本發(fā)明的目的是找出具有有價(jià)值的性質(zhì)的新型化合物，特別是可用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及抑制端錨聚合酶（TANK）和多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的雜環(huán)基-丁酰胺衍生物。本發(fā)明的化合物因此可用于治療疾病，如癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明還提供制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1（PARP-1）是PARP酶家族的成員。這一不斷壯大的酶家族由PARP，例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；和端錨聚合酶（TANK），例如TANK-1和TANK-2構(gòu)成。PARP也被稱作多聚(腺苷5'-二磷酸核糖)聚合酶或PARS（多聚(ADP-核糖)合成酶）。TANK-1看起來(lái)是有絲分裂紡錘體相關(guān)的多聚(ADP-核糖)的聚合所需要的。TANK-1的多聚(ADP-核糖基)化（poly(ADP-ribosyl)ation）活性可能對(duì)紡錘體雙極性的準(zhǔn)確形成和維持至關(guān)重要。此外，TANK-1的PARP活性已表明是分裂后期前的正常端粒分離所需要的。干擾端錨聚合酶PARP活性造成異常有絲分裂，這引起瞬態(tài)細(xì)胞周期阻滯（可能由于紡錘體檢查點(diǎn)活化），接著引起細(xì)胞死亡。端錨聚合酶的抑制因此預(yù)計(jì)對(duì)增殖的腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒素作用（WO2008/107478）。M.Rouleau等人在NatureReviews,卷10,293-301中在臨床癌癥研究中描述了PARP抑制劑（表2，第298頁(yè)）。根據(jù)Horvath和Szabo的綜述（DrugNewsPerspect20(3),2007年4月,171-181），最新的研究證實(shí)，PARP抑制劑增加了癌細(xì)胞死亡，這主要是因?yàn)樗鼈兏蓴_各種水平的DNA修復(fù)。更新的研究還證實(shí)，PARP抑制劑通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)或通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)來(lái)抑制血管生成。這些發(fā)現(xiàn)可能也與PARP抑制劑的體內(nèi)抗癌作用的模式有關(guān)。Tentori等人，(Eur.J.Cancer,2007,43(14)2124-2133)的研究還顯示，PARP抑制劑能夠消除VEGF或胎盤(pán)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的遷移，并且防止在基于細(xì)胞的系統(tǒng)中形成小管類網(wǎng)絡(luò)，以及減少體內(nèi)血管生成。該研究還證明，在PARP-1剔除的小鼠中，生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成不充分。研究結(jié)果為靶向PARP用于抗血管生成提供了證據(jù)，為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增加了新的治療意義。眾所周知的是，保守信號(hào)途徑的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為方面起到關(guān)鍵作用(E.A.Fearon,CancerCell,卷16,第5期,2009,366-368)。Wnt途徑是抗癌癥治療的靶標(biāo)。Wnt途徑的關(guān)鍵特征是被β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物所造成的β-連環(huán)蛋白的蛋白水解(降解)受到控制。蛋白，例如WTX、APC或Axin，與降解過(guò)程有關(guān)。β-連環(huán)蛋白的合適降解對(duì)于避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不合適活化很重要。端錨聚合酶抑制Axin的活性，并由此抑制β-連環(huán)蛋白的降解。因此，端錨聚合酶抑制劑使β-連環(huán)蛋白的降解提高。期刊Nature中的文章，不但提供了對(duì)于控制Wnt信號(hào)發(fā)出的蛋白的重要新見(jiàn)解，而且進(jìn)一步支持了通過(guò)小分子來(lái)拮抗β-連環(huán)蛋白水平和位置的方法(Huang等人，2009；Nature,卷461,614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-1-癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)，XAV9393通過(guò)提高AXIN1和AXIN2蛋白的水平，阻礙β-連環(huán)蛋白的Wnt-刺激的積聚。作者隨后的工作證明，XAV939通過(guò)抑制端錨聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)來(lái)控制AXIN水平，端錨聚合酶1和2兩者都是多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族的成員(S.J.Hsiao等人，Biochimie90,2008,83-92)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)被良好耐受。本發(fā)明具體涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I的化合物，包含這些化合物的組合物和使用其治療TANK誘發(fā)的疾病和不適的方法。式I的化合物還可用于分離和研究TANK的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合用在與未調(diào)節(jié)或擾亂的TANK活性相關(guān)的疾病的診斷方法中。宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人類；嚙齒動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型對(duì)實(shí)驗(yàn)研究有意義，為人類疾病的治療提供模型?？赏ㄟ^(guò)體外測(cè)試確定特定細(xì)胞對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的敏感性。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物合并足以使活性劑如抗IgM引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答（如表面標(biāo)志物的表達(dá)）的一段時(shí)間，通常大約1小時(shí)至1周?？梢允褂脕?lái)自血液或來(lái)自活檢樣本的培植細(xì)胞進(jìn)行體外測(cè)試。使用識(shí)別該標(biāo)志物的特異性抗體通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估表達(dá)的表面標(biāo)志物的量。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等而變。治療劑量通常足以顯著減少靶組織中的不想要的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生命力。該治療通常持續(xù)至發(fā)生顯著減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，并可持續(xù)至在體內(nèi)基本不再檢出不想要的細(xì)胞。現(xiàn)有技術(shù)E.Wahlberg等人,NatureBiotechnology(2012),30(3),283.M.D.Shultz等人,JournalofMedicinalChemistry2013(2013年11月7日出版)。在相同出版物中，下列苯甲酰基哌啶衍生物被描述為端錨聚合酶抑制劑：IC50(TNKS1)=2nM,IC50(TNKS2)=0.6nM；細(xì)胞檢測(cè):EC50=35nM.H.Bregman等人,JournalofMedicinalChemistry(2013),56(3),1341。下列喹唑啉酮被描述為端錨聚合酶抑制劑：IC50(TNKS1)=7.4nM,IC50(TNKS2)=4.4nM；細(xì)胞檢測(cè):EC50=320nM。本發(fā)明的化合物顯著更具活性。在WO2013/012723、WO2013/010092和WO2013/008217中描述了其它端錨聚合酶抑制劑。最近公開(kāi)了要求保護(hù)其它喹唑啉酮的專利（WO2014/036022A1）。下面顯示一個(gè)實(shí)例（R=F）對(duì)于這種化合物，在該專利申請(qǐng)中報(bào)道了下列數(shù)據(jù)：IC50(TNKS1)=18.8nM,IC50(TNKS2)=2.59nM；細(xì)胞檢測(cè):EC50=247nM。在WO2015/014442A1中描述了用于治療癌癥的氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物。對(duì)比數(shù)據(jù)給出在表3中。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物其中W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示O、CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2OH或OCH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2A、NR3CON(R3)2和/或Het2單-、二-或三取代，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Hal、NO2、Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、CON(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代，Het2表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Hal、NO2、Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、CON(R3)2和/或=O單-或二取代，Ar1表示苯基，其未被取代或被Hal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、NR3COR3和/或NR3SO2A單-、二-或三取代，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-或O-原子替代且其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或OH替代，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示1或2。本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式（立體異構(gòu)體）、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映體和水合物和溶劑化物。此外，本發(fā)明涉及式I的化合物的可藥用衍生物。術(shù)語(yǔ)“化合物的溶劑化物”表示惰性溶劑分子加合到化合物上，是由于它們相互的吸引力而形成的。溶劑化物是，例如，單或二水合物或醇化物。要理解的是，本發(fā)明還涉及鹽的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)可藥用衍生物表示例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。如本文所用和除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“前藥”表示在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下可以水解、氧化或以其他方式反應(yīng)以提供活性化合物(尤其是式I的化合物)的式I化合物的衍生物。前藥的例子包括但不限于：包括可生物水解的部分的式I化合物的衍生物和代謝物，例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸鹽、可生物水解的碳酸鹽、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸鹽類似物。在某些實(shí)施方案中，帶有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥是羧酸的低級(jí)烷基酯。羧酸酯方便地由分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前藥可以典型地使用眾所周知的方法制備，例如，下列文獻(xiàn)記載的那些方法：Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thed.(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaarded.,1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh)。術(shù)語(yǔ)“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起研究人員或醫(yī)生所尋求的或希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物的量或藥用活性組分的量。另外，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示與沒(méi)有接受該量的相應(yīng)患者相比較，具有下列后果的量∶改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合征、病癥、不適、失調(diào)或副作用，或者，還減慢疾病、不適或失調(diào)的發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”還包括有效提高正常生理機(jī)能的量。本發(fā)明還涉及使用式I的化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物?！盎プ儺悩?gòu)體”表示互相平衡的化合物異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取決于該化合物的存在環(huán)境并可根據(jù)例如該化合物是固體還是在有機(jī)或水溶液中而不同。本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽，涉及式I的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于使式II的化合物其中X和Y具有權(quán)利要求1中指示的含義，與式III的化合物反應(yīng)其中W具有權(quán)利要求1中指示的含義，且L表示Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性地功能上修飾的OH基團(tuán)，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。在上下文中，除非明確地另行指明，基團(tuán)W、X和Y具有對(duì)式I指出的含義。A表示烷基，其為無(wú)支鏈（直鏈）或支鏈的并具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子。A優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，還優(yōu)選為例如三氟甲基。A非常特別優(yōu)選表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。此外，A優(yōu)選表示CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。W優(yōu)選表示。R1優(yōu)選表示H、F、Cl、CH3或CH2OH。R3優(yōu)選表示H或CH3。Ar優(yōu)選表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代。Het1優(yōu)選表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代。Het2優(yōu)選是嘧啶基。Ar1優(yōu)選表示苯基。在本發(fā)明各處，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)可以相同或不同，即彼此獨(dú)立。式I的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心并因此可以以各種立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)。式I包括所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義之一的式I的化合物。一些優(yōu)選類別的化合物可通過(guò)下列子式Ia至Ij表示，它們符合式I且其中沒(méi)有更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有對(duì)式I指示的含義，但其中在Ia中，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代；在Ib中，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代；在Ic中，Het2表示嘧啶基；在Id中，Ar1表示苯基；在Ie中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示O、CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2OH或OCH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代，Het2表示嘧啶基，Ar1表示苯基，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-或O-原子替代且其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或OH替代，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1或2；在If中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)；在Ig中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F或CH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其被Hal和/或OR3單-或二取代，Het1表示吡唑基或吡啶基，其各自未被取代或被A、OR3、N(R3)2和/或Het2單-或二取代，Het2表示嘧啶基，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1；在Ih中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示O、CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2OH或OCH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代，Het2表示嘧啶基，Ar1表示苯基，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-或O-原子替代且其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或OH替代，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1或2；在Ii中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示O、CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2OH或OCH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代，Het2表示嘧啶基，Ar1表示苯基，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1或2；在Ij中，W表示其中*表示與亞丙基部分的連接點(diǎn)，X表示O、CO或不存在，Y表示Ar或Het1，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2OH或OCH3，R2表示H或CH3，Ar表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、A和/或OR3單-、二-或三取代，Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其各自未被取代或被Ar1、CN、A、OR3、N(R3)2、Het2和/或=O單-或二取代，Het2表示嘧啶基，Ar1表示苯基，A表示具有1-8個(gè)C原子的無(wú)支鏈或支鏈烷基，R3表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1或2；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物。式I的化合物及其制備用的原材料還通過(guò)如文獻(xiàn)中（例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart中）描述的本身已知的方法，確切地說(shuō)在已知并適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。在此也可以使用在本文中沒(méi)有更詳細(xì)提及的本身已知的變體。式II和III的起始化合物是眾所周知的。但是，如果它們是新穎的，它們可通過(guò)本身已知的方法制備。式I的化合物優(yōu)選可通過(guò)使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)獲得。在式III的化合物中，L優(yōu)選表示Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如活化的酯、咪唑化物（imidazolide）或具有1-6個(gè)C原子的烷基磺酰氧基（優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基）或具有6-10個(gè)C原子的芳基磺酰氧基（優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。該反?yīng)通常在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機(jī)堿，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下進(jìn)行。堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽的添加也可能有利。根據(jù)所用條件，反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至14天，反應(yīng)溫度為大約-30℃至140℃，通常-10℃至90℃，特別是大約0℃至大約70℃。合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃（THF）或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚，如乙二醇單甲基或單乙基醚、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。藥用鹽和其它形式根據(jù)本發(fā)明的所述化合物可以以它們的最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括以可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的程序由各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿生成的它們的可藥用鹽形式使用這些化合物。式I的化合物的可藥用鹽形式主要通過(guò)常規(guī)方法制備。如果式I的化合物含有羧基，可以通過(guò)使該化合物與合適的堿反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來(lái)形成其合適的鹽之一。這樣的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同樣包括式I的化合物的鋁鹽。在式I的某些化合物的情況下，可以通過(guò)用可藥用有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，例如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫、其它無(wú)機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等處理這些化合物來(lái)形成酸加成鹽。相應(yīng)地，式I的化合物的可藥用酸加成鹽包括下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、粘酸鹽（galacterate）（由粘酸形成）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽（palmoate）、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的堿式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這無(wú)意代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選的是銨；堿金屬鹽鈉和鉀，和堿土金屬鹽鈣和鎂。衍生自可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿的式I的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺（芐星）、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺（glucamine）、氨基葡糖（glucosamine）、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂（polyamineresin）、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺（氨丁三醇）的鹽，但這無(wú)意代表限制。含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以用如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；和芳基(C1-C4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴之類的試劑季銨化。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物都可以使用這樣的鹽制備。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這無(wú)意代表限制。特別優(yōu)選的是鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴化物、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。通過(guò)使游離堿形式與足量的所需酸接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來(lái)制備式I的堿性化合物的酸加成鹽。可以通過(guò)使該鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿來(lái)再生游離堿。游離堿形式在某些方面，就某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度而言不同于其相應(yīng)的鹽形式；但對(duì)本發(fā)明而言，該鹽在其它方面相當(dāng)于其各自的游離堿形式。如所提到，用金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成式I的化合物的可藥用堿加成鹽。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。通過(guò)使游離酸形式與足量的所需堿接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽?？梢酝ㄟ^(guò)使該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸來(lái)再生游離酸。游離酸形式在某些方面，就某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度而言不同于其相應(yīng)的鹽形式；但對(duì)本發(fā)明而言，該鹽在其它方面相當(dāng)于其各自的游離酸形式。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物含有多于一個(gè)能形成這種類型的可藥用鹽的基團(tuán)，本發(fā)明還包括復(fù)鹽。典型的復(fù)鹽形式包括例如，酒石酸氫鹽、雙乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但這無(wú)意代表限制。根據(jù)上文所陳述的內(nèi)容可以看出，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”在本文中用來(lái)表示包含其鹽之一的形式的式I的化合物的活性成分，特別如果這種鹽形式與該活性成分的游離形式或之前使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比為該活性成分提供改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。該活性成分的可藥用鹽形式還可首次為這種活性成分提供之前沒(méi)有的并甚至可就其體內(nèi)治療效力而言對(duì)這種活性成分的藥效學(xué)具有積極影響的所需藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。同位素式I的化合物還意在包括其同位素標(biāo)記形式。式I的化合物的同位素標(biāo)記形式除該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子已被具有與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代的事實(shí)外等同于這種化合物。容易商購(gòu)并可通過(guò)公知方法并入式I的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一種或多種上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前藥或任一的可藥用鹽意在為本發(fā)明的一部分。同位素標(biāo)記的式I的化合物可以以許多有益的方式使用。例如，其中已并入例如放射性同位素，如3H或14C的同位素標(biāo)記的式I的化合物適用于藥物和/或底物組織分布檢測(cè)。這些放射性同位素，即氚（3H）和碳-14（14C）由于制備簡(jiǎn)單和優(yōu)異可檢測(cè)性而特別優(yōu)選。更重同位素，例如氘（2H）并入式I的化合物中由于這種同位素標(biāo)記化合物的較高代謝穩(wěn)定性而具有治療優(yōu)點(diǎn)。較高代謝穩(wěn)定性直接意味著提高的體內(nèi)半衰期或較低的劑量，這在大多數(shù)情況下代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。通常通過(guò)用易得的同位素標(biāo)記反應(yīng)物替代非同位素標(biāo)記反應(yīng)物以進(jìn)行本文中的合成方案和相關(guān)描述、實(shí)施例部分和制備部分中公開(kāi)的程序來(lái)制備同位素標(biāo)記的式I的化合物。也可以將氘（2H）并入式I的化合物中以借助一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)控制該化合物的氧化代謝。一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素核的交換造成的化學(xué)反應(yīng)速率的變化，這又由這種同位素交換后形成共價(jià)鍵所必需的基態(tài)能量的改變?cè)斐?。較重同位素的交換通常導(dǎo)致化學(xué)鍵的基態(tài)能量降低并由此導(dǎo)致速度限制性的鍵斷裂的速率降低。如果該鍵斷裂在沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)域中或附近發(fā)生，可以顯著改變產(chǎn)物分配比。用于解釋：如果氘鍵合到不可交換位置的碳原子上，kM/kD=2-7的速率差是典型的。如果對(duì)易氧化的式I的化合物成功施加這種速率差，可以顯著改變這種化合物的體內(nèi)特性并帶來(lái)改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在探索和開(kāi)發(fā)治療劑時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員試圖在保持合意的體外性質(zhì)的同時(shí)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。假定具有不良藥代動(dòng)力學(xué)特性的許多化合物容易氧化代謝是合理的。目前可得的體外肝微粒體檢測(cè)提供關(guān)于這種類型的氧化代謝過(guò)程的有價(jià)值的信息，這又能夠合理設(shè)計(jì)通過(guò)抵抗此類氧化代謝而具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的式I的氘化化合物。由此獲得式I的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特性的顯著改進(jìn)并且其可以根據(jù)體內(nèi)半衰期（t1/2）、最大治療效果濃度（Cmax）、劑量響應(yīng)曲線下的面積（AUC）和F的提高；和根據(jù)降低的廓清率、劑量和材料成本定量表達(dá)。下文旨在舉例說(shuō)明上述內(nèi)容：作為一系列類似物制備具有多個(gè)潛在的氧化代謝侵襲位點(diǎn)，例如芐型氫原子和鍵合到氮原子上的氫原子的式I的化合物，其中用氘原子替代氫原子的各種組合，以使這些氫原子中的一些、大多數(shù)或全部已被氘原子替代。半衰期的測(cè)定能夠有利和準(zhǔn)確測(cè)定抗氧化代謝性的改進(jìn)程度。用這種方法，因?yàn)檫@種類型的氘-氫交換，已經(jīng)測(cè)定母體化合物的半衰期可以延長(zhǎng)高達(dá)100%。式I的化合物的氘-氫交換也可用于實(shí)現(xiàn)起始化合物的代謝產(chǎn)物范圍的有利修改以減少或消除不想要的有毒代謝產(chǎn)物。例如，如果通過(guò)碳-氫（C-H）鍵氧化斷裂生成有毒代謝產(chǎn)物，可以合理推定，氘化類似物會(huì)極大減少或消除所述不想要的代謝產(chǎn)物的生成，即使該特定氧化不是速率決定步驟?，F(xiàn)有技術(shù)狀況中關(guān)于氘-氫交換的進(jìn)一步信息可見(jiàn)于例如Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.DrugRes.14,1-40,1985,Gillette等人,Biochemistry33(10)2927-2937,1994和Jarman等人Carcinogenesis16(4),683-688,1993。此外，本發(fā)明涉及包含至少一種式I的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比率的混合物)以及任選的賦形劑和/或佐劑的藥物。藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式給藥。這種單位可根據(jù)治療的病癥、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況包含例如0.5毫克至1克，優(yōu)選1毫克至700毫克，特別優(yōu)選5毫克至100毫克的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式給藥。優(yōu)選劑量單位制劑是包含如上指示的日劑量或分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。此外，可以使用制藥領(lǐng)域中公知的方法制備這種類型的藥物制劑。藥物制劑可適于通過(guò)任何所需的合適方法給藥，例如通過(guò)口服（包括頰含或舌下）、直腸、經(jīng)鼻、局部（包括頰含、舌下或經(jīng)皮）、陰道或腸道外（包括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi)）方法給藥。可以使用制藥領(lǐng)域中已知的所有方法通過(guò)例如將活性成分與一種或多種賦形劑或佐劑合并來(lái)制備這樣的制劑。適合口服給藥的藥物制劑可作為獨(dú)立單位，例如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水液體中的溶液或混懸劑；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑給藥。因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥的情況下，可以將活性成分組分與口服、無(wú)毒和可藥用的惰性賦形劑，例如乙醇、甘油、水等合并。通過(guò)將該化合物研碎至合適的細(xì)尺寸并將其與以類似方式研碎的藥物賦形劑，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制備粉劑。還可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。通過(guò)如上所述制備粉末混合物并用其填充成形明膠殼，制造膠囊。在填充操作之前可以將助流劑和潤(rùn)滑劑，例如固體形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇添加到該粉末混合物中。也可以添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改進(jìn)服用膠囊后藥物的利用率。此外，如果需要或必要，也可以將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料摻入該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠，例如阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。例如通過(guò)制備粉末混合物、?；蚋蓧涸摶旌衔?、添加潤(rùn)滑劑和崩解劑并將整個(gè)混合物壓成片劑來(lái)配制片劑。通過(guò)將以合適方式研碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料和任選與粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶出阻滯劑，例如石蠟，吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽，和/或吸收劑，例如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物?？梢酝ㄟ^(guò)用粘合劑，例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液潤(rùn)濕并將其壓過(guò)篩子來(lái)?；摲勰┗旌衔?。作為對(duì)?；拇妫梢允乖摲勰┗旌衔锝?jīng)過(guò)壓片機(jī)，以產(chǎn)生形狀不均勻的團(tuán)塊，將其打碎形成顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來(lái)潤(rùn)滑顆粒以防止粘著到鑄片模具上。然后將潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑合并，然后直接壓成片劑而不進(jìn)行造?；蚋蓧翰襟E?？纱嬖谟上x(chóng)膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層構(gòu)成的透明或不透明保護(hù)層。可以將染料添加到這些涂層中以便能區(qū)分不同的劑量單位?？