本發(fā)明涉及化合物I的結(jié)晶多晶型物、包含其的藥物組合物以及使用其制備藥物組合物的方法。

發(fā)明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是屬于黃病毒科中的肝炎病毒屬的RNA病毒。包膜的HCV病毒體含有在單個、不間斷、開放閱讀框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。所述開放閱讀框包含約9500個核苷酸，并編碼約3000個氨基酸的單個大多聚蛋白。所述多聚蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和包膜蛋白E2、膜結(jié)合蛋白p7和非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染與進行性肝臟病理，包括肝硬化和肝細胞癌相關(guān)。慢性丙型肝炎可以采用聚乙二醇干擾素-α與利巴韋林組合來治療。對功效和耐受性的實質(zhì)性限制仍然使許多使用者遭受副作用，并且病毒從體內(nèi)消除通常是不充分的。因此，需要新的藥物來治療HCV感染。

附圖的簡要說明

提供附圖用于說明，而不是限制。

圖1示出了化合物I正丁胺-H₂O溶劑化物(模式A或形式I)的實驗性PXRD圖譜。

圖2描繪了化合物I模式B的實驗性PXRD圖譜。

圖3描述了化合物I模式B(MeOH-二乙醚溶劑化物)的實驗性PXRD。

圖4示出了化合物I模式C(無水物)的實驗性PXRD。

圖5示出了化合物I模式C(MTBE溶劑化物)的實驗性PXRD。

圖6描繪了化合物I模式D(來自EtOH/H₂O)的實驗性PXRD。

圖7示出了化合物I模式E(水合物)的實驗性PXRD。

圖8描述了化合物I ACN溶劑化物(模式F或形式II)的實驗性PXRD。

圖9示出了化合物I無水物(模式G或形式III)的實驗性PXRD。

圖10描繪了化合物I二正丁醚溶劑化物(模式H)的實驗性PXRD。

詳細描述

本發(fā)明的特征在于{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(，本文中為“化合物I”)的結(jié)晶多晶型物?；衔颕是有效的HCV NS5A抑制劑，并且描述于美國專利申請公開第2012/0004196號中，其通過引用整體并入本文。

發(fā)現(xiàn)化合物I在早期開發(fā)期間非常難結(jié)晶。盡管經(jīng)過幾個月的開發(fā)工作，仍然不容易獲得結(jié)晶化合物I。即使已知存在化合物I的晶型，但所述晶型的精確晶體結(jié)構(gòu)通常是不可預(yù)測的。

使用高度非常規(guī)的溶劑體系，即正丁胺，出人意料地獲得化合物I的晶型。隨后識別出額外的晶型。在這些晶型的分離和表征之前，并不預(yù)期這些特定的多晶型物的存在和同一性。這些晶型可以用于改進制劑(例如，經(jīng)由熱熔擠出)，允許經(jīng)由結(jié)晶進行純化以及大規(guī)模制造，并且能夠獲得改進的穩(wěn)定性、處理和整體特性等。

在一個方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖1所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在另一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表1所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

盡管晶型相同，但是表1-10和圖1-10中的每個峰的相對強度以及2θ值可以在某些條件下改變或移位。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠通過比較其PXRD圖容易地確定給定的晶型是否是如圖1-10或表1-10中之一所述的相同晶型。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、8.19、9.15、10.42、13.02、13.50、18.45、19.48和20.86 的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.92、8.19、9.15、10.12、10.42、12.30、13.02、13.50、14.77、16.20、16.97、18.12、18.45、19.48、20.86、24.24、24.79和25.97的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.72、6.92、8.19、9.15、9.84、10.12、10.42、10.72、11.66、12.30、13.02、13.50、14.77、15.26、15.62、16.20、16.97、17.27、17.55、18.12、18.45、19.48、19.90、20.37、20.61、20.86、21.99、22.25、22.72、24.24、24.79、25.97、26.88、27.42、27.81和30.23的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖2所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表2所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.70、7.53、10.51、11.43、11.80、15.85、17.23、19.11、21.37和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、14.97、15.85、17.23、19.11、20.20、21.37、21.99、22.22和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、13.99、14.97、15.85、17.23、18.45、19.11、19.76、20.20、21.37、21.99、22.22、23.00、25.17、25.43、26.73和32.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖3所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表3所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、10.49、11.38、11.84、15.99、17.23、19.18和21.41的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、9.40、10.49、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、15.99、17.23、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02和25.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、8.99、9.40、10.49、11.07、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、13.99、14.96、15.99、17.23、18.10、18.47、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02、25.19、25.69、26.57、26.98、30.09和32.45的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖4所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表4所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、17.44和19.30的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、10.58、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33和21.72的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、9.28、10.58、10.91、11.65、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33、21.72和22.78的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖5所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表5所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、10.86、11.46、12.42、13.59、15.28、16.66和19.44的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、12.84、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15、23.17、24.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖6所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表6所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、7.33、12.01、13.13、13.35、16.54、17.96、18.26和21.21的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、6.41、7.33、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、16.54、17.96、18.26、18.60、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、6.41、6.92、7.33、9.25、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、14.65、15.36、16.54、17.96、18.26、18.60、19.05、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖7所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表7所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.95、14.14、17.96、18.28和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、17.53、17.96、18.28、18.86、21.36、22.01、22.88、26.54和28.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、4.61、5.36、5.79、7.61、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、15.64、16.87、17.53、17.96、18.28、18.86、19.76、21.36、22.01、22.88、24.42、25.20、26.54、28.04和28.65的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖8所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表8所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、10.81、12.05、13.47、13.68、17.68、19.02、19.48、21.73和25.53的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、12.05、13.47、13.68、14.95、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、25.53、26.93、32.01和33.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、11.11、12.05、13.47、13.68、14.95、15.57、16.28、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、24.16、25.53、26.93、28.26、30.41、31.07、32.01、33.12和35.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖9所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表9所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、19.71、21.30和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74、28.12、31.62和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖10所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表10所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在7.42、10.57、11.84、13.74、15.72、17.36、19.38、21.34、22.07和23.36的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.74、15.72、17.36、18.04、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36和26.49的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、8.02、8.94、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.14、13.74、14.78、15.72、16.32、16.95、17.36、18.04、18.81、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36、24.50、25.13、25.59、26.49、32.24和32.93的2θ值(°2θ)處具有特征峰。

