為50uL體積的吸管通過(guò)數(shù)次抽吸將溶液混合。為了進(jìn)行測(cè)定，將10uL在25％DMSO中的5×化合物儲(chǔ)備液加至一式兩份地加入測(cè)定板中。為了進(jìn)行兩個(gè)點(diǎn)的篩選，將10mM儲(chǔ)備化合物溶液在DMSO中稀釋，獲得200uM(20×高測(cè)試濃度)，然后進(jìn)一步稀釋10倍達(dá)到20uM(20×低測(cè)試濃度)。將20×儲(chǔ)備液用測(cè)定緩沖液稀釋4倍(10uL化合物+30uL測(cè)定緩沖液)，達(dá)到5×測(cè)試濃度(50uM和5uM)，將10uL加至兩個(gè)測(cè)定板以一式兩份的孔中。對(duì)于2個(gè)板上測(cè)試的每個(gè)濃度，80種化合物的每一個(gè)組采用4個(gè)測(cè)定板(1uM和10uM，n＝2)。非特異性結(jié)合(NSB)樣品、總結(jié)合(TB)樣品和無(wú)受體(無(wú)R)樣品如上面針對(duì)化合物所述那樣在DMSO中制備用于測(cè)定NSB信號(hào)水平的25-羥基膽固醇(1uM)，然后在測(cè)定緩沖液中稀釋，得到5uM的終濃度。對(duì)于在25％DMSO/75％測(cè)定緩沖液中的25-羥基膽固醇；每孔10uL用于NSB樣品。用于總結(jié)合樣品和無(wú)受體樣品測(cè)定的孔每孔含有10uL25％DMSO/75％測(cè)定緩沖液。放射性配體(25-[3H]羥基膽固醇)制備將25-[3H]羥基膽固醇在測(cè)定緩沖液中稀釋，獲得15nM濃度，渦旋混合。向所有孔中加入20uL，使其在測(cè)定中達(dá)到6nM終濃度。受體制備發(fā)現(xiàn)RORc受體的最佳濃度為0.6ug/mL。將儲(chǔ)備受體溶液在測(cè)定緩沖液中稀釋，獲得在測(cè)定緩沖液中1.5ug/mL的濃度。向所有孔中加入20uL。對(duì)于無(wú)受體樣品而言，用20uL測(cè)定緩沖液替代受體溶液。向板中加入樣品和孵育測(cè)定板為96-孔聚丙烯V-底板。向測(cè)試孔中加入10uL5×化合物在25％DMSO/75％測(cè)定緩沖液中的溶液。向總結(jié)合孔或無(wú)受體孔中加入10uL25％DMSO/75％測(cè)定沖液。向NSB孔中加入10uL5uM的25-羥基膽固醇在25％DMSO/75％測(cè)定沖液中的溶液。向所有孔中加入20uL在測(cè)定緩沖液中制備的15nM的25-[3H]羥基膽固醇。向孔中加入20uL1.5ug/mL的RORc受體(或者向無(wú)R孔中加入40uL測(cè)定緩沖液)。加入孔中后，將板于25℃孵育3h。過(guò)濾在轉(zhuǎn)移孵育的樣品后用PackardFiltermateHarvester將濾板洗滌4次。將板充分干過(guò)濾(在50℃下2h或在室溫下過(guò)夜)。向所有孔中加入50uLMicroscint0，在TopcountprotocolInverted上讀數(shù)。終濃度終濃度如下：50mMHEPES緩沖液(pH7.4)；150mMNaCl；1mMDTT；5mMMgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mLRORc受體；6nM25-[3H]羥基膽固醇。對(duì)于NSB孔，還存在1uM25-羥基膽固醇。盡管已經(jīng)參照其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和替代為等效方案。此外，可以進(jìn)行許多變型以使特定的情形、材料、物質(zhì)的組合物、方法、一個(gè)或多個(gè)方法步驟適合于本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這類(lèi)變型均在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3