诜?，例如溶液、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制備以使所給的量包含預(yù)定量的該化合物。可以通過(guò)將該化合物溶解在具有合適調(diào)味劑的水溶液中來(lái)制備糖漿，而使用無(wú)毒醇類載體制備酏劑?？梢酝ㄟ^(guò)將該化合物分散在無(wú)毒載體中來(lái)配制懸浮液。也可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑、調(diào)味劑添加劑，例如薄荷油，或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。如果需要，用于口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。也可以以延長(zhǎng)或延遲釋放的方式制備該制劑，例如通過(guò)將顆粒材料包衣或嵌入聚合物、蠟等中。式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以以脂質(zhì)體遞送體系，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。式I的化合物及其鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以使用單克隆抗體作為獨(dú)立載體（該化合物分子偶聯(lián)到其上）遞送。該化合物還可偶聯(lián)到作為靶向藥劑載體的可溶聚合物上。這樣的聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基（aspartamido）苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈?。該化合物還可偶聯(lián)到適合實(shí)現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物上。適合經(jīng)皮給藥的藥物制劑可作為獨(dú)立的膏藥給藥以與受體的表皮長(zhǎng)時(shí)間密切接觸。因此，例如，可以一般而言如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中所述通過(guò)離子電滲從膏藥遞送活性成分。適合局部給藥的藥物化合物可配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。為了治療眼睛或其它外部組織，例如口腔和皮膚，該制劑優(yōu)選以局部軟膏或乳膏劑的形式施加。在配制成軟膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟族或水混溶性乳膏劑基料一起使用。或者，活性成分可以與水包油乳膏劑基料或油包水基料一起配制成乳膏劑。適合局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或懸浮在合適的載體，特別是水性溶劑中。適合局部施用于口腔中的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式給藥。其中載體物質(zhì)是固體的適合經(jīng)鼻給藥的藥物制劑包括粒度為例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式給藥，即通過(guò)經(jīng)鼻腔通道從靠近鼻子放置的含有粉劑的容器中快速吸入。以液體作為載體物質(zhì)的適合作為鼻噴劑或鼻滴劑給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。適合通過(guò)吸入給藥的藥物制劑包括可由各種類型的具有氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器生成的細(xì)粒狀粉或霧。適合陰道給藥的藥物制劑可作為陰道栓、棉條、乳膏劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑給藥。適合腸道外給藥的藥物制劑包括包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)的水性和非水無(wú)菌注射液，借此使該制劑與待治療的受體的血液等滲；和可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑的水性和非水無(wú)菌混懸劑。該制劑可以在單劑或多劑容器，例如密封安瓿和管瓶中給藥并以冷凍干燥（凍干）狀態(tài)儲(chǔ)存，以致只需在臨使用前添加無(wú)菌載液，例如注射用水?？梢杂蔁o(wú)菌粉劑、顆粒劑和片劑根據(jù)配方制備注射液和混懸劑。無(wú)需贅述，除上文特別提到的成分外，該制劑還可包含本領(lǐng)域中對(duì)于制劑的特定類型常見(jiàn)的其它試劑；因此，例如，適合口服的制劑可包含調(diào)味劑。式I的化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的確切病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，并最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。但是，根據(jù)本發(fā)明的化合物的有效量通常為0.1至100毫克/公斤受體（哺乳動(dòng)物）體重/天，特別通常為1至10毫克/公斤體重/天。因此，體重70公斤的成年哺乳動(dòng)物每天的實(shí)際量通常為70至700毫克，其中這種量可作為每天單劑給藥或通常以每天一系列分劑量（例如2、3、4、5或6）給藥，以使總?cè)談┝肯嗤??？砂凑崭鶕?jù)本發(fā)明的化合物本身的有效量來(lái)確定其鹽或溶劑化物或生理功能衍生物的有效量?？梢哉J(rèn)為類似的劑量適合于治療上述其它病癥?？梢越柚撝委煹母鹘M分的同時(shí)、相繼或分別分配實(shí)現(xiàn)這種類型的聯(lián)合治療。這種類型的聯(lián)合產(chǎn)品使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。本發(fā)明還涉及裝置（set）（藥盒），其由(a)有效量的式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分的單獨(dú)包裝構(gòu)成。該裝置包括合適的容器，如盒、獨(dú)立瓶、袋或安瓿。該裝置可例如包括單獨(dú)的安瓿，各自含有有效量的式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物，和有效量的其它藥物活性成分，其為溶解或凍干形式。本文所用的“治療”表示完全或部分減輕與失調(diào)或疾病有關(guān)的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或在有危險(xiǎn)發(fā)生該疾病或失調(diào)的對(duì)象中防止或預(yù)防該疾病或失調(diào)。關(guān)于式(I)的化合物的術(shù)語(yǔ)“有效量”可表示能夠完全或部分減輕與失調(diào)或疾病有關(guān)的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或在患有或有危險(xiǎn)發(fā)生本文中公開(kāi)的疾病，如炎癥病癥、免疫病癥、癌癥或代謝病癥的對(duì)象中防止或預(yù)防該疾病或失調(diào)的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的有效量是例如在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中的端錨聚合酶的量。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物的有效量與未治療細(xì)胞中的端錨聚合酶活性相比抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%的細(xì)胞中的端錨聚合酶。例如藥物組合物中式(I)的化合物的有效量可以為實(shí)現(xiàn)所需作用的水平；例如，在用于口服和腸道外給藥的單位劑量中大約0.005毫克/公斤對(duì)象體重至大約10毫克/公斤對(duì)象體重。用途本化合物適合作為藥物活性成分用于哺乳動(dòng)物，尤其用于人類，以治療癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明包括式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體用于制備治療或預(yù)防癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥的藥物的用途。炎性疾病的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等。還包括式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的端錨聚合酶誘導(dǎo)疾病或端錨聚合酶誘導(dǎo)病癥的藥物的用途，在這種方法中給予需要這種治療的患病哺乳動(dòng)物治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。治療量根據(jù)具體疾病而變并可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過(guò)度努力確定。術(shù)語(yǔ)“端錨聚合酶誘導(dǎo)疾病或病癥”表示依賴于一種或多種端錨聚合酶的活性的病理學(xué)病癥。與端錨聚合酶活性相關(guān)的疾病包括癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明具體涉及用于治療端錨聚合酶的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控抑制在其中發(fā)揮作用的疾病的式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物。本發(fā)明具體涉及用于抑制端錨聚合酶的式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物。本發(fā)明具體涉及用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥的式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物。本發(fā)明具體涉及治療或預(yù)防癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥的方法，其包括給予需要其的對(duì)象有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或溶劑化物。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性癌癥包括，但不限于，頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、支氣管癌、喉頭癌、咽癌、胸部癌癥、骨癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌或其它生殖器官的癌癥、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結(jié)癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、實(shí)體瘤和血源性腫瘤。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性心血管疾病包括，但不限于，再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化及其后果，如中風(fēng)、心肌梗死、心臟、肺、腸、腎、肝、胰、脾或腦的缺血性損傷。本發(fā)明涉及治療增殖性、自身免疫、抗炎或傳染性疾病的方法，其包括給予需要其的對(duì)象治療有效量的式I的化合物。本發(fā)明優(yōu)選涉及其中疾病是癌癥的方法。本發(fā)明特別優(yōu)選涉及其中疾病是癌癥的方法，其中給藥與至少一種其它活性藥劑的給藥同時(shí)、相繼或交替進(jìn)行。所公開(kāi)的式I的化合物可以與其它已知治療劑，包括抗癌劑聯(lián)合給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”涉及為治療癌癥而給藥于癌癥患者的任何藥劑。上文定義的抗癌治療可作為單一療法使用或除本文公開(kāi)的式I的化合物外還可包括傳統(tǒng)外科手術(shù)或放射療法或藥物療法。此類藥物療法，例如化學(xué)療法或靶向療法可包括一種或多種，但優(yōu)選一種下列抗腫瘤劑：烷基化劑如六甲蜜胺、苯達(dá)莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、英丙舒凡、甲苯磺酸鹽（tosilate）、環(huán)己亞硝脲、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、蘇消安、mechloretamine、卡波醌；apaziquone、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米（palifosfamide）、哌泊溴烷、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、TH-3024、VAL-0834；鉑化合物如卡鉑、順鉑、依鉑、米鉑(miriplatine)水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；DNA改變劑如氨柔比星、比生群、地西他濱、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲貝替定、氯法拉濱；安吖啶、溴他利星(brostallicin)、匹杉瓊、拉莫司?。╨aromustine）1,3；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、拓?fù)涮婵?；氨萘非特、貝洛替康、依利醋銨、voreloxin；微管調(diào)節(jié)劑（Microtubulemodifiers）如卡巴他賽、多西紫杉醇、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春氟寧；fosbretabulin、tesetaxel；抗代謝物如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亞葉酸鈣（cacliumlevofolinate）、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、依諾他濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰基嘌呤、氨甲喋呤、奈拉濱、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡莫氟；去氧氟尿苷、艾西拉濱、雷替曲塞、sapacitabine、喃氟啶2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素如博來(lái)霉素、放線菌素、多柔比星、表阿霉素、伊達(dá)比星、左旋咪唑、米替福新、絲裂霉素C、羅米地辛、鏈脲菌素、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、正定霉素(daunorubicin)、光神霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；激素/拮抗劑如阿巴瑞克、阿比特龍、比卡魯胺、布舍瑞林、卡普睪酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟考龍、氟甲睪酮、氟他米特、氟維司群、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、諾龍、尼魯米特、奧曲肽、強(qiáng)的松龍、雷洛昔芬、三苯氧胺、促甲狀腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；阿考比芬(acolbifene)、達(dá)那唑、德舍瑞林、環(huán)硫雄醇、orteronel、恩雜魯胺1,3；芳香酶抑制劑如氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酯；福美坦；小分子激酶抑制劑如克唑替尼、達(dá)沙替尼、埃羅替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、威羅菲尼、博舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼；阿法替尼、阿利吉侖、達(dá)拉菲尼、達(dá)可替尼（dacomitinib）、dinaciclib、多韋替尼、enzastaurin、尼達(dá)尼布(nintedanib)、樂(lè)伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、linsitinib、馬賽替尼、米哚妥林、莫替沙尼、來(lái)那替尼、orantinib、哌立福辛、帕納替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4、S-蘋(píng)果酸卡博替尼1,3、依魯替尼1,3、埃克替尼4、buparlisib2、西帕替尼(cipatinib)4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、XL-6474；光敏劑如甲氧沙林3；卟吩姆鈉、他拉泊芬、替莫泊芬；抗體如阿侖單抗、貝索單抗(besilesomab)、brentuximabvedotin、西妥昔單抗、狄諾塞麥、易普利姆瑪(ipilimumab)、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗、帕妥珠單抗2,3；卡妥索單抗、elotuzumab、依帕珠單抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠單抗、obinutuzumab、ocaratuzumab、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、rilotumumab、西妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗（tocilizumab）、扎蘆木單抗(zalutumumab)、扎木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、EMD-5257974、nivolumab1,3；細(xì)胞因子如阿地白介素、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3；西莫白介素、他索納明、替西白介素、奧普瑞白介素1,3、重組干擾素β-1a4；藥物偶聯(lián)物如地尼白介素(denileukindiftitox)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、碘芐胍I123、潑尼莫司汀、曲妥珠單抗(trastuzumabemtansine)、雌莫司汀、吉妥珠單抗、奧佐米星、阿柏西普；貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、依多曲肽（edotreotide）、奧英妥珠單抗(inotuzumabozogamicin)、naptumomabestafenatox、oportuzumabmonatox、锝(99mTc)阿西莫單抗1,3、vintafolide1,3；疫苗如sipuleucel3；維特斯朋(vitespen)3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；雜項(xiàng)阿利維A酸、貝沙羅汀、硼替佐米、依維莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、來(lái)那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米膦酸、培門(mén)冬酶、噴司他丁、sipuleucel3、西佐喃、他米巴羅汀、坦西莫司（temsirolimus）、沙利度胺、維甲酸、維莫德吉(vismodegib)、唑來(lái)膦酸、伏立諾他；塞來(lái)昔布、西侖吉肽、恩替諾特、依他硝唑、ganetespib、伊屈諾昔(idronoxil)、iniparib、ixazomib、氯尼達(dá)明、尼莫拉唑、帕比司他、peretinoin、plitidepsin、泊馬度胺、procodazol、ridaforolimus、塔喹莫德(tasquinimod)、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、烏苯美司、伐司樸達(dá)、今又生（gendicine）4、溶鏈菌制劑（picibanil）4、reolysin4、瑞他霉素鹽酸鹽1,3、trebananib2,3、維魯利秦(virulizin)4、卡非佐米1,3、內(nèi)皮抑素4、immucothel4、belinostat3、MGN-17034；1Prop.INN(ProposedInternationalNonproprietaryName)2Rec.INN(RecommendedInternationalNonproprietaryNames)3USAN(UnitedStatesAdoptedName)4noINN。下列縮寫(xiě)分別表示下列定義：aq（水性），h（小時(shí)），g（克），L（升），mg（毫克），MHz（兆赫），min.（分鐘），mm（毫米），mmol（毫摩爾），mM（毫摩爾濃度），m.p.（熔點(diǎn)），eq（當(dāng)量），mL（毫升），μL（微升），ACN（乙腈），AcOH（乙酸），CDCl3（氘化氯仿），CD3OD（氘化甲醇），CH3CN（乙腈），c-hex（環(huán)己烷），DCC（二環(huán)己基碳二亞胺）、DCM（二氯甲烷），DIC（二異丙基碳二亞胺），DIEA（二異丙基乙基-胺），DMF（二甲基甲酰胺），DMSO（二甲亞砜），DMSO-d6（氘化二甲亞砜），EDC（1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺），ESI（電噴霧電離），EtOAc（乙酸乙酯），Et2O（二乙醚），EtOH（乙醇），HATU（二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基）-二甲基-六氟磷酸銨），HPLC（高效液相色譜），i-PrOH（2-丙醇），K2CO3（碳酸鉀），LC（液相色譜），MeOH（甲醇），MgSO4（硫酸鎂），MS（質(zhì)譜），MTBE（甲基叔丁基醚），NaHCO3（碳酸氫鈉），NaBH4（硼氫化鈉），NMM（N-甲基嗎啉），NMR（核磁共振），PyBOP（苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻），RT（室溫），Rt（保留時(shí)間），SPE（固相萃?。?，TBTU（四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓），TEA（三乙胺），TFA（三氟乙酸），THF（四氫呋喃），TLC（薄層色譜），UV（紫外線）。體外檢測(cè)的描述縮寫(xiě):GST=谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶FRET=熒光共振能量轉(zhuǎn)移HTRF?=(均相時(shí)間分辨熒光術(shù))HEPES=4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸緩沖液DTT=二硫蘇糖醇BSA=牛血清白蛋白CHAPS=洗滌劑；CHAPS=3-[(3-膽酰胺丙基)二甲基銨]-1-丙磺酸鹽Streptavidin-XLent?是高級(jí)鏈霉親和素-XL665偶聯(lián)物，已對(duì)其優(yōu)化偶聯(lián)條件以產(chǎn)生對(duì)一些檢測(cè)，特別是需要高靈敏度的檢測(cè)而言具有增強(qiáng)的性能的偶聯(lián)物。端錨聚合酶的細(xì)胞抑制的測(cè)量由于已經(jīng)描述了端錨聚合酶調(diào)節(jié)Axin2的細(xì)胞水平(Huang等人，2009；Nature)，所以，在基于Luminex的試驗(yàn)中，Axin2水平的提高用作測(cè)定端錨聚合酶的細(xì)胞抑制的讀數(shù)。將結(jié)腸癌細(xì)胞系DLD1的細(xì)胞以每孔1.5x104個(gè)細(xì)胞接種在96孔板中。第二天，在七個(gè)步驟中用受試化合物的連續(xù)稀釋液以0.3%的最終DMSO濃度一式三份處理細(xì)胞。在24小時(shí)后，細(xì)胞在溶解緩沖液（20mMTris/HClpH8.0、150mMNaCl、1%NP40、10%甘油）中溶解并通過(guò)經(jīng)96孔過(guò)濾板（0.65μm）離心清除溶解產(chǎn)物。通過(guò)用結(jié)合到熒光羧基微粒(carboxybeads)上的單克隆抗-Axin2抗體（R&DSystems#MAB6078）培養(yǎng)，從細(xì)胞溶解產(chǎn)物中分離Axin2蛋白質(zhì)。然后，用多克隆抗-Axin2抗體（CellSignaling#2151）和適當(dāng)?shù)腜E-熒光二抗特異性檢測(cè)結(jié)合的Axin2。在Luminex200機(jī)器（LuminexCorporation）中根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)通過(guò)計(jì)數(shù)每孔100個(gè)事件測(cè)定分離的Axin2蛋白質(zhì)的量。通過(guò)受試化合物抑制端錨聚合酶造成與可檢測(cè)熒光的增加直接相關(guān)聯(lián)的更高Axin2水平。作為對(duì)照，僅用溶劑（中性對(duì)照）和用端錨聚合酶參考抑制劑IWR-2（3E-06M）（其充當(dāng)Axin2的最大增加的對(duì)照）處理細(xì)胞。為了分析，將所得數(shù)據(jù)相對(duì)未處理的溶劑對(duì)照物標(biāo)準(zhǔn)化并使用AssayExplorer軟件（Accelrys）擬合以測(cè)定EC50值。PARP1檢測(cè)的描述PARP-1的生物化學(xué)活性測(cè)試:自動(dòng)PAR化（Autoparsylation）檢測(cè)該自動(dòng)PAR化檢測(cè)在兩個(gè)步驟中運(yùn)行：酶促反應(yīng)，其中His標(biāo)記的Parp-1將生物素化的ADP-核糖/ADP-核糖從作為共底物的生物素化NAD/NAD轉(zhuǎn)移到其自身中，和檢測(cè)反應(yīng)，其中分析結(jié)合到該酶的His標(biāo)簽上的穴狀化合物標(biāo)記的抗--His抗體和結(jié)合到生物素-PAR化殘基上的Xlent?標(biāo)記的鏈霉親和素之間的時(shí)間分辨FRET。該自動(dòng)PAR化活性可直接通過(guò)HTRF信號(hào)的增加檢測(cè)。在Greiner低體積nb384孔微量滴定板中作為384孔HTRF?（Cisbio,Codolet,France）檢測(cè)格式進(jìn)行自動(dòng)PAR化檢測(cè)。35nMHis標(biāo)記的Parp-1（人，重組體，EnzoLifeSciencesGmbH,L?rrach,Germany）以及作為共底物的125nMbio-NAD（Biolog,LifescienceInst.,Bremen,Germany）和800nMNAD的混合物在6微升總體積（100mMTris/HCl、4mM氯化鎂、0.01%IGEPAL?CA630、1mMDTT、0.5%DMSO,pH8，13ng/μl活化DNA（BPSBioscience,SanDiego,US））中在不存在或存在受試化合物（10個(gè)稀釋濃度）的情況下在23℃下培養(yǎng)150分鐘。通過(guò)添加4微升停止/檢測(cè)溶液（70nMSA-Xlent?(Cisbio,Codolet,France)，2.5nMAnti-His-K?(Eu標(biāo)記的抗-His,Cisbio,Codolet,France)在50mMHEPES,400mMKF,0.1%BSA,20mMEDTA中,pH7.0）停止該反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，用Envision多模式酶標(biāo)儀（PerkinElmerLASGermanyGmbH）在激發(fā)波長(zhǎng)340nm（激光模式）和發(fā)射波長(zhǎng)615nm和665nm下測(cè)量HTRF。測(cè)定發(fā)射信號(hào)的比率。所用的全值是無(wú)抑制劑反應(yīng)。所用的藥理學(xué)零值是1μM最終濃度的Olaparib（LClabs,Woburn,US）。使用來(lái)自GeneData的程序SymyxAssayExplorer?或Condosseo?測(cè)定抑制值（IC50）。TNKS1和TNKS2ELISA檢測(cè)的描述TNKS1和2的生物化學(xué)活性測(cè)試:活性ELISA（自動(dòng)PAR化檢測(cè)）為了分析TNKS1和2的自動(dòng)PAR化活性，進(jìn)行活性ELISA：在第一個(gè)步驟中在谷胱甘肽涂覆板上捕獲GST標(biāo)記的TNKS。然后在不存在/存在該化合物的情況下用生物素化NAD進(jìn)行活性檢測(cè)。在酶促反應(yīng)過(guò)程中，GST標(biāo)記的TNKS將生物素化的ADP-核糖從作為共底物的生物素化NAD轉(zhuǎn)移到其自身中。對(duì)于該檢測(cè)，添加鏈霉親和素-HRP偶聯(lián)物，其結(jié)合到生物素化TNKS上并由此捕獲到板上。用HRP的發(fā)光底物檢測(cè)生物素化或自動(dòng)PAR化的TNKS的量。發(fā)光信號(hào)的水平與自動(dòng)PAR化的TNKS的量和因此與TNKS的活性直接相關(guān)。在384孔谷胱甘肽涂覆的微量滴定板（ExpresscaptureGlutathionecoatedplate,Biocat,Heidelberg,Germany）中進(jìn)行活性ELISA。該板用PBS預(yù)平衡。然后該板用在檢測(cè)緩沖液（50mMHEPES、4mM氯化鎂、0.05%PluronicF-68、2mMDTT，pH7.7）中的50微升20納克/孔GST標(biāo)記的Tnks-1（1023-1327aa，內(nèi)部制備）或GST標(biāo)記的Tnks-2（873-1166aa，內(nèi)部制備）在4℃下培養(yǎng)整夜。該板用PBS-Tween-20洗滌3次。將孔通過(guò)在室溫下用50微升封閉緩沖液（PBS,0.05%Tween-20,0.5%BSA）培養(yǎng)20分鐘而封閉。此后該板用PBS-Tween-20洗滌3次。在具有10μMbio-NAD（Biolog,LifescienceInst.,Bremen,Germany）作為共底物的50微升反應(yīng)溶液（50mMHEPES、4mM氯化鎂、0.05%PluronicF-68、1.4mMDTT、0.5%DMSO，pH7.7）中在不存在或存在受試化合物（10個(gè)稀釋濃度）的情況下在30℃下進(jìn)行酶促反應(yīng)1小時(shí)。通過(guò)用PBS-Tween-20洗滌3次，停止該反應(yīng)。對(duì)于該檢測(cè)，添加在PBS/0.05%Tween-20/0.01%BSA中的50微升20ng/μl鏈霉親和素，HRP偶聯(lián)物（MoBiTec,G?ttingen,Germany）并將該板在室溫下培養(yǎng)30分鐘。在用PBS-Tween-20洗滌三次后，加入50微升SuperSignalELISAFemtoMaximumsensitivity底物溶液（ThermoFisherScientific(Pierce),Bonn,Germany）。在室溫下培養(yǎng)1分鐘后，用Envision多模式酶標(biāo)儀（PerkinElmerLASGermanyGmbH）在700nm下測(cè)量發(fā)光信號(hào)。所用的全值是無(wú)抑制劑反應(yīng)。所用的藥理學(xué)零值是5μM最終濃度的XAV-939（Tocris）。使用來(lái)自GeneData的程序SymyxAssayExplorer?或Condosseo?測(cè)定抑制值（IC50）。在上下文中，所有溫度以℃表示。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理（work-up）”表示：如果必要，加入水，如果必要，將pH調(diào)節(jié)到2至10的值，這根據(jù)最終產(chǎn)物的構(gòu)成，該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘留物通過(guò)硅膠色譜和/或通過(guò)結(jié)晶提純。硅膠上的Rf值；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇9:1。測(cè)試方法微粒體穩(wěn)定性（固有清除率）使用微粒體穩(wěn)定性檢測(cè)測(cè)量體外清除率（Clint）。該檢測(cè)涉及測(cè)量化合物因其固有的待代謝傾向而消失的速率（“固有”意味著該消失不受在量化體內(nèi)清除率時(shí)起到作用的其它性質(zhì)，如通透性、結(jié)合等影響）。微粒體穩(wěn)定性（固有清除率，Clint）和因此代謝穩(wěn)定性通常以μl/min/mg蛋白質(zhì)給出。其可以直觀表示為1毫克微粒體在1分鐘內(nèi)能夠清除的化合物的溶液體積。儀器使用TecanGenesis工作站(RSP150/8)進(jìn)行微粒體培養(yǎng)。使用與ABSciexAPI3000質(zhì)譜儀聯(lián)用的WatersACQUITYUPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。使用AssayExplorer(Symyx)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。UPLC條件柱:AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7μm(Waters)流動(dòng)相:A=水中的0.1%甲酸；B=乙腈梯度時(shí)間%A%B初始90100.475950.655950.669010流速:0.750mL/min；檢測(cè):ESI,MRM；注射:10μL；柱溫度:50℃?；瘜W(xué)品·磷酸鉀緩沖液:0.05M磷酸鉀緩沖液pH7.4，含有1mMMgCI2·NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽）:22.5毫克NADPH-Na4在1.8毫升磷酸鉀緩沖液中·乙腈:50Vol%乙腈（1體積乙腈，1體積水）·DMSO:水中20Vol%DMSO·20mg/ml人或小鼠肝微粒體（蛋白質(zhì)）/ml在磷酸鹽緩沖液中的儲(chǔ)液。10mM化合物在100%DMSO中的儲(chǔ)液在BrukerDPX-300、DRX-400、AVII-400上或在500MHz能譜儀上，使用氘化溶劑的殘留信號(hào)作為內(nèi)標(biāo)記錄1HNMR。相對(duì)于殘留溶劑信號(hào)以ppm報(bào)道化學(xué)位移（δ）（對(duì)于在DMSO-d6中的1HNMR，δ=2.49ppm）。如下報(bào)道1HNMR數(shù)據(jù)：化學(xué)位移（多重性、耦合常數(shù)和氫數(shù)）。多重性縮寫(xiě)如下：s(單峰),d(雙峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),br(寬峰)。HPLC條件:梯度:A:B=在5.5分鐘內(nèi)90:10至0:100；流速:2.75ml/minA:水+TFA(0.01%Vol.)；B:乙腈+TFA(0.01%Vol.)柱:ChromolithSpeedRODRP18e50-4.6波長(zhǎng):220nm。HPLC條件(2):梯度:A:B=在5.5分鐘內(nèi)99:1至0:100；流速:2.75ml/minA:水+TFA(0.01%Vol.)；B:乙腈+TFA(0.01%Vol.)柱:ChromolithSpeedRODRP18e50-4.6波長(zhǎng):220nm。HPLC/MS條件(A):梯度:A:B=在3.4分鐘內(nèi)96:4至0:100；流速:2.40ml/minA:水+甲酸(0.05%)；B:乙腈+甲酸(0.04%)柱:ChromolithSpeedRODRP-18e,50x4.6mm2波長(zhǎng):220nm。HPLC/MS條件(B):梯度:0min:5%B,8min:100%B,8.1min:100%B,8.5min:5%B,10min5%B流速:2.0mL/minA:水+TFA(0.1%Vol.)；B:乙腈+TFA(0.1%Vol.)柱:XBridgeC8,3.5μm,4.6x50mm波長(zhǎng):220nm。HPLC/MS條件(C):梯度:0min:0%B,0.4min:0%B,3.2min:100%B,3.8min:100%B,3.81min:0%B,4.5min0%B；流速:2.0mL/minA:水+甲酸(0.05%)；B:乙腈+甲酸(0.04%)柱:ChromolithSpeedRODRP-18e,100-3mm波長(zhǎng):220nm。HPLC/MS條件(D):梯度:0min:5%B,8min:100%B,8.1min:100%B,8.5min:5%B,10min5%B；流速:1ml/min；A:水+10mMNH4HCO3；B:ACN柱:XBridgeC8,3.5μm,4.6x50mm。HPLC/MS條件(E):梯度:0min:0%B,1.4min:100%B,2.0min:100%B,2.01min:0%B,2.5min0%B；流速:2.0mL/minA:水+甲酸(0.05%)；B:乙腈+甲酸(0.04%)柱:KinetexXB-C182.6μm50-4.6mm波長(zhǎng):220nm。HPLC/MS條件(F):梯度:0min:10%B,2.5min:95%B,4.5min:95%B,4.6min:10%B,6min10%B流速:1.5mL/minA:水+TFA(0.1%Vol.)；B:乙腈+TFA(0.1%Vol.)柱:AtlantisdC18,4.6x50mm,5μm波長(zhǎng):220nm。藥理數(shù)據(jù)表1式I的代表性化合物的端錨聚合酶抑制表1中所示的化合物是本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物。表2式I的代表性化合物的端錨聚合酶抑制解釋:3.00E-06表示3.00x10-6。表2中所示的化合物是根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物。表3對(duì)比數(shù)據(jù):根據(jù)本發(fā)明的化合物與WO2015/014442A1中公開(kāi)的“A1”和“A5”相比顯示出更高的溶解度和更高的微粒體穩(wěn)定性。表3中所示的化合物是根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物。中間體的合成:6-溴-5-氧代-己酸甲酯（Br-和Cl-產(chǎn)物的混合物）將2-乙酰基-戊二酸二乙酯（99.4克；0.432摩爾）溶解在無(wú)水二乙醚（600毫升）中。將該溶液冷卻至0℃并在氬氣下經(jīng)注射器在15分鐘內(nèi)逐滴加入溴（22.1毫升；0.432摩爾）。將黃色溶液在0℃下攪拌15分鐘，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將油性殘留物溶解在冰醋酸（200毫升）和鹽酸（37%，200毫升）的混合物中，在室溫下攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃并攪拌另外4小時(shí)。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)至干。將該殘留物溶解在甲醇（50毫升）中并加入硫酸（98%，1毫升）。將該混合物加熱至回流并攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，用500毫升二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干。油性殘留物（69.9克）通過(guò)蒸餾提純；產(chǎn)量:44.2克棕色油（Rt:1.88min，純度:77.3%）。A1.1:6-(2-氰基-5-甲基-吡咯-1-基)-5-氧代-己酸甲酯將5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（400毫克；3.769毫摩爾）和6-溴-5-氧代-己酸甲酯（1.64克；5.654毫摩爾）溶解在無(wú)水丙酮（8毫升）中并加入碳酸鉀（1.04克；7.538毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)混合物通過(guò)抽吸過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌。將濾液蒸發(fā)至干且殘留物通過(guò)快速色譜提純（CompanionRF；100gC18硅膠柱）。將合并的級(jí)分蒸發(fā)成水性殘留物，用飽和NaHCO3溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干以產(chǎn)生882毫克（92%）淺綠色油（純度:97.2%；Rt:2.40min）。A1.2:4-(6-甲基-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸將6-(2-氰基-5-甲基-吡咯-1-基)-5-氧代-己酸甲酯（500毫克；1.957毫摩爾）和碳酸鉀（1.35克；9.787毫摩爾）懸浮在甲醇（5毫升）中。