如本文所使用的，PXRD數(shù)據(jù)可以使用配備有彎曲位置敏感檢測器和平行光束光學(xué)器件的G3000衍射儀(Inel Corp.，Artenay，F(xiàn)rance)收集。該衍射儀在40kV和30mA下采用銅陽極管(1.5kW細焦點)操作。入射光束鍺單色儀提供具有1.54178?的波長的單色Cu-K_α輻射。該衍射儀使用衰減的直接光束以一度的間隔進行校準(zhǔn)。使用硅粉線位置參考標(biāo)準(zhǔn)(NIST 640c)檢查校準(zhǔn)。使用Symphonix軟件(Inel Corp.，Artenay，F(xiàn)rance)對儀器進行計算機控制，并使用Jade軟件(6.5版，Materials Data，Inc.，Livermore，CA)分析數(shù)據(jù)?？梢詫悠费b載在鋁樣品保持器上并使用載玻片校平。PXRD峰位置測量通常為±0.2度2θ(°2θ)。

在另一方面，本發(fā)明的特征在于基本上純的如上所述的晶型。如本文所使用的，當(dāng)用于提及給定的晶型時，術(shù)語“基本上純的”是指至少約90%純的晶型。這意味著所述晶型不含大于約10%的化合物I的任何其他形式。更優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純的”是指至少約95%純的化合物I的晶型。這意味著所述化合物I的晶型不含大于約5%的化合物I的任何其他形式。甚至更優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純的”是指至少約97%純的化合物I的晶型。這意味著所述化合物I的晶型不含大于約3%的化合物I的任何其他形式。

在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖1所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表1所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、8.19、9.15、10.42、13.02、13.50、18.45、19.48和20.86的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.92、8.19、9.15、10.12、10.42、12.30、13.02、13.50、14.77、16.20、16.97、18.12、18.45、19.48、20.86、24.24、24.79和25.97的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.72、6.92、8.19、9.15、9.84、10.12、10.42、10.72、11.66、12.30、13.02、13.50、14.77、15.26、15.62、16.20、16.97、17.27、17.55、18.12、18.45、19.48、19.90、20.37、20.61、20.86、21.99、22.25、22.72、24.24、24.79、25.97、26.88、27.42、27.81和30.23的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖2所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表2所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.70、7.53、10.51、11.43、11.80、15.85、17.23、19.11、21.37和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、14.97、15.85、17.23、19.11、20.20、21.37、21.99、22.22和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、13.99、14.97、15.85、17.23、18.45、19.11、19.76、20.20、21.37、21.99、22.22、23.00、25.17、25.43、26.73和32.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖3所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表3所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、10.49、11.38、11.84、15.99、17.23、19.18和21.41的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、9.40、10.49、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、15.99、17.23、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02和25.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、8.99、9.40、10.49、11.07、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、13.99、14.96、15.99、17.23、18.10、18.47、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02、25.19、25.69、26.57、26.98、30.09和32.45的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖4所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表4所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、17.44和19.30的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、10.58、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33和21.72的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、9.28、10.58、10.91、11.65、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33、21.72和22.78的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖5所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表5所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、10.86、11.46、12.42、13.59、15.28、16.66和19.44的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、12.84、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15、23.17、24.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖6所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表6所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、7.33、12.01、13.13、13.35、16.54、17.96、18.26和21.21的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在 4.35、4.68、6.41、7.33、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、16.54、17.96、18.26、18.60、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、6.41、6.92、7.33、9.25、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、14.65、15.36、16.54、17.96、18.26、18.60、19.05、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖7所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表7所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在 5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.95、14.14、17.96、18.28和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、17.53、17.96、18.28、18.86、21.36、22.01、22.88、26.54和28.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、4.61、5.36、5.79、7.61、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、15.64、16.87、17.53、17.96、18.28、18.86、19.76、21.36、22.01、22.88、24.42、25.20、26.54、28.04和28.65的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖8所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表8所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、10.81、12.05、13.47、13.68、17.68、19.02、19.48、21.73和25.53的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、12.05、13.47、13.68、14.95、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、25.53、26.93、32.01和33.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、11.11、12.05、13.47、13.68、14.95、15.57、16.28、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、24.16、25.53、26.93、28.26、30.41、31.07、32.01、33.12和35.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖9所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表9所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、19.71、21.30和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74、28.12、31.62和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其具有如圖10所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表10所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在7.42、10.57、11.84、13.74、15.72、17.36、19.38、21.34、22.07和23.36的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.74、15.72、17.36、18.04、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36和26.49的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、8.02、8.94、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.14、13.74、14.78、15.72、16.32、16.95、17.36、18.04、18.81、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36、24.50、25.13、25.59、26.49、32.24和32.93的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于使用本發(fā)明的晶型制備包含化合物I的組合物的方法。所述方法包括將本發(fā)明的晶型溶解在溶劑中。

本文所述的任何晶型，包括本申請的任意方面、實施方案或?qū)嵗忻枋龅娜魏尉涂捎糜诒疚乃龅谋景l(fā)明的任何方法中。

在一個實施方案中，所述溶劑是揮發(fā)性溶劑，例如乙醇或甲醇。還可以將合適的賦形劑，如下文描述的親水性聚合物或糖醇溶解在所述溶劑中。然后可以將由此產(chǎn)生的溶液干燥以除去所述溶劑，例如經(jīng)由噴霧干燥、冷凍干燥或其他溶劑蒸發(fā)技術(shù)，從而產(chǎn)生包含化合物I和賦形劑的固體分散體。優(yōu)選地，化合物I在所述固體分散體中為無定形形式。更優(yōu)選地，所述固體分散體是固溶體或玻璃溶液。在許多情況下，在除去溶劑之前還可以將下文描述的藥學(xué)上可接受的表面活性劑添加到所述溶液中；因此，根據(jù)本實施方案制備的固體分散體/固溶體/玻璃溶液還包含所述表面活性劑。

在另一個實施方案中，溶劑是處于熔融或橡膠狀態(tài)的賦形劑，例如下文描述的親水性聚合物或糖醇。晶型的化合物I溶解在熔融或橡膠狀賦形劑中。加熱可以用于促進所述晶型的化合物I在所述熔融或橡膠狀賦形劑中的溶解和混合。優(yōu)選地，熔體擠出用于將所述晶型的化合物I溶解和混合在賦形劑中?？梢詫⒂纱水a(chǎn)生的溶液或熔體冷卻和固化以形成包含化合物I和賦形劑的固體分散體。優(yōu)選地，化合物I在所述固體分散體中為無定形形式。更優(yōu)選地，所述固體分散體是固溶體或玻璃溶液?？梢詫⑺龉腆w分散體、固溶體或玻璃溶液碾磨、研磨或?；?，然后壓制成具有或不具有其他添加劑的片劑或另一種合適的固體劑型。還可以將所述固體分散體、固溶體或玻璃溶液直接成形或配置成片劑或另一種合適的固體劑型。在許多情況下，在固化之前可將下文描述的藥學(xué)上可接受的表面活性劑添加到所述溶液或熔體中；因此，根據(jù)本實施方案制備的固體分散體/固溶體/玻璃溶液還包含所述表面活性劑。

在又一個實施方案中，加熱和揮發(fā)性溶劑兩者都用于使晶型的化合物I溶解在包含合適的賦形劑的溶液中。

如本文所使用的，術(shù)語“固體分散體”定義為包含至少兩種組分的固體狀態(tài)(與液體或氣體狀態(tài)相反)的體系，其中一種組分分散在整個另外一種或多種組分中。例如，可以使活性成分或活性成分的組合分散在由一種或多種藥學(xué)上可接受的親水性聚合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑組成的基質(zhì)中。術(shù)語“固體分散體”涵蓋具有分散在另一個相中的一個相的小顆粒的體系。當(dāng)所述組分的固體分散體使得該體系整個在化學(xué)和物理上均勻的或勻質(zhì)的，或者由一個相組成(如在熱力學(xué)中所定義的)時，這樣的固體分散體被稱為“固溶體”。玻璃溶液是其中溶質(zhì)溶解在玻璃溶劑中的固溶體。

適用于本發(fā)明的方法中的賦形劑的非限制性實例包括多種親水性聚合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法中使用的親水性聚合物具有至少50℃、更優(yōu)選至少60℃、且高度優(yōu)選至少80℃的T_g，包括但不限于80℃-180℃或100℃-150℃。用于確定有機聚合物的T_g值的方法描述在INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(L. H. Sperling，第二版，由John Wiley＆Sons，Inc.，1992年出版)中。所述T_g值可以作為由各單獨的單體衍生的均聚物的T_g值的加權(quán)和來計算，即所述聚合物T_g =Σ W_i?X_i，其中W_i是單體i在有機聚合物中的重量百分比，X_i是由單體i衍生的均聚物的T_g值。所述均聚物的T_g值可取自POLYMER HANDBOOK(J. Brandrup和E. H. Immergut編者，第2版，由John Wiley＆Sons，Inc.，1975年出版)。具有如上所述的T_g的親水性聚合物可以允許制備機械穩(wěn)定并且在常溫范圍內(nèi)足夠溫度穩(wěn)定的固體分散體，從而使得所述固態(tài)分散體可以在沒有進一步加工的情況下用作劑型，或者采用僅少量的壓片助劑壓縮成片劑。還可以使用具有低于50℃的T_g的親水性聚合物。