加入無(wú)水二甲亞砜（0.42毫升；5.872毫摩爾），接著逐滴加入過(guò)氧化氫（30%在水中；0.60毫升；5.872毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在35℃下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌2小時(shí)。該懸浮液用水稀釋，用10%檸檬酸溶液酸化并在室溫下攪拌10分鐘。該沉淀物通過(guò)抽吸過(guò)濾，用水和乙腈洗滌并在真空下在60℃下干燥2小時(shí)；產(chǎn)量:326mg(69%)無(wú)色固體（純度:96.9%；Rt:1.71min）；LC/MS(A),Rt:1.45min；(M+H)235。A2:4-(1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸根據(jù)對(duì)A1描述的程序制備A2；產(chǎn)量:391mg(84%)無(wú)色固體（純度:100%；Rt:1.47min）；LC/MS(A),Rt:1.33min；(M+H)221。A3.1:1-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯將4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（500.0毫克；3.264毫摩爾）和6-溴-5-氧代-己酸甲酯（1.42克；4.896毫摩爾）溶解在無(wú)水丙酮（8毫升）中并加入碳酸鉀（0.90克；6.528毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在50℃下攪拌14小時(shí)和在60℃下攪拌7小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水（50毫升）稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜提純（CompanionRF；80gSi50硅膠柱）；產(chǎn)量:964mg(100%)無(wú)色油（純度:100%；Rt:2.77min）。A3.2:4-(7-甲基-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸甲酯向1-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（0.96克；3.264毫摩爾）和乙酸銨（7.00克；90.812毫摩爾）中加入冰醋酸（7毫升）并將該混合物在110℃下攪拌4.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并使其靜置14小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水（30毫升）稀釋并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該油性殘留物通過(guò)快速色譜提純（CompanionRF；80gSi50硅膠柱）；產(chǎn)量:183mg(22%)棕色油（純度:99.2%；Rt:2.06min）。A3.3:4-(7-甲基-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸將4-(7-甲基-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸甲酯（183.0毫克；0.731毫摩爾）懸浮在二氧雜環(huán)己烷（2.5毫升）中。在攪拌的同時(shí)加入氫氧化鈉溶液（2N；548微升；1.097毫摩爾）并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入HCl（2N；550微升；1.100毫摩爾）且形成的沉淀物通過(guò)抽吸過(guò)濾，用水、乙腈和二乙基醚洗滌并在真空下在50℃下干燥2小時(shí)；產(chǎn)量:76mg(44%)無(wú)色固體（純度:100%；Rt:1.74min）；LC/MS(A),Rt:1.48min；(M+H)235。A4.1:5-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯將1H-吡咯-2-甲酸甲酯（5.00克；38.761毫摩爾）溶解在乙腈（100毫升）中，加入selectfluor（15.90克；42.637毫摩爾）并將該混合物的溫度在5分鐘內(nèi)從室溫升至60℃。該反應(yīng)混合物用冰水（400毫升）稀釋并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該殘留物通過(guò)快速色譜提純（CompanionRF；330gSi50硅膠柱）；產(chǎn)量:911mg(15%)淺黃色固體（純度:91.9%；Rt:1.76min）；LC/MS(A),Rt:1.59min；(M+H)144。A4.4:4-(6-氟-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸如對(duì)A3所述進(jìn)行步驟A4.2–A4.4；產(chǎn)量:95mg(30%)淺棕色固體（純度:85.8%；Rt:1.72min）；LC/MS(A),Rt:1.47min；(M+H)239。A5.1:(Z)-3-二甲基氨基-2-異氰基-丙烯酸乙酯將異氰基-乙酸乙酯（5.46毫升；50.00毫摩爾）和1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基-甲烷二胺（20.65毫升；100.00毫摩爾）在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并且殘留物（8.4克，棕色油）不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A5.2:1-芐基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯將(Z)-3-二甲基氨基-2-異氰基-丙烯酸乙酯（4.87克；28.967毫摩爾）和芐胺（3.41毫升，31.864毫摩爾）在70℃下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干且殘留物通過(guò)色譜提純（330g硅膠柱；二氯甲烷/甲醇）以提供3.93克（57%）棕色油（純度:97%；Rt:2.09min）。A5.3:1-芐基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺將1-芐基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（3.93克；17.067毫摩爾）和氯化銨（274.0毫克，5.120毫摩爾）溶解在氨溶液（32%；45毫升）中并在高壓釜中在105℃和6.2巴下加熱14小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)抽吸過(guò)濾，用水洗滌并在真空下在50℃下干燥14小時(shí)；產(chǎn)量:2.13g(63%)米色固體；(純度:99.5%；Rt:1.35min)。A5.4:4-(8-氧代-7,8-二氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸將1-芐基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺（470.0毫克；2.336毫摩爾）和6-溴-5-氧代-己酸甲酯（1.02克；3.504毫摩爾）溶解在DMF（2毫升）和乙腈（8毫升）的混合物中并在90℃下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后蒸發(fā)至干。向所得油性殘留物中加入咪唑（6.36克；93.428毫摩爾）并將該混合物在氬氣下在175℃下攪拌4小時(shí)。將該深棕色反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水（20毫升）稀釋并用乙酸乙酯萃取。將水層蒸發(fā)至體積的1/3，然后通過(guò)色譜提純（CompanionRF；205gRP18硅膠柱）。將合并的級(jí)分蒸發(fā)至干。將該油性殘留物溶解在水中，凍干并且不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A6.1:2-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯向5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯（771毫克，5.00毫摩爾）和6-溴-5-氧代-己酸甲酯（1.19克，5.35毫摩爾）在THF（10毫升）中的溶液中加入碳酸鋰（406毫克，5.50毫摩爾）。所得懸浮液在封閉反應(yīng)管瓶中在100℃下攪拌15小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，蒸發(fā)至干且殘留物通過(guò)在硅膠柱上用環(huán)己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜提純以提供棕色油形式的2-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；HPLC/MS(C),Rt:2.55min；[M+H]297；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.71(s,1H),5.31(s,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),3.60(s,3H),2.55(t,J=7.3Hz,2H),2.33(t,J=7.4Hz,2H),2.19(s,3H),1.75(p,J=7.4Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。在類似反應(yīng)中使用碳酸銫代替碳酸鋰獲得其它異構(gòu)體1-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；米色固體,HPLC/MS(C),Rt:2.37min；[M+H]297；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.55(s,1H),5.23(s,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s,3H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.32(t,J=7.4Hz,2H),2.14(s,3H),1.75(p,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。A6.2:4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸甲酯向2-(5-甲氧基羰基-2-氧代-戊基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯（945毫克；3.19毫摩爾）在乙酸（5.83毫升）中的溶液中加入乙酸銨（2.46克，31.9毫摩爾）。將該懸浮液加熱至100℃并在此溫度下攪拌16小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在水和二氯甲烷之間分相。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘留物通過(guò)在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的色譜提純以提供白色固體形式的4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸甲酯；HPLC/MS(C),Rt:2.02min；[M+H]250。A6.3:4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸向4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸甲酯（189.0毫克，0.76毫摩爾）在甲醇（1.5毫升）中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1M，1.53毫升，1.53毫摩爾）并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入過(guò)量水和2M鹽酸水溶液以達(dá)到3的pH值。濾出所得沉淀物，用水洗滌并在真空下干燥以提供無(wú)色蓬松固體形式的4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸；HPLC/MS(C),Rt:1.84min；[M+H]236；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),11.16(s,1H),7.39(s,1H),6.70(s,1H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.24(t,J=7.4Hz,2H),1.83(p,J=7.5Hz,2H)。A7:4-(8-氧代-7,8-二氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-丁酸如對(duì)A3所述進(jìn)行步驟A7.1–A7.3；產(chǎn)量:201mg(54%)淺棕色固體（純度:99.7%；Rt(2):2.25min）；LC/MS(A),Rt:0.79min；(M+H)222。A8:4-(7-氟-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酸如對(duì)A3所述進(jìn)行步驟A8.1–A8.3；產(chǎn)量:124mg(100%)米色固體（純度:97%）；LC/MS(C),Rt:1.99min；(M+H)239。A9.1:2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯將2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸（5.0克；37.665毫摩爾）溶解在無(wú)水甲醇（75毫升）中并在室溫下在攪拌的同時(shí)加入濃硫酸（2.41毫升；45.198毫摩爾）。在幾分鐘后形成清澈黃色溶液。將其加熱至回流并攪拌24小時(shí)。進(jìn)一步逐滴加入濃硫酸（1毫升；18.761毫摩爾）并將該混合物攪拌另外24小時(shí)。這再重復(fù)一次，然后后處理反應(yīng)混合物。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)至體積的1/5。用2NNaOH使該油性殘留物呈堿性（pH9）并用二氯甲烷徹底萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干；產(chǎn)量:4.15g(78%)無(wú)色固體（純度:98.9%；Rt(2):0.65min）；LC/MS(A),Rt:0.34-0.40min；(M+H)141.1。A9.2:1-芐基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯將2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯（1.50克；10.586毫摩爾）和碳酸銫（6.90克；21.172毫摩爾）懸浮在乙腈（20毫升）中。在氬氣下在攪拌的同時(shí)逐滴加入芐基溴（1.32毫升；11.115毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。所得沉淀物通過(guò)抽吸過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干。殘留物（2.68克黃色油；純度94.8%；Rt:1.55min）不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A9.4:4-(3-甲基-8-氧代-7,8-二氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-丁酸如對(duì)A5所述進(jìn)行步驟A9.3–A9.4；產(chǎn)量:373mg(57%)棕色固體（純度:94.1%；Rt(2):2.27min）；LC/MS(A),Rt:0.67min；(M+H)236.1。A10.1:3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸在室溫下向3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯（5.00克；29.20毫摩爾）在水（75毫升）中的溶液中加入氫氧化鈉（5.84克；146.01毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用1.5NHCl溶液酸化（pH6-7）。過(guò)濾該沉淀物，用水洗滌并干燥以提供無(wú)色固體形式的3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸（3.0克；61%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.18(s,1H),6.38(bs,2H),2.00(s,3H).LC/MS(B),Rt:2.23min。A10.2:3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸酰胺在0℃下向3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸（3.00克；19.09毫摩爾）在THF（60毫升）和DMF(3毫升)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺（16.83毫升；95.43毫摩爾）、HOBt(3.95克；28.63毫摩爾)和EDCI（5.72克；28.63毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下加入碳酸銨（9.17克；95.43毫摩爾）并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水、硫酸鈉洗滌并蒸發(fā)。殘留物通過(guò)使用DCM和MeOH（9:1）作為洗脫劑的柱色譜提純以提供灰白色固體形式的3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸酰胺（1.50克；47%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.04(s,1H),6.81(bs,2H),6.27(bs,2H),1.98(s,3H)；LC/MS(D),Rt:2.95min；(M+H)157。A10.3:4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-丁酸向氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸酰胺（1.50克；9.60毫摩爾）在甲苯（22.5毫升）中的溶液中加入二氫-吡喃-2,6-二酮（1.23克；10.56毫摩爾）并在140℃下回流16小時(shí)。在真空下除去溶劑且殘留物用DCM和甲醇結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用DCM洗滌并通過(guò)抽吸干燥以提供無(wú)色固體形式的4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-丁酸（0.60克；24%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.35(bs,1H),12.07(bs,1H),7.77(s,1H),2.68-2.64(t,2H)2.32-2.22(m,5H),1.98-1.92(m,2H).LC/MS(B),Rt:2.19min；(M+H)253。A11.1:5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈在25-26℃下在氮?dú)鈿夥障孪蚣谆?肼（377.0毫克；8.255毫摩爾）在乙醇（20毫升）中的混合物中逐份加入2-[1-乙氧基-(E)-亞甲基]-丁-3-炔腈（1.0克；8.255毫摩爾）。將反應(yīng)混合物加熱至90℃2小時(shí)。在固體沉淀的同時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至25-26℃。該固體通過(guò)抽吸過(guò)濾并干燥以提供無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物（0.60克；60%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.49(s,1H),6.52(bs,2H),3.50(s,3H)；LC/MS(D),Rt:1.95min；(M+H)123。A11.2:5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酰胺在室溫下將5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈（12.0克；0.098摩爾）逐份添加到硫酸（36毫升）中并在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰冷水中。使用氨水溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)至pH8。形成沉淀物，將其過(guò)濾，用水（20毫升）洗滌并在真空下干燥以提供灰白色固體形式的標(biāo)題化合物（13.0克；94%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.50(s,1H),7.13(bs,1H),6.75(bs,1H),6.31(s,2H),3.48(s,3H)；LC/MS(D),Rt:0.95min；(M+H)141.2。A11.3:4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸將5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酰胺（8.00克；0.0566摩爾）和二氫-吡喃-2,6-二酮（6.59克；0.0566摩爾）在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?50℃6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。所得固體用含有甲醇（20%）的乙酸乙酯（200毫升）制漿15分鐘，通過(guò)抽吸過(guò)濾并干燥以提供無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物（3.00克；22%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.96(s,1H),3.85(s,3H),2.66-2.63(m,2H),2.31-2.29(m,2H),1.97-1.91(m,2H)；LC/MS(B),Rt:1.54min；(M+H)237.3。A12:4-(3-甲基-8-氧代-7,8-二氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-丁酸如對(duì)A7所述進(jìn)行步驟A12.1–A12.3；產(chǎn)量:36mg(58%)無(wú)色固體（純度:93.4%；Rt(2):2.29min）；LC/MS(A),Rt:0.91min；(M+H)236.1。A13.1:1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯在氮?dú)庀略?10℃下向5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（10.00克；62.02毫摩爾）在DMF（200.0毫升）中的溶液中逐滴加入雙(三甲硅基)氨基鋰溶液（1.0M在THF中；93.03毫升；93.03毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)，然后在氮?dú)庀略?10℃下逐滴加入在DMF（200.0毫升）中的O-二苯基磷?；u基胺（27.40克；111.63毫摩爾）。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂罵T并攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。該粗材料通過(guò)使用30%乙酸乙酯/石油醚的快速柱色譜提純以獲得標(biāo)題化合物（10.00克；95%）。LC/MS(B),Rt:3.42min；(M+H)169.0。A13.2:1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸在室溫下向1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（10.00克；58.74毫摩爾）在水（150.00毫升）中的溶液中加入氫氧化鈉（11.75克；293.71毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用1.5NHCl溶液酸化至pH6-7。過(guò)濾所得固體，用水洗滌并干燥以提供標(biāo)題化合物（4.00克；49%）。LC/MS(B),Rt:1.41min；(M+H)141.0。A13.2:1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺在0℃下向1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸（4.00克；26.83毫摩爾）在THF（80.00毫升）中的溶液中加入HOBt（5.55克；40.25毫摩爾）和EDC.HCl（8.04克；40.25毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入碳酸銨（14.32克；134.15毫摩爾）并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水和硫酸鈉洗滌并蒸發(fā)至干。該粗制殘留物通過(guò)使用DCM和MeOH（9:1）作為洗脫劑的柱色譜提純以提供1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺（0.80克，21%）。LC/MS(B),Rt:0.99min；(M+H)140.0。A13.4:4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸將1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺（100.0毫克；0.68毫摩爾）和二氫-吡喃-2,6-二酮（79.0毫克；0.68毫摩爾）在甲苯（2.00毫升）中的混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?6小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑并將殘留物置于2NNaOH（50毫升）中并回流5小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻至室溫并用冰醋酸酸化至pH5-6。通過(guò)過(guò)濾收集形成的沉淀物并通過(guò)抽吸干燥以提供棕色固體形式的4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸（120.00毫克；74%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.08(brs,1H),11.46(s,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.2Hz,1H),2.55-2.49(m,2H),2.36(s,3H),2.34-2.29(m,2H),1.94-1.88(m,2H).LC/MS(B),Rt:2.54min；(M+H)236.2。A14:4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸與A13類似地進(jìn)行步驟A14.1–A14.4；產(chǎn)量:1.80g(44%)棕色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.08(brs,1H),11.80(brs,1H),7.64(s,1H),6.69(s,1H),2.29(t,J=7.0Hz,2H),1.88(t,J=7.2Hz,2H).LC/MS(B),Rt:2.47min；(M+H)240.0。A15:4-(4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸與A13類似地進(jìn)行步驟A15.1–A15.4；產(chǎn)量:2.88g(79%)淺棕色固體（純度:97.4%；Rt:1.41min）；LC/MS(A),Rt:1.35min；(M+H)222.1。A16:4-(6-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸與A13類似地進(jìn)行步驟A16.1–A16.4；產(chǎn)量:0.55g(42%)無(wú)色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.11(brs,1H),11.62(brs,1H),7.32(s,1H),6.63(s,1H),2.50-2.49(m,2H),2.14(s,3H),1.90-1.85(m,2H).LC/MS(B),Rt:2.51min；(M+H)236.0。A17.1:4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸乙酯在氮?dú)鈿夥障孪?-甲脒基（carbamimidoyl）-丁酸乙酯（1.80克；7.70毫摩爾）和4-氧代-四氫-吡喃-3-甲酸甲酯（1.54克；9.24毫摩爾）在甲醇（18.00毫升）中的溶液中加入三乙基胺（2.18毫升；15.41毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空下除去溶劑并將該殘留物溶解在DCM（250毫升）中，用水（2x100毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)使用DCM/甲醇作為洗脫劑的柱色譜提純以提供淺黃色油形式的4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸乙酯（1.20克；57%）。來(lái)自色譜的分離的產(chǎn)物（含有乙酯和甲酯的混合物）原樣用于下一步驟。A17.2:4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸向A17.1（1.20克；4.41毫摩爾）在THF（1.44毫升）、甲醇（0.72毫升）和水（0.16毫升）中的溶液中加入一水合氫氧化鋰（0.56克；13.22毫摩爾）并攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用冰醋酸酸化至pH5-6并蒸發(fā)至干。該殘留物用DCM-甲醇（100毫升）研制，過(guò)濾并通過(guò)抽吸干燥以提供無(wú)色固體形式的4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸（0.25克；24.0%）。LC/MS(B),Rt:0.67/0.89min；(M+H)239.0。A18.1:4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸甲酯在氮?dú)鈿夥障聦⒍惐罚?.863毫升；0.034摩爾）溶解在THF（70.0毫升）中并將該溶液冷卻至-78℃。在-78℃下經(jīng)30分鐘逐滴加入正丁基鋰（1.6M在己烷中；18.70毫升；0.030摩爾）并將該溶液溫?zé)嶂?10℃并攪拌30分鐘。將該溶液再冷卻至-78℃，然后經(jīng)30分鐘逐滴加入溶解在THF（70.0毫升）中的4-叔丁氧基羰基氨基-噻吩-3-甲酸甲酯（3.500克；0.014摩爾）并將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。在-78℃下逐滴加入溶解在THF（35.0毫升）中的碘甲烷（0.941毫升；0.015摩爾）并將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?℃并在此溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃并用5%氯化銨溶液（100毫升）猝滅并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。該粗制混合物用柱色譜使用含甲醇（2%）的DCM作為洗脫劑提純以提供黃色固體形式的4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸甲酯（1.80克；0.006摩爾；47%）；LC/MS(B),Rt:4.48min；(M+H-BOC)172.0。A18.2:(4-氨基甲?；?2-甲基-噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在高壓釜中向A18.1（1.26克；4.64毫摩爾）在甲醇（13.0毫升）中的攪拌溶液中加入氨在甲醇中的溶液（7M；130.0毫升）并將反應(yīng)混合物加熱至70℃20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)使用DCM/甲醇（1%）作為洗脫劑的柱色譜提純；產(chǎn)量:0.78g(66%)淺棕色固體；A18.3:4-氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺鹽酸鹽在0℃下向A18.2（0.274克；1.07毫摩爾）在1,4-二氧雜環(huán)己烷（3.0毫升）中的攪拌溶液中加入在二氧雜環(huán)己烷中的HCl（6.0毫升）并在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物用醚研制，過(guò)濾固體，干燥并且不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A18.4:4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-丁酸如A13.4中所述使用三乙基胺作為堿進(jìn)行該反應(yīng)；產(chǎn)量:0.38g(61%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.01(brs,1H),11.47(brs,1H),8.14(s,1H),2.56-2.54(m,2H),2.50(s,3H),2.32-2.30(m,1H),2.28-2.21(m,2H),1.95-1.70(m,1H)；LC/MS(F),Rt:1.44min；(M+H)253.0。A19.1:4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫-喹唑啉-2-基)-丁酸乙酯如A13.4中所述使用2氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯進(jìn)行該反應(yīng)；產(chǎn)量:2.24g(26%)淺黃色膠；LC/MS(F),Rt:1.62min；(M+H)265.2。A19.2:4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫-喹唑啉-2-基)-丁酸在100℃下使用HCl水溶液(6N)將A19.1水解成相應(yīng)的酸24小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干。殘留物用乙酸乙酯研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾并在真空下干燥；產(chǎn)量:0.30g(95%)淺黃色固體；LC/MS(F),Rt:1.37min；(M+H)237.0。A20.1:2-氨基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈在氮?dú)鈿夥障孪?,2-二甲氧基-乙基)-甲基-胺（16.40毫升；149.86毫摩爾）在DCM（96毫升）中的溶液中加入丙二腈（10.00克；149.86毫摩爾）并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入甲苯-4-磺酸（52.67克；299.72毫摩爾）并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用10%碳酸氫鈉溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)使用乙酸乙酯/石油醚的柱色譜提純；產(chǎn)量:3.27g(18.0%)淺棕色固體。A20.2:4-(3-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基氨基甲?；?-丁酸將A20.1（0.50克；3.64毫摩爾）和二氫-吡喃-2,6-二酮（0.42克；3.64毫摩爾）在甲苯（10.0毫升）中的混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?6小時(shí)并在真空下蒸發(fā)溶劑。該殘留物用乙酸乙酯研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾并干燥；產(chǎn)量:0.23g(27%)棕色固體。A20.3:4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸在0℃下向A20.2（523.0毫克；2.22毫摩爾）在10%氫氧化鉀水溶液（20.0毫升）中的攪拌溶液中加入過(guò)氧化氫（30%溶液；40.0毫升），隨后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至75℃12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用乙酸酸化至pH4。將形成的沉淀物過(guò)濾，用正己烷研制，過(guò)濾并干燥；產(chǎn)量:529.0mg(99%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.09(s,1H),11.74(s,1H),7.02(d,J=3.20Hz,1H),6.39(d,J=3.20Hz,1H),3.80(s,3H),2.64(t,J=8.00Hz,2H),2.31-2.34(m,2H),1.94(t,J=6.80Hz,2H).LC/MS(B),Rt:1.75min；(M+H)236.0。A21:4-(6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酸將A14（100.0毫克；0.402毫摩爾）懸浮在乙腈（3.0毫升）和乙酸（1.0毫升；17.485毫摩爾）中。加入Selectfluor（164.8毫克；0.442毫摩爾）并將該混合物加熱至60℃并攪拌1.5小時(shí)。將該淺棕色懸浮液冷卻至室溫,，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干；產(chǎn)量:88mg棕色固體（原材料和產(chǎn)物的混合物）。其不經(jīng)進(jìn)一步提純使用；LC/MS(B),Rt:1.61min；(M+H)258.1。A22.1:2-甲基-3-氧代-丁酰胺將2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯（5.00克；34.68毫摩爾）置于壓力管中并在室溫下加入氨水（100.0毫升），然后將反應(yīng)混合物在50℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮；產(chǎn)量:3.27g(82%)灰白色固體。A22.2:(Z)-3-氨基-2-甲基-丁-2-烯酸酰胺將A22.1（0.85克；7.38毫摩爾）在鄰二甲苯（20.0毫升）中的懸浮液加熱至115℃并在此溫度下將氨氣鼓入反應(yīng)混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)用氮?dú)獯祾叱グ保缓髮⒎磻?yīng)混合物減壓濃縮。將殘留物干燥（0.30克；灰白色固體）并且不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A22.3:4-(4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-丁酸將A22.2（0.67克；5.83毫摩爾）和二氫-吡喃-2,6-二酮（1.02克；8.74毫摩爾）溶解在甲苯（6.0毫升）中并在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?30℃6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯（50:50）混合物研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾并干燥；產(chǎn)量:0.29克；(24%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.0(bs,2H),3.59(s,3H),2.35-2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.24-2.22(m,2H),1.75-1.71(m,2H)；LC/MS(F),Rt:0.79min；(M+H)211.0。