優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的親水性聚合物是水溶性的。本發(fā)明的固體組合物還可以包含一種或多種水溶性差或水不溶性聚合物，例如交聯(lián)聚合物。包含在本發(fā)明的固體組合物中的親水性聚合物當(dāng)在20℃下以2%(w/v)溶解在水溶液中時優(yōu)選具有1-5000mPa·s、更優(yōu)選1-700mPa·s、最優(yōu)選5-100mPa·s的表觀粘度。

適用于本發(fā)明的方法中的親水性聚合物包括但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物或共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纖維素酯或纖維素醚，例如烷基纖維素(例如甲基纖維素或乙基纖維素)，羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)和纖維素鄰苯二甲酸酯或纖維素琥珀酸酯(例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)；高分子聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共??聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羥烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，例如角叉菜膠，半乳甘露聚糖和黃原膠；聚羥烷基丙烯酸酯；聚羥烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs)；或其任意混合物。

用于本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的親水性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、乙酸HPMC琥珀酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC鄰苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。

其中，優(yōu)選N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。優(yōu)選的聚合物的非限制性實例是60重量%的N-乙烯基吡咯烷酮和40重量%的乙酸乙烯酯的共聚物。其他優(yōu)選的聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC，在USP中也稱為羥丙甲纖維素)，例如羥丙基甲基纖維素E5級(HPMC-E5)；和乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)。

本發(fā)明的方法中使用的藥學(xué)上可接受的表面活性劑優(yōu)選是非離子表面活性劑。更優(yōu)選地，所述非離子表面活性劑具有2-20的HLB值。所述HLB系統(tǒng)(Fiedler，H.B.，ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))將數(shù)值歸因于表面活性劑，其中親脂性物質(zhì)具有較低的HLB值并且親水性物質(zhì)具有較高的HLB值。

適用于本發(fā)明的方法的藥學(xué)上可接受的表面活性劑的非限制性實例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor? EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor? RH 40，也稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor? RH 60)；或聚氧乙烯脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween? 80)，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween? 60)，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween? 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween? 20)。合適的表面活性劑的其他非限制性實例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚，聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚，聚氧乙烯(2)硬脂基醚，聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧乙烯(4)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol^?)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖單月桂酸酯，蔗糖二月桂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸單酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Span^? 20)，脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span^? 40)或脫水山梨糖醇硬脂酸酯。其他合適的表面活性劑包括但不限于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如Poloxamer? 124、Poloxamer? 188、Poloxamer? 237、Poloxamer? 388或Poloxamer? 407(BASF Wyandotte Corp.)。

用于本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的表面活性劑的非限制性實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單月桂酸酯。

本文所用的藥學(xué)上可接受的表面活性劑可以是藥學(xué)上可接受的表面活性劑的混合物，例如具有低于10的HLB值的一種表面活性劑和具有不小于10的HLB值的另一種表面活性劑的組合。

在一個實施方案中，具有至少10的HLB值的表面活性劑用于本發(fā)明的方法中。在另一個實施方案中，具有低于10的HLB值的表面活性劑用于本發(fā)明的方法中。在又一個實施方案中，兩種或更多種表面活性劑的混合物(例如，具有至少10的HLB值的一種表面活性劑和具有低于10的HLB值的另一種表面活性劑的組合)用于本發(fā)明的方法中。

在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括將本發(fā)明的晶型、上述親水性聚合物和上述表面活性劑溶解以形成溶液(例如熔體)。所述親水性聚合物可以選自例如N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚環(huán)氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作為非限制性實例，所述親水性聚合物選自N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠。優(yōu)選地，所述親水性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、乙酸HPMC琥珀酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC鄰苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。更優(yōu)選地，所述親水性聚合物選自乙烯基吡咯烷酮的均聚物(例如具有12-100的Fikentscher K值的PVP或具有17-30的Fikentscher K值的PVP)，或30-70重量%的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30重量%的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60重量%VP和40重量%VA的共聚物)。所述表面活性劑可以選自例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor? EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亞烷基二醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨糖醇脂肪酸單酯。作為非限制性實例，所述表面活性劑選自聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor? RH 40，也稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor? RH 60 )、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween? 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween? 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween? 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween? 20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇硬脂酸酯。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。更優(yōu)選地，所述表面活性劑選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括將本發(fā)明的晶型、上述親水性聚合物和上述表面活性劑溶解以形成溶液(例如熔體)。所述親水性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如共聚維酮)。藥學(xué)上可接受的表面活性劑可以是例如維生素E TPGS或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。

本發(fā)明的熔融擠出法通常包括由(1)本發(fā)明的晶型、(2)上述親水性聚合物(或另一種合適的粘合劑)和(3)優(yōu)選上述的表面活性劑制備熔體。然后可以將所述熔體冷卻直至其固化。最初使用的化合物I的晶型將在所述熔體形成時消失。所述熔體還可以包含其他添加劑?！叭廴凇笔侵皋D(zhuǎn)變?yōu)橐后w或橡膠狀態(tài)，其中一種組分可以嵌入、優(yōu)選均質(zhì)地嵌入另外一種或多種組分中。在許多情況下，所述聚合物組分將熔融，并且包括晶型的化合物I和表面活性劑的其他組分將溶解在所述熔體中，從而形成溶液。熔融通常包括加熱至高于所述聚合物的軟化點。所述熔體的制備可以多種方式進行。可以在所述熔體形成之前、期間或之后進行組分的混合。例如，可以首先將組分混合，然后熔融，或同時混合和熔融。也可以使所述熔體均質(zhì)化以有效地分散化合物I。此外，可以方便地首先將聚合物熔融，然后混合并使化合物I均質(zhì)化。在一個實例中，將除了表面活性劑以外的所有材料共混并進料到擠出機中，而將表面活性劑外部熔融并在擠出期間泵入。