A23:4-(4-乙基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-丁酸與A22類似地進(jìn)行步驟A23.1–A23.3；產(chǎn)量:0.35g；(5%)淺棕色固體。LC/MS(F),Rt:0.81min；(M+H)211.0。A24:4-(4-異丙基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-丁酸與A22類似地進(jìn)行步驟A24.1–A24.3；產(chǎn)量:0.91克；(39%)棕色固體。LC/MS(F),Rt:1.34min；(M+H)225.0。A25.1:3-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮將3H-異苯并呋喃-1-酮（10.00克；73.06毫摩爾）、1-溴-吡咯烷-2,5-二酮（13.79克；76.72毫摩爾）和過(guò)氧化二苯甲酰（1.05克；3.65毫摩爾）的混合物在氮?dú)鈿夥障略谒穆燃淄椋?00,0毫升）中回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)且殘留物通過(guò)色譜提純；產(chǎn)量:12.04g(77%)無(wú)色固體；LC/MS(A),Rt:2.01min；(M+H)212.9/214.9。A25.2:(3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻向A25.1(1.26克；5.929毫摩爾)和三苯基-磷烷（1.57克；5.929毫摩爾）中加入乙腈（10.0毫升）并將該混合物在90℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。殘留物用二乙基醚研制，過(guò)濾，用二乙基醚洗滌并在真空中干燥；產(chǎn)量:2.71g(96%)無(wú)色固體；LC/MS(A),Rt:1.71min；(M+H)395.1。A25.3:4-[3-氧代-3H-異苯并呋喃-(1E)-亞基]-丁酸甲酯將A25.2（2.71克；5.736毫摩爾）懸浮在二氯甲烷（40.0毫升）中。在攪拌的同時(shí)在氬氣下加入4-氧代-丁酸甲酯（0.67毫升；5.736毫摩爾），接著逐滴加入三乙基胺（874.6微升；6.309毫摩爾）。將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該固體殘留物在MTB-醚中研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾，用MTB-醚洗滌。將濾液蒸發(fā)至干且殘留物（1.04克，黃色固體）不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A25.4:4-(4-氧代-3,4-二氫-酞嗪-1-基)-丁酸甲酯將A25.3（1.633克；4.486毫摩爾）溶解在乙醇（20.0毫升）中并冷卻至0-5℃。經(jīng)5分鐘逐滴加入氫氧化肼（0.44毫升；8.973毫摩爾）并將該混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)并蒸發(fā)至干。將該油性殘留物溶解在乙酸乙酯中，用水和用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該油性殘留物通過(guò)色譜提純。將合并的級(jí)分蒸發(fā)成水性殘留物，用飽和NaHCO3溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該殘留物用MTB-醚研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾，用少量MTB-醚洗滌并干燥；產(chǎn)量:0.54g(49%)無(wú)色固體；LC/MS(A),Rt:1.61min；(M+H)247.1。A25.5:4-(4-氯-酞嗪-1-基)-丁酸甲酯將A25.4（500.0毫克；2.016毫摩爾）懸浮在乙腈（5.0毫升）中。在氬氣氣氛下加入三氯氧化磷（0.37毫升；4.032毫摩爾）并將該混合物在50℃下攪拌14天。該反應(yīng)混合物用冰水（50毫升）猝滅并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干；產(chǎn)量:455mg(85%)棕色固體；LC/MS(A),Rt:1.87min；(M+H)265.1/267.0。A25.6:4-酞嗪-1-基-丁酸甲酯將A25.5（100.0毫克；0.378毫摩爾）和三甲基胺（63.0微升；0.453毫摩爾）溶解在THF（10.0毫升）中并在室溫和常壓下經(jīng)Pd-C(5%)氫化。該反應(yīng)混合物通過(guò)抽吸過(guò)濾且殘留物用THF和甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干并且不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A25.7:4-酞嗪-1-基-丁酸A25.6在環(huán)境溫度下用在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的氫氧化鈉（0.60毫升）皂化1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水稀釋，用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過(guò)抽吸過(guò)濾并蒸發(fā)至干；產(chǎn)量:42mg(49%)淺棕色固體；LC/MS(A),Rt:1.08min；(M+H)217.3。A26.1:3-苯并[d]異噁唑-3-基-丙腈在室溫下向3-(2-溴-乙基)-苯并[d]異噁唑（2.50克；10.95毫摩爾）在DMF（100.0毫升）中的溶液中加入氰化鈉（1.07克；21.90毫摩爾）并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜提純:產(chǎn)量:1.17g(61%)；LC/MS(F),Rt:2.37min；(M+H)173.0。A26.2:3-苯并[d]異噁唑-3-基-丙酸在0℃下在氮?dú)鈿夥障孪驓溲趸洠?6.77克；269.086毫摩爾）在水（94毫升）中的溶液中逐滴加入溶解在乙醇（24毫升）中的A26.1（1.17克；6.73毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在75℃下加熱16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，該混合物在減壓下濃縮，用濃HCl酸化，沉淀產(chǎn)物通過(guò)抽吸過(guò)濾，用無(wú)水己烷洗滌并干燥；產(chǎn)量:0.92g(71%)；LC/MS(F),Rt:2.17min；(M+H)192.0。A26.3:3-苯并[d]異噁唑-3-基-丙-1-醇在0℃下在氮?dú)鈿夥障孪?-苯并[d]異噁唑-3-基-丙酸（0.92克；4.764毫摩爾）在THF（18毫升）中的溶液中逐滴加入硼烷二甲硫醚（2.44毫升；23.820毫摩爾）。將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)混合物在0℃下用甲醇（10毫升）猝滅5分鐘，然后在70℃下加熱2小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將該殘留物溶解在二氯甲烷中并用1M碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干；產(chǎn)量:0.47g(55%)；LC/MS(F),Rt:2.15min；(M+H)178.0。A26.4:3-(3-溴-丙基)-苯并[d]異噁唑在0℃下在氮?dú)鈿夥障孪駻26.3（0.47克；2.626毫摩爾）在苯（19毫升）中的溶液中逐滴加入三溴化磷（0.50毫升；5.252毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)，冷卻至室溫并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷稀釋，用10%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純；產(chǎn)量:0.32g(50%)；LC/MS(F),Rt:2.92min；(M+H)240.0/242.0。A26.5:4-苯并[d]異噁唑-3-基-丁腈在室溫下向A26.4（0.32克；1.319毫摩爾）在DMF（13毫升）中的溶液中加入氰化鈉（0.13克；2.639毫摩爾）并將該混合物在此溫度下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜提純，產(chǎn)量:0.24g(97%)；LC/MS(F),Rt:2.50min；(M+H)187.0。A26.6:4-苯并[d]異噁唑-3-基-丁酸A26.5（0.24克；1.276毫摩爾）如對(duì)A26.2所述皂化；產(chǎn)量:0.20g(76%)M1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.16(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.42-7.38(m,1H),3.03(t,J=15.2Hz,2H),2.36(t,J=14.8Hz,2H),2.07-1.98(m,2H).LC/MS(F),Rt:2.26min；(M+H)206.0。A27.1:6-(4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-己-5-炔酸甲酯向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈（1.50克；8.06毫摩爾）在二氧雜環(huán)己烷（30.00毫升）中的攪拌溶液中加入己-5-炔酸甲酯（1.53克；12.10毫摩爾）、乙基-二異丙基-胺（4.26毫升；24.19毫摩爾）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物（0.68克；0.81毫摩爾）和碘化銅（0.16克；0.81毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫并經(jīng)C鹽過(guò)濾。濾液在真空下濃縮，殘留物通過(guò)柱色譜提純（15-25%的在己烷中的乙酸乙酯）；產(chǎn)量:0.60g(27%)；LC/MS(F),Rt:2.48min；(M+H)232.0。A27.2:6-(4-氨基甲?；?2-甲基-2H-吡唑-3-基)-己-5-炔酸甲酯和6-(4-氨基甲?；?2-甲基-2H-吡唑-3-基)-己-5-炔酸將A27.1（150.00毫克；0.65毫摩爾）在硫酸（1.50毫升）中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。殘留物（160毫克）是甲酯和酸的混合物并且不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟。A27.3:4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-丁酸在環(huán)境溫度下向A27.2（70毫克）在乙醇（7.00毫升）中的溶液中加入氫氧化鉀（27毫克；0.44毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16小時(shí)，用二氯甲烷萃取。水層用1.5NHCl溶液酸化，在真空下濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜提純（5-10%在氯仿中的甲醇）；產(chǎn)量:25.0mg(66%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.92(s,1H),6.40(s,1H),3.89(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.24(t,J=7.20Hz,2H),1.90-1.82(m,2H)；LC/MS(F),Rt:2.53min；(M+H)236.2。B1的合成:(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽B1.1:4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯向哌啶-1,4-二甲酸單叔丁基酯（25.00克，107.72毫摩爾）在DMF（250毫升）中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺（57.01毫升，323.16毫摩爾）、水合1-羥基苯并三唑（1.67克，10.77毫摩爾）、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽（25.03克，129.27毫摩爾），接著在0℃下在氮?dú)鈿夥障路中》菁尤隣,N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽（11.68克，118.49毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)完成后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯（300毫升）中，用10%碳酸氫鈉（2x200毫升）、0.5NHCl（2x100毫升）、水（200毫升）和鹽水（200毫升）洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)以提供無(wú)色液體形式的4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.15-4.09(m,2H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),2.79-2.72(m,3H),1.72-1.60(m,4H),1.44(s,9H)；LC/MS(B):173.2(M+H；BOC-裂解質(zhì)量),Rt:3.54min。B1.2:4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮?dú)鈿夥障聦⑷芙庠赥HF（40毫升）中的碘（0.93毫克）和5毫升4-溴-2-甲基苯甲醚（5.96克，29.06毫摩爾）添加到鎂屑（0.72克，29.06毫摩爾）在無(wú)水THF（40毫升）中的懸浮液中。該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?0℃。將該混合物冷卻至室溫并在20分鐘過(guò)程中逐滴加入剩余4-溴-2-甲基苯甲醚在THF中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌另外2小時(shí)以完成鎂溶解。在-78℃下將該格氏試劑溶液逐滴添加到4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.00克，14.53毫摩爾）在THF（40.00毫升）中的溶液中。使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后將其冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液（100毫升）猝滅并用乙酸乙酯（2x100毫升）萃取。有機(jī)層用10%碳酸氫鈉（100毫升）、水（100毫升）和鹽水（100毫升）洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。該粗材料通過(guò)使用硅膠（230-400）和石油醚/乙酸乙酯（0-30%）作為梯度洗脫的快速色譜提純以提供無(wú)色固體形式的4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.41-3.34(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.26(s,3H),1.83-1.80(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.45(s,9H)；LC/MS(B):234.3(M+H；BOC-裂解質(zhì)量),Rt:5.31min。B1.3:(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽將4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.50克，4.36毫摩爾）在二氧雜環(huán)己烷/HCl（3M，14.53毫升，43.60毫摩爾）中的溶液在室溫下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。在減壓下將溶劑蒸發(fā)至干以提供無(wú)色固體形式的(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(brs,1H),8.92(brs,1H),7.90(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.75-3.67(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.06-2.97(m,2H),2.19(s,3H),1.89-1.86(m,2H),1.81-1.78(m,2H)；LC/MS(B):234.3(M+H),Rt:2.65min。B2的合成:(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽B2.1:4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮?dú)鈿夥障略?78℃下向5-溴-2-甲氧基-吡啶（6.60克；34.40毫摩爾）在THF（132毫升）中的溶液中逐滴加入正丁基鋰（1.6M在己烷中）（25.80毫升；41.28毫摩爾）并在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在-78℃下逐滴加入4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯（10.52克；37.84毫摩爾）在THF（25毫升）中的溶液并在-78℃下攪拌4小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到室溫并攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl（250毫升）猝滅并用乙酸乙酯（2x300毫升）萃取。合并的有機(jī)層用水（200毫升）、鹽水（200毫升）洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。該粗材料通過(guò)使用硅膠（60-120）和石油醚/乙酸乙酯作為梯度洗脫的柱色譜提純以提供淺黃色油形式的4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（5.00克；44.5%）；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]8.80(d,J=2.3Hz,1H),8.14(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),4.20-4.17(m,2H),4.02(s,3H),3.35-3.27(m,1H),2.92-2.86(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.47(s,9H)；LC/MS(B):265(M+H；BOC-裂解質(zhì)量),Rt:4.64min。B2.2:(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽無(wú)色固體；LC/MS(B):221.0(M+H),Rt1.84min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.21(s,1H),8.91(d,J=1.08Hz,2H),8.23-8.20(m,1H),6.95(d,J=8.76Hz,1H),6.55(bs,3H),6.09(bs,2H),3.94(s,3H),3.78-3.67(m,1H),3.29-3.26(m,2H),3.04-2.95(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.82-1.71(m,2H)。B3:氮雜環(huán)丁烷-3-基-(4-甲氧基-苯基)-甲酮鹽酸鹽與對(duì)B1所述類似地制備；米色固體；LC/MS(A):228.1(M+H),Rt:1.12min。B4:(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽在氬氣下將4-碘-1-甲基-1H-吡唑（1.12克；5.385毫摩爾）和4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.47克；5.385毫摩爾）溶解在無(wú)水THF（15毫升）中。在攪拌的同時(shí)將清澈淺黃色溶液冷卻至-60℃并在此溫度下經(jīng)10分鐘逐滴加入丁基鋰（在正己烷中的15%溶液）（3.72毫升；5.923毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在-60至-45℃之間攪拌30分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用10%檸檬酸溶液猝滅，用乙酸乙酯（70毫升）稀釋并用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該油性殘留物通過(guò)快速色譜提純（CompanionRF；120gSi50硅膠柱）；產(chǎn)量:999mg(63%)淺綠色油（純度:99.4；Rt:2.33min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.42(s,1H),7.94(d,J=0.7Hz,1H),3.97(d,J=12.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.15(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),2.93–2.75(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.33-1.46(m,11H)；LC/MS(A),Rt:1.93min；238.1(M+H；BOC-裂解質(zhì)量)；Boc-裂解提供標(biāo)題化合物；無(wú)色固體；LC/MS(A):194.2(M+H),Rt:0.34/0.47min。B5的合成:6-氨基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈二鹽酸鹽B5.1:2-氨基-5-溴-煙腈在0℃下向2-氨基-煙腈（0.50克；4.11毫摩爾）在乙酸（10毫升）中的溶液中加入碳酸鈉（0.48克；4.52毫摩爾），接著逐滴加入溴（0.74克；4.52毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮在水（50毫升）中，通過(guò)抽吸過(guò)濾并干燥以提供標(biāo)題化合物（0.60克；73%）。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.13(brs,2H)；LC/MS(B),Rt:2.59min；(M+2H)200。B5.2:6-氨基-5-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯向2-氨基-5-溴-煙腈（0.60克；3.02毫摩爾）在二氧雜環(huán)己烷（24毫升）和水（6毫升）中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（1.04克；3.32毫摩爾）和Na2CO3（0.98克；9.05毫摩爾）并將該混合物脫氣30分鐘。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物（0.13克；0.15毫摩爾）并將反應(yīng)混合物加熱至90℃10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，經(jīng)C鹽過(guò)濾并在減壓下濃縮溶劑。殘留物通過(guò)使用石油醚和乙酸乙酯（5:5）的快速柱色譜提純以提供淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物（450.0毫克；50%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.92(d,J=2.5Hz,1H),6.92(s,2H),6.08(s,1H),3.94(s,2H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),2.37(d,J=1.5Hz,2H),1.40(s,9H)；LC/MS(B),Rt:3.50min；(M+H)301.2。B5.3:6-氨基-5-氰基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯將6-氨基-5-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯（5.00克；16.63毫摩爾）溶解在甲醇（150毫升）中并用鈀/碳（10%w/w）（1.77克；1.66毫摩爾）氫化15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮且殘留物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一步驟；產(chǎn)量:4.50g(87%)淺黃色固體（純度:97%)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.11(d,J=2.4Hz,2H),7.76(d,J=2.4Hz,2H),4.05-4.01(m,2H),2.85-2.55(m,2H),2.59-2.53(m,1H),1.67(d,J=12.2Hz,2H),1.47-1.38(m,11H)；LC/MS(B),Rt:3.27min；(M+H-t-丁基)247。B5.4:6-氨基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈二鹽酸鹽在0℃下向6-氨基-5-氰基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯（4.50克；14.43毫摩爾）在1,4-二氧雜環(huán)己烷（45毫升）中的溶液中加入HCl（4M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中）（10.82毫升；43.30毫摩爾）并將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑以提供無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物（3.50克；85%）:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.22-8.95(m,2H),8.15-7.98(m,5H),3.38-3.29(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.70(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,2H)；LC/MS(B),Rt:2.13min；(M+H)203.2。B6的合成:5-嘧啶-2-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-6-基胺鹽酸鹽B6.1:2-(2-氟-吡啶-3-基)-嘧啶向(2-氟-3-吡啶基)硼酸（6.00克；40.45毫摩爾）在1,4-二氧雜環(huán)己烷（108毫升）和水（12毫升）中的溶液中加入2-溴-嘧啶（6.56克；40.45毫摩爾）和Na2CO3（13.12克；121.36毫摩爾）并將該溶液脫氣30分鐘。然后加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物（1.70克；2.02毫摩爾）并將反應(yīng)混合物加熱至90℃6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)C鹽過(guò)濾并在減壓下濃縮溶劑。殘留物通過(guò)使用石油醚-乙酸乙酯（8:2）的快速柱色譜提純以提供灰白色固體形式的標(biāo)題化合物（3.00克；42%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.99(d,J=4.9Hz,2H),8.57(t,J=9.8Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H)；LC/MS(B),Rt:1.77min；(M+H)176。B6.2:3-嘧啶-2-基-吡啶-2-基胺在-20℃下向2-(2-氟-吡啶-3-基)-嘧啶（11.0克；62.55毫摩爾）在THF（110毫升）中的溶液中加入氨（6M在THF中）（330毫升）。在高壓釜中將反應(yīng)混合物加熱至70℃40小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。殘留物通過(guò)使用硅膠（230-400）和石油醚–乙酸乙酯（2:8）作為洗脫劑的柱色譜提純以提供灰白色固體形式的標(biāo)題化合物（6.50克；60%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.91(d,J=4.9Hz,2H),8.64(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=6.6Hz,1H),7.40(t,J=4.8Hz,1H),6.70-6.67(m,1H)；LC/MS(B),Rt:1.49min；(M+H)173。B6.3:5-溴-3-嘧啶-2-基-吡啶-2-基胺在氮?dú)鈿夥障略?℃下經(jīng)5分鐘向3-嘧啶-2-基-吡啶-2-基胺（6.30克；36.22毫摩爾）在乙腈（315毫升）中的溶液中加入NBS（7.89克；43.47毫摩爾）。使該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至50毫升，接著熱過(guò)濾。殘留物用石油醚洗滌以提供黃色固體形式的5-溴-3-嘧啶-2-基-吡啶-2-基胺（8.50克；93%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.93(d,J=4.9Hz,2H),8.72(s,1H),8.20(d,J=2.6Hz,1H),7.46(t,J=4.9Hz,1H)；LC/MS(B),Rt:2.25min；(M+2H)253/255。B6.4:6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯向5-溴-3-嘧啶-2-基-吡啶-2-基胺（4.80克；19.03毫摩爾）在1,4-二氧雜環(huán)己烷（192毫升）和水（48毫升）中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（6.54克；20.94毫摩爾）和Na2CO3（6.18克；57.10毫摩爾）并將該溶液脫氣30分鐘。然后將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物（0.80克；0.95毫摩爾）添加到反應(yīng)混合物中并加熱至90℃10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)C鹽過(guò)濾并在減壓下濃縮溶劑。殘留物通過(guò)使用石油醚–乙酸乙酯（5:5）的快速柱色譜提純以提供淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物（6.20克；90%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.93(s,2H),8.70(s,1H),8.27(s,1H),7.94(bs,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.06(s,1H),3.98-3.98(m,2H),3.56-3.53(m,2H),2.49-2.48(m,2H),1.42(s,9H)；LC/MS(B),Rt:3.52min；(M+H)354.2。B6.5:6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯將6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁基酯（1.20克；3.31毫摩爾）溶解在甲醇（36毫升）中并在室溫下用鈀/碳（10%w/w）（0.24克；0.23毫摩爾）氫化10小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干以提供淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物（1.00克；77%）；LC/MS(B),Rt:3.51min；(M+H)356.3。B6.6:5-嘧啶-2-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-6-基胺鹽酸鹽在0℃下向6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯（1.00克；2.54毫摩爾）在1,4-二氧雜環(huán)己烷（10毫升）中的溶液中加入HCl（4M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中）（5.00毫升；20.00毫摩爾）并將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑以提供黃色固體形式的5-嘧啶-2-基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-6-基胺鹽酸鹽（0.80克；94%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.15-9.14(m,1H),9.05-9.02(m,3H),8.95-8.92(m,1H),8.14(s,1H),7.62(t,J=4.9Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),2.98-2.93(m,3H),2.01-1.98(m,2H),1.92-1.82(m,2H)；LC/MS(B),Rt:1.31min；(M+H)256.2。B7:(3-氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽如對(duì)B1所述制備；無(wú)色固體；LC/MS(B):238.0(M+H),Rt2.38min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.29(brs,1H),8.98(brs,1H),7.89-7.81(m,2H),7.32-7.28(t,16.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.79-3.67(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.06-2.95(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.83-1.70(m,2H)。B8:哌啶-4-基-對(duì)甲苯基-甲酮鹽酸鹽如對(duì)B1所述制備；無(wú)色固體；LC/MS(F):204.2(M+H),Rt2.26min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.29(brs,1H),8.97(brs,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),3.80-3.70(m,1H),3.35-3.23(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.39(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.85-1.73(m,2H)。B9:[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽類似于B1制備；無(wú)色固體；LC/MS(F):248.3(M+H),Rt1.50min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.02(brs,1H),8.71(brs,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),5.20(s,1H),3.79-3.69(m,1H),3.35-3.24(m,2H),3.08-2.96(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.43(s,6H)。B10:[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽類似于B1制備；灰白色固體；LC/MS(A):254.1(M+H),Rt1.38min。B11:(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽如對(duì)B4所述制備；灰白色固體；LC/MS(B):208.2(M+H),Rt:1.26min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.27(brs,1H),8.75(brs,1H),8.49(s,1H),7.99(s,1H),4.20-4.11(m,2H),3.31-3.22(m,3H),2.99-2.88(m,2H),1.93-1.68(m,4H),1.42-1.31(m,3H)。B12:(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽如對(duì)B4所述制備；灰白色固體；LC/MS(F):222.2(M+H),Rt:1.54min。實(shí)施例3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C1”）將A1（50.0毫克；0.207毫摩爾）、(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（68.8毫克；0.269毫摩爾）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（67.4毫克；0.352毫摩爾）和水合苯并三唑-1-醇（41.2毫克；0.269毫摩爾）懸浮在DMF（0.5毫升）中。加入4-甲基嗎啉（91微升；0.827毫摩爾）并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液（10毫升）和水（20毫升）稀釋并用乙酸乙酯萃取。在層之間形成無(wú)色沉淀物，其通過(guò)抽吸過(guò)濾，用水和乙腈洗滌并在真空下在60℃下干燥2小時(shí)；產(chǎn)量:57mg(63%)無(wú)色固體（純度:98.9%；Rt:2.46min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.13-7.86(m,2H),7.19-6.99(m,2H),6.90(s,1H),6.74(d,J=3.9Hz,1H),6.27(d,J=3.9Hz,1H),4.54-4.25(m,1H),3.98-3.75(m,4H),3.74-3.52(m,1H),3.25-3.08(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.43-2.27(m,7H),1.93-1.70(m,4H),1.59-1.26(m,2H)；LC/MS(A),Rt:2.01min；(M+H)436。3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C2”）使用A2如對(duì)“C1”所述制備“C2”；產(chǎn)量:38mg(39%)無(wú)色固體（純度:98.4%；Rt:2.37min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.11-7.88(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.13(s,1H),7.11-6.97(m,2H),6.84-6.78(m,1H),6.49(dd,J=4.0,2.5Hz,1H),4.57-4.32(m,1H),4.04-3.78(m,4H),3.77-3.57(m,1H),3.25-3.09(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.45-2.26(m,4H),1.90-1.69(m,4H),1.61-1.26(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.93min；(M+H)422。3-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C3”）將A1（50.0毫克；0.207毫摩爾）、B1（61.4毫克；0.228毫摩爾）和[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨（118.0毫克；0.310毫摩爾）懸浮在DMF（2毫升）中。加入N-乙基二異丙基胺（0.11毫升；0.620毫摩爾）（該溶液的pH為堿性）并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。形成黃色懸浮液。沉淀物通過(guò)抽吸過(guò)濾。殘留物用水、乙腈和二乙基醚洗滌并在真空下在50℃下干燥3小時(shí)；產(chǎn)量:74mg(78%)無(wú)色粉末（純度:98.6%；Rt:2.61min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.89(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.80(d,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.74(d,J=3.8Hz,1H),6.27(d,J=3.6Hz,1H),4.48-4.34(m,1H),3.96-3.80(m,4H),3.74-3.56(m,1H),3.25-3.09(m,1H),2.83-2.69(m,1H),2.44-2.27(m,7H),2.20(s,3H),1.91-1.68(m,4H),1.58-1.22(m,2H)；LC/MS(A),Rt:2.14min；(M+H)450。3-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C4”）使用A2和B1如對(duì)“C3”所述制備“C4”；產(chǎn)量:66mg(66%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:2.51min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.89(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.81(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.81(ddd,J=3.9,1.5,0.7Hz,1H),6.48(dd,J=4.0,2.5Hz,1H),4.55-4.29(m,1H),4.00-3.78(m,4H),3.74-3.59(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.44-2.27(m,4H),2.20(s,3H),1.89-1.67(m,4H),1.59-1.26(m,2H)；LC/MS(A),Rt:2.07min；(M+H)436。4-{1-[4-(1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C5“）使用A2和4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈鹽酸鹽如對(duì)“C3”所述制備“C5”；產(chǎn)量:26mg(29%)無(wú)色固體（純度:100%；Rt:2.38min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.86-7.67(m,2H),7.35(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.22-7.06(m,3H),6.80(ddd,J=4.0,1.5,0.7Hz,1H),6.47(dd,J=3.9,2.5Hz,1H),4.86-4.65(m,1H),3.98-3.79(m,1H),3.79-3.60(m,1H),3.36-3.13(m,2H),2.44-2.29(m,4H),2.03-1.87(m,2H),1.81(p,2H),1.70-1.41(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.95min；(M+H)405。3-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C6”）使用A2和4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶如對(duì)“C3”所述制備“C6”；產(chǎn)量:63mg(65%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:2.25min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.67-7.54(m,3H),7.33(dd,J=2.4Hz,1.6,1H),7.12(s,1H),6.85-6.71(m,1H),6.45(dd,J=3.9,2.5Hz,1H),4.35-4.23(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.41-3.30(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.43-2.29(m,4H),2.15-2.00(m,2H),1.83(d,J=7.4Hz,2H),1.79-1.52(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.84min；(M+H)432。4-{1-[4-(6-甲基-1-氧代-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C7”）使用A1和4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈鹽酸鹽如對(duì)“C3”所述制備“C7”。分離的產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)色譜提純（制備Agilent1260HPLC；Column:WatersSunFireC185μm30x150mm）。將合并的級(jí)分蒸發(fā)成水性殘留物，用飽和NaHCO3溶液使其呈堿性并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并蒸發(fā)至干。將該固體殘留物懸浮在水/乙腈–1/1（5毫升）中，通過(guò)抽吸過(guò)濾，用水、乙腈和二乙基醚洗滌并在真空下在60℃下干燥2小時(shí)；產(chǎn)量:48mg(55%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:2.47min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.85-7.63(m,2H),7.26-7.05(m,2H),6.90(s,1H),6.74(d,J=3.9Hz,1H),6.27(dd,J=3.9,0.9Hz,1H),4.84-4.69(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.76-3.63(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.44-2.23(m,7H),2.03-1.74(m,4H),1.67-1.42(m,2H)；LC/MS(A),Rt:2.02min；(M+H)419。3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C8”）使用A3如對(duì)“C3”所述制備“C8”。普通后處理提供36mg。通過(guò)色譜（CompanionRF；55gC18硅膠柱）由濾液獲得進(jìn)一步產(chǎn)物；產(chǎn)量:50mg(84%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:2.47min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.22-6.88(m,4H),6.60(s,1H),4.55-4.28(m,1H),4.00-3.74(m,4H),3.74-3.55(m,1H),3.24-3.07(m,1H),2.83-2.61(m,1H),2.43-2.21(m,4H),2.14(s,3H),1.92-1.66(m,4H),1.61-1.24(m,2H)；LC/MS(A),Rt:2.03min；(M+H)436。6-氟-3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C9”）使用A4如對(duì)“C3”所述制備“C9”。該反應(yīng)混合物通過(guò)色譜提純（制備Agilent1260HPLC；柱:WatersSunFireC185μm30x150mm）。將合并的級(jí)分蒸發(fā)成水性殘留物，用飽和NaHCO3溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。該固體殘留物用二乙基醚/乙酸乙酯（9:1）研制，通過(guò)抽吸過(guò)濾，用少量乙腈和二乙基醚洗滌并在真空下在60℃下干燥2小時(shí)；產(chǎn)量:30mg(54%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:2.49min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.05-7.87(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.95(s,1H),6.82-6.70(m,1H),6.23-6.11(m,1H),4.50-4.29(m,1H),3.96-3.78(m,4H),3.65(tt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.18(td,J=13.0,2.7Hz,1H),2.75(td,J=12.6,2.8Hz,1H),2.45-2.28(m,4H),1.90-1.69(m,4H),1.60-1.43(m,1H),1.43-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt.2.03min；(M+H)440.2。6-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮（“C10”）使用A5如對(duì)“C3”所述制備實(shí)施例10；產(chǎn)量:16mg(11%)無(wú)色固體（純度:98.5%；Rt:1.99min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.68(s,1H),7.23(s,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),4.48-4.31(m,1H),3.98-3.79(m,4H),3.70-3.59(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.43-2.30(m,4H),1.86-1.69(m,4H),1.58-1.42(m,1H),1.42-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.64min；(M+H)423。6-氯-3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C11”）如對(duì)“C9”所述制備“C11”；純度:97%；Rt:2.59min；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.99(s,1H),6.90(dd,J=4.2,0.6Hz,1H),6.60(d,J=4.2Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),3.96-3.79(m,4H),3.64(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.40-2.28(m,2H),1.88-1.71(m,4H),1.56-1.42(m,1H),1.36(ddt,J=20.5,12.5,3.0Hz,1H)；LC/MS(A),Rt.2.03min；(M+H)456/458。6-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮（“C12”）使用A6如對(duì)“C3”所述制備“C12”。該殘留物從2-丙醇中結(jié)晶；產(chǎn)量:58mg(32%)無(wú)色粉末；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.38(s,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.69(s,1H),4.39(dt,J=13.1,3.7Hz,1H),3.93–3.86(m,1H),3.85(s,3H),3.64(tt,J=11.2,3.7Hz,1H),3.17(td,J=13.1,2.7Hz,1H),2.78–2.71(m,1H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.35(td,J=7.4,5.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.83(q,J=7.4Hz,2H),1.81–1.71(m,2H),1.57–1.43(m,1H),1.43–1.26(m,1H)；LC/MS(C),Rt:2.40min；[M+H]437。6-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮（“C13”）使用A7如對(duì)“C3”所述制備“C13”；產(chǎn)量:41mg(43%)無(wú)色固體（純度:98.6%；Rt:2.01min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.11-7.87(m,2H),7.74(s,1H),7.42(s,1H),7.33(s,1H),7.19-6.98(m,2H),4.53-4.29(m,1H),4.01-3.77(m,4H),3.75-3.54(m,1H),3.26-3.09(m,1H),2.84-2.66(m,1H),2.47-2.28(m,4H),1.95-1.68(m,4H),1.62-1.26(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.66min；(M+H)423。7-氟-3-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C31”）使用A8如對(duì)“C3”所述制備該化合物；產(chǎn)量:145mg(63%)無(wú)色固體（純度:96%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.68(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.16-6.94(m,3H),6.62(s,1H),4.49–4.32(m,1H),3.97-3.78(m,4H),3.64(t,J=11.3Hz,1H),3.17(t,J=13.1Hz,1H),2.83-2.65(m,1H),2.45-2.26(m,4H),1.91-1.69(m,4H),1.28-1.57(m,2H)；LC/MS(C),Rt.2.51min；(M+H)440.1。6-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮（“C33”）使用A9如對(duì)“C3”所述制備“C33”；產(chǎn)量:68mg(65%)淺棕色固體（純度:98.5%,Rt:1.91min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.57(s,1H),8.13-7.92(m,2H),7.58(s,1H),7.16-6.94(m,3H),4.56-4.32(m,1H),3.97-3.78(m,4H),3.74-3.58(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.49(s,3H),2.44-2.32(m,4H),1.93-1.70(m,4H),1.60-1.43(m,1H),1.43-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.55min；(M+H)437.2。3-{4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“D1”）使用A2和B3如對(duì)“C3”所述制備“D1”；產(chǎn)量:54mg(50%)無(wú)色固體（純度:95.2%,Rt:2.21min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.40(s,1H),7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.33(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),6.83–6.75(m,1H),6.46(dd,J=3.9,2.5Hz,1H),4.44–4.29(m,2H),4.28–4.15(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.85(s,3H),2.33(t,J=7.4Hz,2H),2.08(t,J=7.4Hz,2H),1.85–1.71(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.82min；(M+H)394.2。3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C22”)使用A2和B4如對(duì)“C3”所述制備“C22”；產(chǎn)量:64mg(71%)無(wú)色固體（純度:99.5%,Rt:1.84min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.41(s,1H),8.42(s,1H),7.95(s,1H),7.34(dd,J=2.5,1.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.86-6.71(m,1H),6.46(dd,J=4.0,2.5Hz,1H),4.51-4.30(m,1H),3.96-3.78(m,4H),3.25-3.17(m,1H),3.16-3.01(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.43-2.24(m,4H),1.89-1.67(m,4H),1.59-1.42(m,1H),1.42-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.53min；(M+H)396.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C35”)向4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-丁酸（150.00毫克；0.59毫摩爾）和(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（151.41毫克；0.59毫摩爾）在DMF（3毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.25毫升；1.76毫摩爾），接著在0℃下在氮?dú)鈿夥障轮鸬渭尤隩3P（50%在乙酸乙酯中）（644.06毫克；0.88毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，將該殘留物溶解在DCM（50毫升）中，用10%碳酸氫鈉（2x50毫升）、水（50毫升）洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。該粗材料通過(guò)用乙腈重結(jié)晶提純以提供無(wú)色固體形式的2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（220毫克；81%）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(bs,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),4.42-4.32(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.84(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.57(s,3H),2.56-2.51(m,2H),2.44-2.39(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.40-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.75min；(M+H)454.2。7-甲基-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C54”）如對(duì)“C35”所述制備:產(chǎn)量:185mg(67%)無(wú)色固體；1H(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.99(dd,J=1.4,7.8Hz,2H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),4.30(d,J=13.2Hz,1H),3.91(d,J=13.7Hz,1H),3.43-3.34(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.28(s,3H),2.14-2.05(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.54(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.50；(M+H)464.2。6-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C41”）使用A11如對(duì)“C35”所述制備“C41”；產(chǎn)量:185mg(52%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.01-7.95(m,3H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.86-3.83(m,6H),3.69-3.61(m,1H),3.16(t,J=12.5Hz,1H),2.74-2.71(m,1H),2.70-2.64(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.56-1.43(m,1H),1.38-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.21min；(M+H)438.3。類似地制備下列化合物:6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C43”）產(chǎn)量:120mg(34%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.90(s,1H),8.22(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.96(s,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.94-3.87(m,4H),3.86(s,3H),3.70-3.62(m,1H),3.16(t,J=11.8Hz,1H),2.78-2.63(m,3H),2.48-2.36(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.39-1.29(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.88min；(M+H)439.3。6-氨基-1'-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C44”）產(chǎn)量:200mg(57%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.76(s,1H),6.70(s,2H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.95(d,J=13.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.05(t,J=12.8Hz,1H),2.70-2.62(m,3H),2.60-2.56(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.34(m,1H)；LC/MS(B),Rt:1.97min；(M+H)421.3。6-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C45”）產(chǎn)量:70mg(23%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.65(brs,2H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),4.54(d,J=12.6Hz,1H),3.99(d,J=13.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.09(t,J=12.5Hz,1H),2.78-2.65(m,3H),2.63-2.57(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.62-1.50(m,1H),1.44-1.36(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.30min；(M+H)474.2。1-甲基-6-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C46”）產(chǎn)量:35mg(13%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.64-7.57(m,3H),4.30(d,J=12.8Hz,1H),3.91(d,J=13.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.37-3.32(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.86(t,J=11.2Hz,1H),2.71-2.65(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.68-1.58(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.03min；(M+H)448.2。4-{1-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁?；鵠-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C47”）產(chǎn)量:220mg(64%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.01(s,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J=6.88Hz,2H),7.15(d,J=6.92Hz,2H),4.79-4.71(m,1H),3.91-3.85(m,4H),3.74-3.67(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.02-1.84(m,4H),1.64-1.53(m,1H),1.52-1.43(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.26min；(M+H)421.3。6-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C48”）產(chǎn)量:280mg(81%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.01(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.96(s,1H),7.39-7.33(m,2H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),3.91(d,J=13.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.73-3.64(m,1H),3.16(t,J=11.9Hz,1H),2.76-2.62(m,3H),2.44-2.35(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.37-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.38min；(M+H)426.2。6-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C49”）產(chǎn)量:200mg(55%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.01(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),3.95-3.83(m,7H),3.69-3.61(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.78-2.63(m,3H),2.46-2.37(m,2H),2.19(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.37-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.65min；(M+H)452.2。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C55”）產(chǎn)量:200mg(50%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.35(s,1H),7.88-7.77(m,3H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.94(s,3H),3.92-3.88(m,1H),3.65-3.42(m,1H),3.19-2.98(m,1H),2.79-2.70(m,3H),2.69-2.64(m,2H),2.27(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.37-1.27(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.80min；(M+H)472.2。6-氨基-1'-[4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-丁酰基]-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C56”）產(chǎn)量:150mg(43%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.35(s,1H),8.11(d,J=2.8Hz,2H),7.76(dd,J=1.1,8.6Hz,2H),6.70(s,2H),4.50(d,J=12.3Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.76-2.60(m,3H),2.48-2.37(m,2H),2.28(s,3H),2.05-1.89(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.58-1.47(m,1H),1.39-1.33(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.52min；(M+H)437.3。2-甲基-6-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮（“C209”）產(chǎn)量:91mg(75%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.42(s,1H),7.95(s,1H),7.37(s,1H),6.68(s,1H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.21(tt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.67(t,J=12.2Hz,1H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.38-2.32(m,2H),2.31(s,3H),1.88-1.71(m,5H),1.49(m,1H),1.35(m,1H)；LC/MS(C),Rt:2.03min；(M+H)411.1。4-{{1-[4-(7-甲基-4-氧代-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)丁?；鵠-4-哌啶基}氧基}苯甲腈（“C130”）產(chǎn)量:250mg(70%)無(wú)色固體1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.99(dd,J=1.4,7.8Hz,2H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),4.30(d,J=13.2Hz,1H),3.91(d,J=13.7Hz,1H),3.43-3.34(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.28(s,3H),2.14-2.05(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.54(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.82min；(M+H)437.3。2-{4-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C131”）產(chǎn)量:220mg(60%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.07(dd,J=3.4,6.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),4.48-4.33(m,1H),3.99-3.82(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.72-2.61(m,3H),2.48-2.39(m,2H),2.27(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.58-1.41(m,1H),1.39-1.29(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.88min；(M+H)442.3。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C132”）產(chǎn)量:100mg(26%)無(wú)色固體，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.88(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),4.48-4.32(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.28-3.04(m,1H),2.79-2.61(m,3H),2.47-2.33(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.01-1.90(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.38-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.88min；(M+H)442.3。2-{4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯甲酰基]-1-哌啶基}-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C133”）產(chǎn)量:85mg(43%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(bs,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.77(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),5.30(bs,1H),4.44-4.33(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.79-2.61(m,3H),2.48-2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.43(s,6H),1.38-1.31(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.35min；(M+H)482.2。6-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C42”）產(chǎn)量:172mg(47%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(brs,1H),7.96(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),3.92-3.86(m,7H),3.69-3.63(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.40-2.38(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.39min；(M+H)456.2。6-{4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯甲酰基]-1-哌啶基}-4-氧代-丁基}-1-甲基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C50”）產(chǎn)量:175mg(46%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.97-7.92(m,3H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,1H),4.48(d,J=12.9Hz,1H),3.92-3.84(m,4H),3.71-3.63(m,1H),3.17(t,J=12.0Hz,1H),2.76-2.62(m,3H),2.42-2.36(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.43(s,6H),1.35-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.95min；(M+H)466.2。2-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C126”）產(chǎn)量:90mg(24%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.90(d,J=2.8Hz,1H),8.21(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.77(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),3.94(s,3H),3.93-3.89(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.22-3.01(m,1H),2.79-2.61(m,3H),2.48-2.33(m,2H),2.28(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.79-1.62(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.40-1.23(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.39min；(M+H)455.3。2-{4-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C128”）產(chǎn)量:120mg(29%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=4.8Hz,2H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=1.1Hz,1H),7.60(bs,2H),7.39(t,J=4.8Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.08-3.94(m,1H),3.22-3.05(m,1H),2.78-2.62(m,4H),2.48-2.39(m,2H),2.27(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.48-1.35(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.66min；(M+H)490.2。