在另一個實例中，熔體包含化合物I和上述親水性聚合物，并且所述熔體溫度為100-170℃，優(yōu)選120-150℃，并且高度優(yōu)選135-140℃。所述熔體還可以包含上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑。

在又一個實例中，熔體包含化合物I、至少另一種抗HCV劑(例如HCV聚合酶抑制劑，或NS5A抑制劑，或HCV聚合酶抑制劑和NS5A抑制劑的組合)和上述親水性聚合物。所述熔體還可以包含上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑。

為了開始熔融擠出工藝，化合物I以本發(fā)明的晶型使用，例如在本申請的任意方面、實施方案或?qū)嵗忻枋龅娜魏尉?。也可以首先將本發(fā)明的晶型溶解在合適的液體溶劑中，例如醇、脂族烴、酯或在一些情況下液體二氧化碳；可以在制備熔體時除去(例如蒸發(fā))所述溶劑。

所述熔體中還可以包含各種添加劑，例如流動調(diào)節(jié)劑(例如膠體二氧化硅)、潤滑劑、填料、崩解劑、增塑劑、著色劑或穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑和抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑)。

熔融和/或混合可以在通常用于該目的的裝置中進行。特別合適的裝置是擠出機或捏合機。合適的擠出機包括單螺桿擠出機、嚙合螺桿擠出機或多螺桿擠出機，優(yōu)選雙螺桿擠出機，其可以是同向旋轉(zhuǎn)或異向旋轉(zhuǎn)的并且任選地配備有捏合盤。應(yīng)當(dāng)理解，工作溫度將由擠出機的類型或所使用的擠出機內(nèi)的配置的類型來確定。在擠出機中熔融、混合和溶解組分所需的能量的一部分可以通過加熱元件來提供。然而，擠出機中的材料的摩擦和剪切也可以向所述混合物提供大量的能量并且有助于所述組分的均勻熔體的形式。

熔體可以是從稀的至糊狀的至粘稠的。擠出物的成形可以通過具有兩個反向旋轉(zhuǎn)輥的壓延機來方便地進行，所述輥在其表面上具有相互匹配的凹陷?？梢詫D出物冷卻并且允許固化。還可以將所述擠出物在固化之前(熱切割)或在固化之后(冷切割)切割成片。

可以將固化的擠出產(chǎn)物進一步碾磨、研磨或以其他方式減小成顆粒。固化的擠出物以及產(chǎn)生的每個顆粒包含在由親水性聚合物和任選的藥學(xué)上可接受的表面活性劑組成的基質(zhì)中的化合物I的固體分散體，優(yōu)選固溶體。當(dāng)所述顆粒不含任何表面活性劑時，可將上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑添加到所述顆粒中并與其共混。還可以將所述擠出產(chǎn)物在被碾磨或研磨成顆粒之前與其他一種或多種活性成分(例如利托那韋)和/或一種或多種添加劑共混。可以將所述顆粒進一步加工成合適的固體口服劑型。

在一個實例中，將共聚維酮和上述表面活性劑混合并?；?，隨后添加氣溶膠和本發(fā)明的晶型的化合物I?；旌衔镞€可以含有利托那韋。然后將可以含有例如5重量%的化合物I的混合物研磨。然后將所述混合物擠出，并且可以將由此產(chǎn)生的擠出物研磨并過篩用于進一步加工以制備膠囊或片劑。還可以將該實例中使用的表面活性劑在擠出期間通過液體給料(dosing)添加。

如果需要，溶劑蒸發(fā)，例如經(jīng)由噴霧干燥的方法提供了在較低溫度下實現(xiàn)可加工性的優(yōu)點，并且實現(xiàn)對該方法的其他修改以進一步改進粉末特性。如果需要，然后可以進一步配制噴霧干燥的粉末，并且無論期望膠囊、片劑或任何其他固體劑型，最終的藥物產(chǎn)品是易適應(yīng)的(flexible)。

在K.Masters，SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press，New York，第4版，1985)中描述了示例性噴霧干燥法和噴霧干燥設(shè)備。適用于本發(fā)明的噴霧干燥裝置的非限制性實例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc.，Buchi Labortechnik AG和Spray Drying Systems，Inc.制造的噴霧干燥器。噴霧干燥法通常涉及將液體混合物破碎成小液滴并在容器(噴霧干燥裝置)中快速地從液滴中除去溶劑，在所述容器中存在用于從液滴中蒸發(fā)溶劑的強驅(qū)動力。霧化技術(shù)包括例如雙流體或壓力噴嘴，或旋轉(zhuǎn)霧化器。可以例如通過將噴霧干燥裝置中的溶劑的分壓保持在遠低于干燥液滴的溫度下溶劑的蒸氣壓來提供用于溶劑蒸發(fā)的強驅(qū)動力。這可以通過(1)將噴霧干燥裝置中的壓力保持在部分真空下；(2)將液滴與溫?zé)岬母稍餁怏w(例如，經(jīng)加熱的氮氣)混合；或(3)兩者來實現(xiàn)。