6-{4-[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮（“C207”）產(chǎn)量:17mg(16%)無(wú)色固體（純度:98.4%；Rt:1.28min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.42(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.67(s,1H),7.22(s,1H),4.45-4.33(m,1H),3.96-3.80(m,4H),3.28-3.16(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.42-2.32(m,4H),1.86-1.71(m,4H),1.56-1.41(m,1H),1.41-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt:0.34min；(M+H)397.2。6-{4-[4-(4-甲氧基苯甲?；?-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-7H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮（“C32”）產(chǎn)量:47mg(74%)無(wú)色固體（純度:98.9%；Rt:2.01min）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.11(s,1H),7.09-7.01(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.95-3.81(m,4H),3.66(tt,J=11.2,3.4Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.46(t,J=7.4Hz,2H),2.42-2.32(m,5H),1.86(q,J=7.3Hz,2H),1.82-1.73(m,2H),1.59-1.42(m,1H),1.42-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.62min；(M+H)437.2。7-氟-3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C78”）產(chǎn)量:173mg(63%)無(wú)色固體（純度:95%）；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.38(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(d,J=1.8Hz,1H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),3.92-3.84(m,4H),3.22(tt,J=11.4,3.7Hz,1H),3.10(t,J=12.1Hz,1H),2.67(t,J=11.8Hz,1H),2.43-2.27(m,4H),1.87-1.70(m,4H),1.55-1.42(m,1H),1.391.29(m,1H)；LC/MS(E),Rt:1.17min；(M+H)414.1。6-甲基-3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C62”）產(chǎn)量:74mg(87%)無(wú)色粉末（純度:100%；Rt:1.99min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.42(s,1H),7.96-7.94(m,1H),6.90(s,1H),6.74(d,J=3.8Hz,1H),6.29-6.25(m,1H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.93-3.84(m,4H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.42-2.31(m,7H),1.87-1.72(m,4H),1.55-1.28(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.60min；(M+H)410.2。3-甲基-6-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮（“C105”）產(chǎn)量:50mg(56%)無(wú)色固體（純度:98.5%；Rt(2):2.53min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.42(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.57(s,1H),7.04(s,1H),4.44-4.35(m,1H),3.94-3.82(m,4H),3.27-3.16(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.48(s,3H),2.42-2.31(m,4H),1.88-1.71(m,4H),1.56-1.27(m,2H)；LC/MS(A),Rt:1.16min；(M+H)411.1。2-{4-[4-(4-甲氧基苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C37”）產(chǎn)量:68mg(73%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=3.8Hz,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.84(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.38-3.10(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.42-2.31(m,3H),2.02-1.90(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.58-1.32(m,1H),1.31-0.82(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.0min；(M+H)437.3。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C147”）產(chǎn)量:45mg(47%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.81(dd,J=2.0,12.3Hz,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.31-6.28(m,1H),4.58-4.29(m,1H),3.92(s,3H),3.90-3.83(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.38-3.11(m,1H),2.78-2.61(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.36(s,3H),2.02-1.82(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.50-1.42(m,1H),1.39-1.19(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.1min；(M+H)455.3。7-甲基-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C151”）產(chǎn)量:50mg(56%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.06-7.92(m,2H),7.68-7.51(m,3H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),6.29(dd,J=0.4,4.2Hz,1H),4.29(d,J=13.5Hz,1H),3.90(d,J=13.8Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.18-2.00(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.93-1.91(m,1H),1.89-1.72(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.87min；(M+H)447.3。4-{1-[4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C152”）產(chǎn)量:45mg(52%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.29(dd,J=0.7,4.2Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.78-3.61(m,1H),3.35(s,3H),3.38-3.20(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.36(s,3H),2.09-1.81(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.18(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.16min；(M+H)420.2。2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C153”）產(chǎn)量:69mg(80%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.12-7.95(m,2H),7.38-7.34(m,2H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.31-6.28(m,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.90(d,J=13.3Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.45-2.37(m,2H),2.35(s,3H),1.94-1.86(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.38-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.13min；(M+H)425.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C154”）產(chǎn)量:62mg(67%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.2Hz,1H),4.39(d,J=12.5Hz,1H),3.92-3.86(m,4H),3.67-3.61(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.97-1.86(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.49-1.41(m,1H),1.36-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.45min；(M+H)451.2。2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C155”）產(chǎn)量:33mg(36%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.29(d,J=4.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),3.90(d,J=13.2Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.73(t,J=12.4Hz,1H),2.54-2.51(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.36(s,3H),1.96-1.86(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.43(s,6H),1.34-1.24(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.64min；(M+H)465.2。6-氟-2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C39”）產(chǎn)量:65mg(57%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),7.98(d,J=7.0Hz,2H),7.63-7.62(m,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),4.38(d,J=13.5Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.81(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.53-2.51(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.52-1.44(m,1H),1.36-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.97min；(M+H)441.2。6-氟-2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C169”）產(chǎn)量:60mg(52%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.62(s,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.37(d,J=13.1Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.69-3.62(m,1H),3.15(t,J=12.0Hz,1H),2.74-2.64(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.36-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.17min；(M+H)459.2。6-氟-3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C208”）產(chǎn)量:43mg(61%)無(wú)色粉末（純度:98.9%；Rt:1.98min）；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.00(s,1H),6.82(t,J=4.7Hz,1H),6.22(t,J=4.1Hz,1H),4.59-4.34(m,1H),4.06-3.84(m,4H),3.33-3.22(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.51-2.29(m,4H),1.96-1.75(m,4H),1.65-1.48(m,1H),1.48-1.32(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.61min；(M+H)414.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C36”）產(chǎn)量:25mg(34%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.52(dd,J=1.6,2.6Hz,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),6.80(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),6.51-6.43(m,1H),4.39(d,J=12.4Hz,1H),3.90(d,J=14.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.64(t,J=11.6Hz,1H),3.16(t,J=11.0Hz,1H),2.79-2.62(m,1H),2.60-2.46(m,2H),2.45-2.33(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.39-1.22(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.71min；(M+H)423.3。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C136”）產(chǎn)量:100mg(50%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.95-7.80(m,2H),7.52(t,J=2.3Hz,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.48(dd,J=2.6,4.2Hz,1H),4.38(d,J=13.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.98-3.82(m,1H),3.66(t,J=11.7Hz,1H),3.16(t,J=12.2Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.59-2.43(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.20(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.85min；(M+H)441.2。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C137”）產(chǎn)量:50mg(43%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.52(dd,J=1.7,2.6Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.82(dd,J=1.7,4.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.92-3.90(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.16(t,J=10.9Hz,1H),2.78-2.64(m,1H),2.59-2.45(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.88-1.73(m,2H),1.55-1.43(m,1H),1.38-1.20(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.41min；(M+H)424.0。6-氨基-1'-[4-(4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C138”）產(chǎn)量:45mg(40%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.40Hz,1H),7.52(dd,J=1.7,2.6Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,4.3Hz,1H),6.70(s,2H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.50(d,J=13.7Hz,1H),3.94(d,J=12.6Hz,1H),3.08-2.91(m,1H),2.71-2.46(m,3H),2.45-2.41(m,1H),2.40-2.39(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.70(t,J=13.4Hz,2H),1.58-1.42(m,1H),1.47-1.18(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.44min；(M+H)406.0。2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C140”）產(chǎn)量:40mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.04-7.94(m,2H),7.65-7.54(m,3H),7.50(d,J=1.7Hz,1H),6.82(dd,J=1.7,4.3Hz,1H),6.46(dd,J=2.6,4.2Hz,1H),4.29(d,J=13.6Hz,1H),3.90(d,J=13.4Hz,1H),3.39-3.26(m,1H),3.23-3.19(m,1H),2.86(t,J=10.6Hz,1H),2.58-2.45(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.30-1.99(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.69-1.51(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.50min；(M+H)433.3。4-{1-[4-(4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C141”）產(chǎn)量:40mg(56%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.76(dd,J=2.0,6.8Hz,2H),7.52(dd,J=1.7,2.6Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.82(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.79-3.62(m,1H),3.37-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.58-2.44(m,2H),2.41(t,J=7.3Hz,2H),2.11-1.85(m,4H),1.69-1.53(m,1H),1.51-1.40(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.77min；(M+H)406.2。2-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C142”）產(chǎn)量:45mg(64%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.08(dd,J=5.6,8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.82(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.2Hz,1H),4.38(d,J=12.4Hz,1H),3.90(d,J=12.3Hz,1H),3.69(t,J=11.4Hz,1H),3.16(t,J=11.4Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.58-2.43(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.29(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.83min；(M+H)411.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C143”）產(chǎn)量:35mg(46%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.89(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.53(dd,J=1.7,2.6Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.82(dd,J=1.6,4.2Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.90-3.82(m,1H),3.64(t,J=11.2Hz,1H),3.16(t,J=13.8Hz,1H),2.72(t,J=12.5Hz,1H),2.59-2.45(m,2H),2.44-2.31(m,2H),2.19(s,3H),1.99-1.82(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.41(m,1H),1.39-1.21(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.08min；(M+H)437.3。2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C144”）產(chǎn)量:90mg(46%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dd,J=1.7,2.6Hz,1H),6.82(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.78-3.61(m,1H),3.17(t,J=11.3Hz,1H),2.73(t,J=10.8Hz,1H),2.59-2.42(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.86-1.48(m,1H),1.43(s,6H),1.39-1.18(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.38min；(M+H)451.2。4-{1-[4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C174”）產(chǎn)量:30mg(33%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.64-7.62(m,1H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),6.70-6.68(m,1H),4.78-4.74(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.99-1.74(m,4H),1.64-1.55(m,1H),1.51-1.41(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.09min；(M+H)424.2。6-氟-2-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C175”）產(chǎn)量:37mg(41%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.39-7.34(m,2H),6.68(s,1H),4.38(d,J=12.0Hz,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),3.18-3.11(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.37-1.23(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.16min；(M+H)429.2。6-氟-2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C176”）產(chǎn)量:44mg(37%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.89(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),3.87-3.75(m,4H),3.66-3.61(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.19(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.33-1.23(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.36min；(M+H)455.3。1-甲基-5-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（“C191”）產(chǎn)量:165mg(65%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.44(s,1H),7.97-7.95(m,2H),4.38(d,J=12.0Hz,1H),3.94-3.86(m,7H),3.67-3.62(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.80(s,3H),2.48-2.39(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.38-1.24(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.20min；(M+H)412.3。7-甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C135”）產(chǎn)量:180mg(56%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.93-3.87(m,4H),3.28-3.23(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.69-2.63(m,3H),2.48-2.39(m,2H),2.28(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.71min；(M+H)428.3。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C139”）產(chǎn)量:55mg(46%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.52(dd,J=1.7,2.6,2H),7.39(d,J=4.9,1H),6.82(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),6.47(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.53(d,J=13.1Hz,1H),3.98(d,J=12.7Hz,1H),3.08(t,J=10.92Hz,1H),2.79-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.49-2.44(m,3H),2.43-2.39(m,2H),1.99-1.73(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.38-1.20(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.71min；(M+H)459.0。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C38”）產(chǎn)量:65mg(73%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.98(d,J=7.0Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),7.05(d,J=7.0Hz,2H),6.63-6.61(m,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.84(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.15(t,J=12.8Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.38-1.23(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.97min；(M+H)437.3。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C158”）產(chǎn)量:90mg(48%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.88(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.82(dd,J=2.4,12.2Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),6.63-6.61(m,1H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),3.94-3.84(m,4H),3.70-3.62(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.13(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.38-1.22(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.01min；(M+H)455.3。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C159”）產(chǎn)量:30mg(16%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.82(s,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),6.87-6.83(m,2H),4.61(d,J=12.2Hz,1H),4.04(s,3H),4.01-3.95(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.28(t,J=12.7Hz,1H),2.91(t,J=11.5Hz,1H),2.68-2.62(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.24(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.98-1.82(m,3H),1.73-1.60(m,1H)；LC/MS(D),Rt:4.94min；(M+H)438.2。6-氨基-1'-[4-(6-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C160”）產(chǎn)量:78mg(45%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),6.70(s,2H),6.64-6.61(m,1H),4.49(d,J=12.7Hz,1H),3.93(d,J=13.9Hz,1H),3.02(t,J=12.8Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.56-2.51(m,3H),2.39(t,J=7.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.90(t,J=7.3Hz,2H),1.75-1.66(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.40-1.33(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.69min；(M+H)420.2。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C161”）產(chǎn)量:100mg(51%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.58(brs,2H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.31(s,1H),6.62(d,J=1.1Hz,1H),4.54(d,J=12.8Hz,1H),3.97(d,J=13.7Hz,1H),3.08(t,J=12.2Hz,1H),2.74(t,J=11.7Hz,1H),2.62-2.53(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.11(s,3H),1.95-1.88(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.87min；(M+H)473.2。6-甲基-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C162”）產(chǎn)量:60mg(33%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.99(dd,J=1.9,7.9Hz,2H),7.63-7.56(m,3H),7.30(d,J=0.8Hz,1H),6.62(d,J=1.2Hz,1H),4.29(d,J=13.4Hz,1H),3.89(d,J=13.8Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),3.22(t,J=11.3Hz,1H),2.86(t,J=10.8Hz,1H),2.53-2.51(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.14-2.02(m,5H),1.95-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.66-1.54(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.75min；(M+H)447.3。4-{1-[4-(6-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C163”）產(chǎn)量:45mg(52%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.62(s,1H),4.79-4.70(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.53-2.51(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.97-1.81(m,4H),1.62-1.52(m,1H),1.51-1.42(m,1H)；LC/MS(D),Rt:5.32min；(M+H)420.2。2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C164”）產(chǎn)量:26mg(31%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.20-7.15(m,3H),6.86(s,1H),4.58(d,J=13.0Hz,1H),3.97(d,J=13.0Hz,1H),3.52-3.47(m,1H),2.91(t,J=11.5Hz,1H),2.67(t,J=7.0Hz,2H),2.58-2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.21-2.20(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.97-1.78(m,3H),1.67-1.58(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.11min；(M+H)425.0。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C165”）產(chǎn)量:48mg(52%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.89(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.63-6.61(m,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.92-3.87(m,4H),3.67-3.61(m,1H),3.16(t,J=12.4Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.41-2.35(m,2H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.92-1.85(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.37-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.42min；(M+H)451.2。2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲?；鵠-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C166”）產(chǎn)量:98mg(51%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),6.62(s,1H),5.18(s,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.89(d,J=13.6Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.16(t,J=12.0Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.13(s,3H),1.90-1.82(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.54-1.48(m,1H),1.43(s,6H),1.36-1.24(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.61min；(M+H)465.2。6-氟-2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C170”）產(chǎn)量:135mg(34%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.90(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.62(s,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.69(s,1H),4.38(d,J=13.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(d,J=13.6Hz,1H),3.65(t,J=11.6Hz,1H),3.15(t,J=11.8Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.44-2.41(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.41-1.21(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.65min；(M+H)442.3。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C172”）產(chǎn)量:70mg(17%)棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.65-7.63(m,3H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),6.69(t,J=1.0Hz,1H),4.53(d,J=12.6Hz,1H),3.97(d,J=12.9Hz,1H),3.08(t,J=13.3Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.60-2.53(m,3H),2.45-2.42(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.88min；(M+H)477.2。6-氟-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C173”）產(chǎn)量:185mg(50%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.62-7.56(m,4H),6.69(s,1H),4.29(d,J=13.1Hz,1H),3.90(d,J=12.8Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.22(t,J=12.4Hz,1H),2.86(t,J=11.8Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.79-1.66(m,1H),1.56-1.45(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.74min；(M+H)451.2。6-氟-2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲?；鵠-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C177”）產(chǎn)量:166mg(42%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.64-7.58(m,3H),6.69(s,1H),5.18(s,1H),4.38(d,J=13.1Hz,1H),3.89(d,J=13.8Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),3.16(t,J=12.4Hz,1H),2.73(t,J=10.8Hz,1H),2.54-2.52(m,2H),2.42-2.37(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.43(s,6H),1.34-1.27(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.65min；(M+H)469.0。2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C146”）產(chǎn)量:55mg(54%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.44(s,1H),7.96(s,1H),7.53-7.51(m,1H),6.82(d,J=4.3Hz,1H),6.48(d,J=4.3Hz,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),3.91-3.82(m,4H),3.23-3.21(m,1H),3.19-3.14(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.66-2.53(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.48-2.32(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.51-1.47(m,1H),1.35-1.22(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.70min；(M+H)397.0。6-甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C168”）產(chǎn)量:85mg(49%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.33-7.30(m,1H),6.62(d,J=1.2Hz,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),3.92-3.82(m,4H),3.25-3.22(m,1H),3.21-3.06(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.40-2.35(m,2H),2.13(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.38-1.22(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.93min；(M+H)411.2。6-氟-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C179”）產(chǎn)量:190mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.64(s,1H),6.69(s,1H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),3.92-3.87(m,4H),3.32-3.23(m,1H),3.22-3.06(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.39-2.35(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.55-1.44(m,1H),1.39-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.98min；(M+H)415.0。6-氨基-1'-[4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁酰基]-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C171”）產(chǎn)量:190mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=4.0Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),6.69(s,2H),6.64(s,1H),4.49(d,J=11.3Hz,1H),3.94(d,J=14.5Hz,1H),3.02(t,J=12.3Hz,1H),2.61-2.56(m,4H),2.44-2.38(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.57-1.47(m,1H),1.45-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.66min；(M+H)424.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C52”）產(chǎn)量:30mg(32%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.98(d,J=7.0Hz,2H),7.05(d,J=6.9Hz,2H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.90(d,J=11.4Hz,1H),3.85-3.81(m,5H),3.68-3.62(m,1H),3.17-3.13(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.55-2.51(m,3H),2.38-2.31(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.55-1.43(m,1H),1.39-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.94min；(M+H)440.2。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C192”）產(chǎn)量:85mg(71%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.88(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),7.82(dd,J=2.1,12.3Hz,1H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),,4.38(d,J=12.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.94-3.88(m,4H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.69-3.62(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.39-2.31(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.51-1.41(m,1H),1.36-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.04min；(M+H)458.3。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C193”）產(chǎn)量:10mg(11%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.90(s,1H),8.90(d,J=2.1Hz,1H),8.22(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.94(dd,J=0.4,8.8Hz,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.96-3.87(m,4H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.70-3.62(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.40-2.32(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.54-1.44(m,1H),1.39-1.27(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.60min；(M+H)441.2。6-氨基-1'-[4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C194”）產(chǎn)量:35mg(39%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),6.70(s,2H),4.50(d,J=12.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.95(d,J=13.8Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.03(t,J=12.8Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.58-2.52(m,5H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.44-1.32(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.39min；(M+H)423.0。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C195”）產(chǎn)量:35mg(34%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.60(brs,2H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),4.54(d,J=13.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.98(d,J=13.6Hz,1H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.08(t,J=12.4Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.63-2.51(m,5H),2.42-2.36(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.48-1.36(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.13min；(M+H)476.0。2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C196”）產(chǎn)量:50mg(53%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.63-7.55(m,3H),4.35-4.27(m,3H),3.95-3.86(m,1H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.37-3.34(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.87(t,J=10.7Hz,1H),2.54-2.51(m,4H),2.41-2.36(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.68-1.58(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.77min；(M+H)450.2。4-{1-[4-(4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C197”）產(chǎn)量:75mg(42%)棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),4.79-4.73(m,1H),4.33(s,2H),3.92-3.86(m,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.73-3.67(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.37(t,J=7.3Hz,2H),2.02-1.82(m,4H),1.64-1.56(m,1H),1.54-1.46(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.98min；(M+H)423.3。2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C198”）產(chǎn)量:89mg(54%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.90(d,J=13.6Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.74-3.65(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.38-2.33(m,2H),1.90-1.74(m,4H),1.54-1.42(m,1H),1.38-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.08min；(M+H)428.0。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C199”）產(chǎn)量:100mg(52%)棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.89(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),4.40(d,J=12.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.93-3.86(m,4H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.69-3.61(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.55-2.51(m,4H),2.39-2.31(m,2H),2.19(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.31min；(M+H)454.2。2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲?；鵠-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C200”）產(chǎn)量:110mg(63%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),5.19(s,1H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.33(s,2H),3.90(d,J=13.4Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.72-3.64(m,1H),3.17(t,J=12.1Hz,1H),2.74(t,J=12.3Hz,1H),2.55-2.51(m,4H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.43(s,6H),1.36-1.27(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.62min；(M+H)468.2。2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C202”）產(chǎn)量:90mg(59%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.44(s,1H),7.96(s,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.92-3.87(m,4H),3.86-3.80(m,2H),3.23-3.19(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.37-2.33(m,2H),1.87-1.82(m,2H),1.78-1.71(m,2H)1.53-1.45(m,1H),1.35-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:1.93min；(M+H)414.2。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C148”）產(chǎn)量:10mg(10%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.90(d,J=2.2Hz,1H),8.22(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.1Hz,1H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.93-3.89(m,1H),3.64(t,J=11.3Hz,1H),3.16(t,J=12.6Hz,1H),2.72(t,J=11.8Hz,1H),2.58-2.51(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.36(s,3H),1.98-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.58-1.42(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(D),Rt:3.67min；(M+H)438.3。6-氨基-1'-[4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C149”）產(chǎn)量:30mg(35%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.70(s,2H),6.30(dd,J=0.7,4.3Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),3.95(d,J=13.5Hz,1H),3.03(t,J=13.0Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.57-2.47(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.35(s,3H),1.99-1.79(m,2H),1.75-1.63(t,J=12.2Hz,2H),1.59-1.43(m,1H),1.42-1.31(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.72min；(M+H)420.2。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C150”）產(chǎn)量:16mg(16%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.90(d,J=4.9Hz,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.61(brs,2H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.30(dd,J=0.6,4.2Hz,1H),4.53(d,J=13.1Hz,1H),3.98(d,J=14.2Hz,1H),3.12-3.04(m1H),2.79-2.69(m,1H),2.60-2.52(m,3H),2.50-2.39(m,2H),2.36(s,3H),2.01-1.90(m,2H),1.898-1.73(m,2H),1.60-1.54(m,2H),1.48-1.33(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.91min；(M+H)473.2。7-甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C157”）產(chǎn)量:30mg(37%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.44(s,1H),7.96(s,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.1Hz,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.92-3.87(m,4H),3.24-3.16(m,1H),3.09(t,J=12.8Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.36(s,3H),1.95-1.89(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.36-1.22(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.94min；(M+H)411.2。3-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C210”）產(chǎn)量:23mg(31%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.35(dd,J=2.5,1.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.85-6.78(m,1H),6.48(dd,J=3.9,2.5Hz,1H),4.55(hept,J=6.7Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.32-3.22(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.42-2.31(m,4H),1.88-1.72(m,4H),1.56-1.28(m,8H)；LC/MS(A),Rt:1.69min；(M+H)424.3。3-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C211”）產(chǎn)量:40mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.50(s,1H),7.98(s,1H),6.91(s,1H),6.76(d,J=3.8Hz,1H),6.30-6.27(m,1H),4.55(hept,J=6.7Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.32-3.22(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.43-2.32(m,7H),1.89-1.74(m,4H),1.57-1.29(m,8H)；LC/MS(A),Rt:1.77min；(M+H)438.3。3-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C15”）產(chǎn)量:41mg(61%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.11(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.79(d,J=3.5Hz,1H),6.56-6.38(m,1H),4.49-4.29(m,1H),3.95(s,3H),3.92-3.80(m,1H),3.73-3.57(m,1H),3.24-3.07(m,1H),2.82-2.66(m,1H),2.44-2.23(m,4H),1.92-1.71(m,4H),1.58-1.42(m,1H),1.42-1.25(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.81min；(M+H)423.2。3-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C57”）產(chǎn)量:43mg(64%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.90(d,J=2.2Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.74(d,J=3.8Hz,1H),6.27(d,J=3.7Hz,1H),4.48-4.33(m,1H),3.95(s,3H),3.93-3.81(m,1H),3.72-3.58(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.45-2.28(m,7H),1.88-1.73(m,4H),1.58-1.43(m,1H),1.43-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.89min；(M+H)437.2。6-氟-3-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C212”）產(chǎn)量:16mg(25%)黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.49(s,1H),7.96(s,1H),6.93(s,1H),6.75(t,J=4.8Hz,1H),6.15(t,J=4.1Hz,1H),4.55(hept,J=6.7Hz,1H),4.45-4.33(m,1H),3.97-3.82(m,1H),3.33-3.18(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.43-2.28(m,4H),1.90-1.71(m,4H),1.61-1.27(m,8H)；LC/MS(A),Rt:1.79min；(M+H)442.2。6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮（“C99”）產(chǎn)量:42mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.90(d,J=2.2Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),3.95(s,3H),3.93-3.85(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.21-3.05(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.48(s,3H),2.42-2.28(m,4H),1.89-1.71(m,4H),1.61-1.42(m,1H),1.42-1.18(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.40min；(M+H)438.2。7-甲基-3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C212”）產(chǎn)量:13mg(28%)灰白色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.14-7.10(m,1H),7.01(s,1H),6.62-6.58(m,1H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.22(tt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.14-3.06(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.37-2.29(m,4H),2.13(s,3H),1.83-1.72(m,4H),1.53-1.42(m,1H),1.39-1.29(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.61min；(M+H)410.2。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C113”）產(chǎn)量:40mg(28%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J=10.4Hz,1H),7.81(dd,J=2.3,12.4Hz,1H),7.28(t,J=8.6Hz,1H),4.45-4.37(m,1H),3.92(s,3H),3.95-3.85(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.58-2.48(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.52-1.40(m,1H),1.34-1.24(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.60min；(M+H)472.0。2-(4-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C121”）產(chǎn)量:33mg(38%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.13(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,1H),4.38(d,J=12.8Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.75-3.61(m,1H),3.23-3.12(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.54(s,3H),2.52-2.45(m,2H),2.43-2.35(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.41(s,6H),1.40-1.35(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.16min；(M+H)482.0。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C34”）產(chǎn)量:25mg(36%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),4.42-4.32(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.83(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.57(s,3H),2.56-2.50(m,2H),2.43-2.38(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.39-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.47min；(M+H)454.2。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C116”）產(chǎn)量:29mg(29%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.91(t,J=4.9Hz,2H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.14(s,2H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.78(bs,1H),7.40(t,J=4.8Hz,1H),4.55(d,J=10.3Hz,1H),4.00(d,J=13.4Hz,1H),3.10(t,J=12.5Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.59(s,3H),2.61-2.48(m,3H),2.44-2.38(m,2H),2.08-1.82(m,2H),1.80(t,J=11.6Hz,2H),1.66-1.51(m,1H),1.49-1.35(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.59min；(M+H)490.0。7-甲基-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C117”）產(chǎn)量:32mg(35%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.16(s,1H),8.00(dd,J=1.6,7.6Hz,2H),7.63-7.60(m,3H),4.26(d,J=12.0Hz,1H),3.92(d,J=9.7Hz,1H),3.53-3.42(m,1H),3.41-3.38(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.67(s,3H),2.64-2.51(m,1H),2.49-2.30(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.84-1.71(m,1H),1.69-1.54(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.29min；(M+H)464.2。2-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C119”）產(chǎn)量:25mg(37%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.13(s,1H),8.08(dd,J=5.6,8.8Hz,2H),7.36(t,J=9.0Hz,2H),4.42-4.33(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.55(s,3H),2.51-2.50(m,2H),2.48-2.39(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.38-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.59min；(M+H)442.0。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C120”）產(chǎn)量:33mg(53%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.14(s,1H),7.89(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.72(t,J=12.1Hz,1H),2.58-2.44(m,5H),2.41-2.39(m,2H),2.19(s,3H),1.99-1.87(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.41-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.84min；(M+H)468.0。7-氟-3-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮（“C71”）產(chǎn)量:69mg(75%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.37(dd,J=3.1,2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.62(d,J=1.7Hz,1H),4.48-4.31(m,1H),3.95(s,3H),3.92-3.83(m,1H),3.65(tt,J=11.2,3.4Hz,1H),3.22-3.07(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.43-2.27(m,4H),1.88-1.70(m,4H),1.57-1.42(m,1H),1.42-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.90min；(M+H)441.