可以選擇干燥氣體的溫度和流速以及噴霧干燥器的設(shè)計，從而使得液滴在其到達裝置壁的時候是足夠干燥的。這有助于確保干燥的液滴基本上是固體并可以形成細粉末并且不粘在裝置壁上。噴霧干燥的產(chǎn)物可以通過手動、氣動、機械或通過其他合適的手段除去材料來收集。實現(xiàn)優(yōu)選的干燥水平的實際時間長度取決于液滴的尺寸、制劑和噴霧干燥器操作。在固化之后，固體粉末可以在噴霧干燥室中停留額外的時間(例如5-60秒)，以進一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。固體分散體中的最終溶劑含量在其離開干燥器時優(yōu)選在足夠低的水平下，以改進最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。例如，噴霧干燥的粉末的殘留溶劑含量可以小于2重量%。高度優(yōu)選地，所述殘留溶劑含量在International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines中所規(guī)定的限值內(nèi)。此外，使噴霧干燥的組合物進行進一步干燥以將殘余溶劑降低至甚至更低的水平可能是有用的。進一步降低溶劑水平的方法包括但不限于流化床干燥、紅外線干燥、滾筒干燥、真空干燥以及這些和其他方法的組合。

與上述固體擠出物類似，噴霧干燥的產(chǎn)物包含在由上述親水性聚合物和任選的上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑組成的基質(zhì)中的化合物I的固體分散體，優(yōu)選固溶體。當(dāng)噴霧干燥的產(chǎn)物不含任何表面活性劑時，可以在進一步加工之前將上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑添加到所述噴霧干燥的產(chǎn)物中并與其共混。

在進料到噴霧干燥器中之前，可以將本發(fā)明的晶型的化合物I、上述親水性聚合物以及其他任選的活性成分或賦形劑(例如上述藥學(xué)上可接受的表面活性劑)溶解在溶劑中。合適的溶劑包括但不限于烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其組合。還可以在進料到噴霧干燥器中之前將所述溶液預(yù)熱。在許多情況下，利托那韋與所述晶型的化合物I一起溶解。

可以將通過熔融擠出、噴霧干燥或其他技術(shù)產(chǎn)生的固體分散體制備成任何合適的固體口服劑型。在一個實施方案中，可以將通過熔融擠出、噴霧干燥或其他技術(shù)制備的固體分散體(例如，擠出物或噴霧干燥的粉末)壓縮成片劑?？梢詫⒐腆w分散體直接壓縮，或在壓縮之前碾磨或研磨成顆?；蚍勰?。壓縮可以在壓片機中完成，例如在兩個移動沖頭之間的鋼模中。當(dāng)固體組合物包含化合物I和另一種抗HCV劑時，可以分別地制備各單獨的活性成分的固體分散體，然后在壓制之前將任選地碾磨或研磨的固體分散體共混。也可以將化合物I和另一種抗HCV劑在相同的固體分散體中制備，任選地研磨和/或與其他添加劑共混，然后壓縮成片劑。同樣地，當(dāng)固體組合物包含化合物I和利托那韋時，可以分別地制備各單獨的活性成分的固體分散體，然后在壓制之前將任選地碾磨或研磨的固體分散體共混。也可以將化合物I和利托那韋在相同的固體分散體中制備，任選地研磨和/或與其他添加劑共混，然后壓縮成片劑。

至少一種添加劑，例如選自流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、填料、崩解劑或增塑劑中的一種可用于壓縮所述固體分散體。這些添加劑可以在壓制之前與碾磨或研磨的固體分散體混合。崩解劑促進壓制物在胃中的快速崩解，并保持釋放的顆粒彼此分離。合適的崩解劑的非限制性實例是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉(sodium croscarmellose)。合適的填料(也稱為填充劑)的非限制性實例是乳糖一水合物、磷酸氫鈣、微晶纖維素(例如Avicell)、硅酸鹽，特別是二氧化硅、氧化鎂、滑石、馬鈴薯或玉米淀粉，異麥芽酮糖醇或聚乙烯醇。合適的流動調(diào)節(jié)劑的非限制性實例包括高度分散的二氧化硅(例如膠體二氧化硅如Aerosil)和動物或植物脂肪或蠟。合適的潤滑劑的非限制性實例包括聚乙二醇(例如，具有1000-6000的分子量)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉等。

各種其他添加劑也可用于制備根據(jù)本發(fā)明的方法制備的固體組合物，例如染料，如偶氮染料、有機或無機顏料，如氧化鋁或二氧化鈦，或天然來源的染料；穩(wěn)定劑，如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。

在一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖1所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表1所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、8.19、9.15、10.42、13.02、13.50、18.45、19.48和20.86的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.92、8.19、9.15、10.12、10.42、12.30、13.02、13.50、14.77、16.20、16.97、18.12、18.45、19.48、20.86、24.24、24.79和25.97的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.78、4.09、6.72、6.92、8.19、9.15、9.84、10.12、10.42、10.72、11.66、12.30、13.02、13.50、14.77、15.26、15.62、16.20、16.97、17.27、17.55、18.12、18.45、19.48、19.90、20.37、20.61、20.86、21.99、22.25、22.72、24.24、24.79、25.97、26.88、27.42、27.81和30.23的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖2所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表2所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.70、7.53、10.51、11.43、11.80、15.85、17.23、19.11、21.37和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、14.97、15.85、17.23、19.11、20.20、21.37、21.99、22.22和23.00的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在 5.23、5.70、7.53、8.24、8.97、10.51、11.43、11.80、12.05、12.69、13.23、13.99、14.97、15.85、17.23、18.45、19.11、19.76、20.20、21.37、21.99、22.22、23.00、25.17、25.43、26.73和32.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖3所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表3所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、10.49、11.38、11.84、15.99、17.23、19.18和21.41的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、9.40、10.49、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、15.99、17.23、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02和25.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.22、5.69、7.55、8.21、8.99、9.40、10.49、11.07、11.38、11.84、12.04、12.67、13.24、13.99、14.96、15.99、17.23、18.10、18.47、19.18、20.15、21.41、22.10、22.53、23.02、25.19、25.69、26.57、26.98、30.09和32.45的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖4所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表4所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、17.44和19.30的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、10.58、10.91、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33和21.72的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.43、6.24、7.53、8.68、9.28、10.58、10.91、11.65、12.34、12.57、13.67、13.94、14.71、15.40、15.99、16.64、17.44、19.30、19.70、21.10、21.33、21.72和22.78的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖5所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表5所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、10.86、11.46、12.42、13.59、15.28、16.66和19.44的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.57、6.19、7.50、8.75、10.86、11.08、11.46、12.42、12.84、13.59、15.28、16.26、16.66、17.25、17.87、19.44、20.80、21.13、21.39、22.15、23.17、24.15和27.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖6所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表6所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、7.33、12.01、13.13、13.35、16.54、17.96、18.26和21.21的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在 4.35、4.68、6.41、7.33、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、16.54、17.96、18.26、18.60、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在4.35、4.68、6.41、6.92、7.33、9.25、9.54、10.26、11.13、11.34、12.01、13.13、13.35、14.33、14.65、15.36、16.54、17.96、18.26、18.60、19.05、19.77、21.21、21.75和24.19的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖7所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表7所示的2值θ(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在 5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.95、14.14、17.96、18.28和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、5.36、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、17.53、17.96、18.28、18.86、21.36、22.01、22.88、26.54和28.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在3.50、4.61、5.36、5.79、7.61、8.81、10.09、10.69、11.43、12.19、12.95、14.14、14.72、15.18、15.64、16.87、17.53、17.96、18.28、18.86、19.76、21.36、22.01、22.88、24.42、25.20、26.54、28.04和28.65的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖8所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表8所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、10.81、12.05、13.47、13.68、17.68、19.02、19.48、21.73和25.53的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、12.05、13.47、13.68、14.95、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、25.53、26.93、32.01和33.12的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.08、7.82、10.27、10.81、11.11、12.05、13.47、13.68、14.95、15.57、16.28、16.81、17.68、19.02、19.48、20.36、21.73、22.24、23.48、24.16、25.53、26.93、28.26、30.41、31.07、32.01、33.12和35.04的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖9所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表9所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、19.71、21.30和22.88的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.31、10.16、10.62、11.11、12.60、13.75、15.29、15.96、17.62、18.19、19.16、19.71、20.58、21.30、22.40、22.88、23.66、26.40、26.74、28.12、31.62和33.46的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其具有如圖10所示的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中的特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在如表10所示的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在7.42、10.57、11.84、13.74、15.72、17.36、19.38、21.34、22.07和23.36的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.74、15.72、17.36、18.04、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36和26.49的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在另一個實施方案中，上述本發(fā)明的方法(包括在任何方面、實施方案、實例或優(yōu)選中描述的任意方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中在5.28、5.65、7.42、8.02、8.94、9.26、10.57、10.90、11.31、11.84、12.15、12.73、13.14、13.74、14.78、15.72、16.32、16.95、17.36、18.04、18.81、19.38、21.34、22.07、22.90、23.36、24.50、25.13、25.59、26.49、32.24和32.93的2θ值(°2θ)處具有特征峰，并且其基本上是純的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。

在又一方面，本發(fā)明的特征在于包含本發(fā)明的晶型的化合物I的組合物。本文所述的任何晶型(包括任何方面、實施方案或?qū)嵗忻枋龅娜我饩?可用于制備本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，所述晶型基本上是純的，例如至少90%純的，優(yōu)選至少95%純的，或更優(yōu)選至少97%純的。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少5重量%的基本上純的本發(fā)明的晶型。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少10重量%的基本上純的本發(fā)明的晶型。在又一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少5重量%的一種或多種本發(fā)明的晶型。在又一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少10重量%的一種或多種本發(fā)明的晶型。

實施例1. 正丁胺-H₂O溶劑化物(化合物I模式A)的制備

在環(huán)境溫度下將無定形化合物I懸浮在正丁胺中。在結(jié)晶之后分離出固體，并在表征之前將其在環(huán)境條件下放置短時間。

通過單晶XRD解析晶體結(jié)構(gòu)。不對稱單元包含4分子的正丁胺、2分子的水和2分子的化合物I。實驗性粉末X射線衍射圖譜(PXRD)示于圖1中。實驗性PXRD圖譜的峰列表以及相對強度提供于表1中。

已經(jīng)由其他溶劑(例如，丙胺/H₂O、戊胺、正己胺、仲丁胺/H₂O、異丁胺/H₂O、正丁醇/庚烷、2-丁醇/庚烷，正戊醇/庚烷、EtOH/戊烷和正丙醇/戊烷)獲得表現(xiàn)出非常相似的實驗性PXRD圖譜的若干種等結(jié)構(gòu)晶型。根據(jù)它們的PXRD圖譜，這些晶型被標(biāo)記為“模式A”或“形式I”。

最初發(fā)現(xiàn)化合物I在早期開發(fā)期間非常難結(jié)晶。在所有研究過的多種溶劑體系中，出乎意料地發(fā)現(xiàn)僅正烷基胺(4-6個碳)導(dǎo)致顯著的結(jié)晶。

表1：化合物I模式A(正丁胺-H₂O溶劑化物)的PXRD峰列表

。

實施例2. 從MEK/庚烷中分離的化合物I模式B

在環(huán)境溫度下將無定形化合物I溶解在甲基乙基酮(MEK)中，并添加庚烷。由包括形式I(正丁胺-H₂O溶劑化物)和從烷基胺中分離的其他模式A形式的化合物I的不同結(jié)晶固體制備晶種混合物。在結(jié)晶之后分離出固體，并在表征之前將其在環(huán)境條件下放置短時間。

粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖2和表2中。

表2：化合物I模式B(MEK-庚烷溶劑化物)的PXRD峰列表

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實施例3. 從MeOH /二乙醚中分離的化合物I模式B

在環(huán)境溫度下將無定形化合物I溶解在甲醇中并添加二乙醚。將模式B晶種添加到該溶液中。在結(jié)晶之后分離出固體，并在表征之前將其在環(huán)境條件下放置短時間。

粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖3和表3中。

表3：化合物I模式B(MeOH-二乙醚溶劑化物)的PXRD峰列表

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還已經(jīng)由>15種的溶劑體系獲得具有相似PXRD圖譜的若干種其他等結(jié)構(gòu)模式B溶劑化物。

實施例4. 化合物I無水物(模式C)

將從甲醇和二乙醚中分離的化合物I模式B溶劑化物在50℃下真空干燥兩周。在表征之前短時間內(nèi)將固體平衡。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖4和表4中。

表4：化合物I無水物(模式C)的PXRD峰列表

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實施例5：化合物I MTBE溶劑化物(模式C)

將化合物I模式B MTBE溶劑化物在70℃下真空干燥兩天。在表征之前短時間內(nèi)將固體平衡。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖5和表5中。

表5. 化合物I MTBE溶劑化物(模式C)的PXRD峰列表

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實施例6. 模式D

將化合物I模式B MTBE溶劑化物和模式C MTBE溶劑化物組合，并在環(huán)境溫度下懸浮在含有20w%乙醇的H₂O中大約三周。在仍濕潤時通過PXRD分析固體。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖6和表6中。

表6. 化合物I模式D(來自EtOH/H₂O)的PXRD峰列表

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實施例7. 化合物I水合物(模式E)

將化合物I模式D空氣干燥大約2小時。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖7和表7中。

表7. 化合物I水合物(模式E)的PXRD峰列表

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實施例8. 化合物I ACN溶劑化物(模式F或形式II)

在環(huán)境溫度下將化合物I模式B MTBE溶劑化物懸浮于乙腈中4天。在仍濕潤時通過PXRD分析固體。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖8和表8中。

表8. 化合物I ACN溶劑化物(形式II)的PXRD峰列表

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實施例9. 化合物I ACN溶劑化物(模式F或形式II)

在40℃下將化合物I溶解于乙腈中。加入二正丁醚以制備60%的二正丁醚/乙腈組合物，并將該溶液用形式III進行接種。向該混合物加入二正丁醚以得到83%的二正丁醚/乙腈的組合物并將其冷卻至25℃。在仍濕潤時通過PXRD分析固體。

實施例10. 化合物I無水物(模式G或形式III)

在環(huán)境溫度下將化合物I ACN溶劑化物(形式II)空氣干燥幾分鐘。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖9和表9中。

表9. 化合物I無水物(模式G或形式III)的PXRD峰列表

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實施例11. 化合物I二正丁醚溶劑化物(模式H)

在25℃下將化合物I模式G(形式III)和模式C固體以?1:1的比率懸浮于二正丁醚中約3個月。在環(huán)境溫度下在短的平衡時間之后通過PXRD分析固體。粉末X射線衍射圖譜和峰列表以及相對強度分別示于圖10和表10中。

表10. 化合物I二正丁醚溶劑化物(模式H)的PXRD峰列表

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本發(fā)明的先前描述提供了說明和描述，但是并不旨在是窮盡的或?qū)⒈景l(fā)明限制于所公開的確切內(nèi)容。根據(jù)上述教導(dǎo)，修改和變化是可能的，或者可以從本發(fā)明的實踐中獲得。因此，應(yīng)注意本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。