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C114”）產(chǎn)量:22mg(24%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.92(s,1H),6.71(d,J=9.1Hz,1H),4.15(d,J=12.6Hz,1H),3.71(s,3H)3.69-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.32-1.20(m,1H),1.18-1.03(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.15min；(M+H)455.3。6-氨基-1'-[4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈三氟乙酸鹽（“C115”）產(chǎn)量:35mg(28%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),6.80(bs,2H),4.50(d,J=12.8Hz,1H),3.96(d,J=9.2Hz,1H),3.04(t,J=12.7Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.60-2.50(m,6H),2.48-2.38(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.31(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.29min；(M+H)437.3。4-{1-[4-(7-甲基-4-氧代-3,4-二氫-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈（“C118”）產(chǎn)量:24mg(29%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),4.84-4-69(m,1H),3.99-3.72(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.26-3.12(m,1H),2.63-2.11(m,6H),2.48-2.38(m,2H),2.01-1.85(m,4H),1.64-1.53(m,1H),1.52-1.42(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.52min；(M+H)437.3。7-甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C123”）產(chǎn)量:20mg(24%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),4.39(d,J=13.6Hz,1H),3.93-3.90(m,1H),3.87(s,3H)3.29-3.21(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.60-2.50(m,6H),2.46-2.38(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.52-1.41(m,1H),1.39-1.23(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.51min；(M+H)428.0。6-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C213”）產(chǎn)量:105mg(60%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.48(s,1H),7.97-7.95(m,2H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.15(q,J=7.3Hz,2H),3.92-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.26-3.19(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.69-2.62(m,3H),2.42-2.36(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.46min；(M+H)426.2。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C214”）產(chǎn)量:70mg(38%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.52(dd,J=1.8,2.5Hz,1H),6.81(dd,J=1.7,4.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.16(q,J=7.3Hz,2H),3.89(d,J=13.6Hz,1H),3.26-3.18(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.44(m,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.90min；(M+H)411.2。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C215”）產(chǎn)量:75mg(43%)無(wú)色固體1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.63(dd,J=2.2,3.2Hz,1H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),4.38(d,J=13.2Hz,1H),4.16(q,J=7.3Hz,2H),3.88(d,J=13.5Hz,1H),3.26-3.20(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.40-2.36(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.22min；(M+H)429.0。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C216”）產(chǎn)量:100mg(60%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),4.39(d,J=13.2Hz1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.91(d,J=13.2Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),3.10(t,J=11.6Hz,1H),2.68-2.61(m,3H),2.43-2.36(m,2H),2.27(s,3H),1.98-1.91(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.32-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.00min；(M+H)442.0。6-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮（“C217”）產(chǎn)量:28mg(42%)淺黃色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.49(s,1H),7.96(s,1H),7.37(s,1H),6.68(s,1H),4.54(hept,J=6.7Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.19-3.02(m,1H),2.75-2.60(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.31(s,3H),1.89-1.79(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.44(d,J=6.7Hz,6H),1.40-1.27(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.66min；(M+H)439.2。6-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C218”）產(chǎn)量:67mg(54%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.50(s,1H),7.98-7.96(m,2H),4.58-4.50(m,1H),4.40(d,J=13.5Hz,1H),3.92-3.84(m,4H),3.29-3.22(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.69-2.61(m,3H),2.42-2.36(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.42(d,J=6.7Hz,6H),1.34-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.71min；(M+H)440.2。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C219”）產(chǎn)量:92mg(70%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.52(s,1H),6.82(d,J=4.0Hz,1H),6.49-6.46(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.40(d,J=13.3Hz,1H),3.89(d,J=12.7Hz,1H),3.26-3.20(m,1H),3.10(t,J=12.5Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.44(d,J=6.6Hz,6H),1.36-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.17min；(M+H)425.2。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C220”）產(chǎn)量:20mg(22%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.32(s,1H),6.62(s,1H),4.57-4.50(m,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),3.89(d,J=13.4Hz,1H),3.26-3.21(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.13(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.42(d,J=6.6Hz,6H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.77min；(M+H)439.0。6-氟-2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C221”）產(chǎn)量:85mg(65%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.63(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.38(d,J=13.4Hz,1H),3.89(d,J=13.5Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.10(t,J=12.0Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.41-2.38(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.43(d,J=6.7Hz,6H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.56min；(M+H)443.0。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C222”）產(chǎn)量:35mg(32%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.2Hz,1H),4.39(d,J=13.4Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.90(d,J=13.4Hz,1H),3.27-3.21(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.44-2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.53min；(M+H)425.0。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C223”）產(chǎn)量:45mg(40%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),6.76(d,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=4.1Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.40(d,J=13.1Hz,1H),3.91(d,J=13.4Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),3.10(t,J=12.0Hz,1H),2.66(t,J=11.0Hz,1H),2.56-2.51(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.36(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.50-1.42(m,1H),1.43(d,J=6.6Hz,6H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.82min；(M+H)438.9。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽（“C224”）產(chǎn)量:45mg(41%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.11(s,1H),4.42-4.20(m1H),4.20-4.10(m,2H),3.95-3.59(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.55-2.51(m,5H),2.43-2.33(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.74min；(M+H)442.0。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮（“C225”）產(chǎn)量:87mg(68%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),4.57-4.50(m,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.28-3.21(m,1H),3.11(t,J=12.4Hz,1H),2.69-2.61(m,3H),2.43-2.36(m,2H),2.28(s,3H),1.99-1.92(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.53-1.46(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H),1.35-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.19min；(M+H)456.0。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C226”）產(chǎn)量:19mg(15%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),7.97(s,1H),4.57-4.49(m,1H),4.39(d,J=12.8,1H),3.92(d,J=12.8Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.56-2.51(m,5H),2.43-2.36(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.96min；(M+H)456.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮（“C227”）產(chǎn)量:30mg(26%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.5(d,J=8.8Hz,2H),4.43-4.37(m,1H),3.93-3.81(m,4H),3.69-3.60(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.49-2.40(m,4H),2.46-2.35(m,2H),2.34-2.26(m,2H),1.90-1.58(m,8H),1.54-1.42(m,1H),1.39-1.25(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.14min；(M+H)438.3。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C228”）產(chǎn)量:55mg(30%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.90(d,J=13.2Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.54-2.51(m,3H),2.36-2.28(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.41-1.30(m,4H)；LC/MS(B),Rt:2.15min；(M+H)428.3。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C229”）產(chǎn)量:39mg(23%)淺棕色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.85(d,J=13.2Hz,1H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.29-3.20(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.57-2.51(m,4H),2.36-2.28(m,3H),1.87-1.81(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.43-1.41(m,6H),1.34-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.43min；(M+H)442.3。2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮（“C230”）產(chǎn)量:6mg(7%)淺黃色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.96(s,1H),4.41-4.36(m,1H),3.23-3.12(m,4H),2.68-2.60(m,2H),2.50-2.59(m,1H),2.49-2.28(m,4H),1.95-1.84(m,2H),1.80-1.60(m,6H),1.55-1.42(m,1H),1.38-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.16min；(M+H)412.3。6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮（“C231”）產(chǎn)量:63mg(67%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.90(d,J=2.4Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.38(s,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.69(s,1H),4.42-4.34(m,1H),3.95(s,3H),3.91-3.84(m,1H),3.64(tt,J=11.1,3.6Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.38-2.32(m,2H),2.31(s,3H),1.87-1.74(m,4H),1.56-1.43(m,1H),1.40-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.77min；(M+H)438.2。6-氨基-1'-[4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫-喹唑啉-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C232”）產(chǎn)量:4mg(4%)淺黃色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.76(brs,2H),4.52-4.48(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.15-2.85(m,3H),2.70-2.55(m,5H),2.45-2.25(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.78-1.61(m,6H),1.58-1.44(m,1H),1.42-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:1.97min；(M+H)421.3。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C233”）產(chǎn)量:25mg(19%)灰白色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.39(d,1H),6.69(s,1H),4.51-4.43(m,1H),4.28-4.20(m,2H),4.01-3.92(m,1H),3.39-3.28(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.46-2.31(m,2H)2.20(s,3H),1.99-1.91(m,3H),1.88-1.78(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.46(t,J=8.0Hz,3H),1.43-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.17min；(M+H)425.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C40”）產(chǎn)量:87mg(50%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.01(d,J=7.0Hz,2H),7.06(d,J=7.0Hz,2H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.72-3.62(m,4H),3.16(t,J=11.6Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.48-2.32(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.56-1.42(m,1H),1.39-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.38min；(M+H)437.3。2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C186”）產(chǎn)量:79mg(43%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.00(d,J=4.2Hz,1H),6.38(d,J=4.4Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.75-7.63(m,4H),3.24-3.15(m,1H),2.80-2.60(m,3H),2.47-2.32(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.58-1.43(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.48min；(M+H)425.2。2-{4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C180”）產(chǎn)量:140mg(76%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.83(dd,J=2.0,12.4Hz,1H),7.31(t,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=3.6Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.99-3.88(m,4H),3.73-3.62(m,4H),3.22-3.12(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.82-1.74(m,2H)1.55-1.46(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.49min；(M+H)455.3。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C181”）產(chǎn)量:126mg(71%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.41(d,J=12.8Hz,1H),4.00-3.88(m,4H),3.71-3.62(m,4H),3.21-3.12(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.48-2.36(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.41-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.03min；(M+H)438.3。7-甲基-2-{4-氧代-4-[4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-丁基}-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C184”）產(chǎn)量:134mg(74%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.99(d,J=6.4Hz,2H),7.64-7.58(m,3H),7.01(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=3.6Hz,1H),4.32(d,J=13.2Hz,1H),3.91(d,J=13.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.40-3.19(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.47-2.39(m,2H),2.17-2.04(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.69-1.58(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.19min；(M+H)447.3。2-[4-(6-氨基-5-嘧啶-2-基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-基)-4-氧代-丁基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C183”）產(chǎn)量:148mg(72%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.91(d,J=4.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.05(s,1H),7.62(brs,2H),7.41(t,J=4.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.39(d,J=3.3Hz,1H),4.56(d,J=13.2Hz,1H),4.01(d,J=13.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.15-3.08(m,2H),2.80-2.63(m,3H),2.47-2.39(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.49-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.47min；(M+H)473.2。6-氨基-1'-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-丁?；鵠-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯(lián)吡啶-5-甲腈（“C182”）產(chǎn)量:129mg(72%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.13(s,1H),7.71(s,1H),7.00(d,J=3.2Hz,1H),6.69(s,2H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.52(d,J=13.2Hz,1H),3.96(d,J=13.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.13-3.02(m,2H),2.70-2.60(m,3H),2.47-2.38(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.44-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.14min；(M+H)420.2。7-甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C190”）產(chǎn)量:50mg(54%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.44(s,1H),7.96(s,1H),7.00(d,J=2.8Hz,1H),6.38(d,J=3.2Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),3.95-3.85(m,4H),3.67(s,3H),3.30-3.20(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.70-2.60(m,3H),2.46-2.35(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.55-1.41(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.36min；(M+H)411.2。1-甲基-6-{4-[4-(4-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C234”）產(chǎn)量:65mg(24%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.99-3.87(m,4H),3.68(t,J=11.2Hz,1H),3.18(q,J=8.0Hz,1H),2.80-2.65(m,3H),2.46-2.38(m,5H),2.01-1.91(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.42-1.28(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.49min；(M+H)422.2。2-{4-[4-(4-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C235”）產(chǎn)量:60mg(35%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,2H),7.53(dd,J=1.6,2.8Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,2H),6.83(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),6.49(dd,J=2.4,4.2Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.62(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.45-2.39(m,5H),1.95-1.89(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.98min；(M+H)407.3。6-{4-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C236”）產(chǎn)量:25mg(10%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.03(d,J=6.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,2H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.94-3.87(m,4H),3.74-3.66(m,1H),3.18(t,J=11.2Hz,1H),2.77-2.65(m,3H),2.46-2.39(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.69min；(M+H)442.3。2-{4-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C237”）產(chǎn)量:110mg(60%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),6.83(dd,J=1.2,4.2Hz,1H),6.49(dd,J=2.8,4.0Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.46-2.35(m,2H),1.98-1.71(m,4H),1.58-1.43(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:4.23min；(M+H)427.0。6,7-二氟-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C238”）產(chǎn)量:48mg(32%)無(wú)色固體；1HNMR(700MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.44(s,1H),7.97(s,1H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),4.39(d,J=13.1,1H),3.95-3.86(m,4H),3.23(t,J=11.5Hz,1H),3.11(t,J=13.1Hz,1H),2.66(t,J=12.7Hz,1H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),2.47-2.34(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.37-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.73min；(M+H)433.2。2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮（“C239”）產(chǎn)量:60mg(32%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.01-6.98(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79(s,3H),3.64-3.53(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.37-2.23(m,2H),2.10(s,3H),1.85-1.65(m,7H),1.49-1.37(m,1H),1.35-1.20(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.93min；(M+H)412.3。2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮（“C240”）產(chǎn)量:55mg(30%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.41-7.35(m,2H),4.44-4.38(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.42-2.30(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.75(m,7H),1.56-1.42(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:3.02min；(M+H)400.2。2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-5,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮（“C241”）產(chǎn)量:55mg(29%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.23(dd,J=2.8,8.6Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),4.46-4.39(m,1H),3.95(s,3H),3.94-3.88(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.17(s,3H),1.93-1.75(m,7H),1.68-1.55(m,1H),1.32-1.30(m,1H)；LC/MS(B),Rt:2.59min；(M+H)413.3。5,6-二甲基-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-嘧啶-4-酮（“C242”）產(chǎn)量:70mg(65%)無(wú)色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(brs,1H),8.44(s,1H),7.97(s,1H),4.48-4.41(m,1H),3.98-3.88(m,4H),3.40-3.22(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.18(s,3H),1.95-1.73(m,7H),1.58-1.44(m,1H),1.40-1.26(m,1H)；LC/MS(B),Rt:1.89min；(M+H)386.2。2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C243”）產(chǎn)量:55mg(32%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.40(d,J=3.6Hz,1H),4.41-4.47(m,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.97-3.91(m,1H),3.68(s,3H),3.34-3.22(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.48-2.39(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.58-1.26(m,5H)；LC/MS(B),Rt:2.59min；(M+H)425.2。2-{4-[4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C244”）產(chǎn)量:58mg(33%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.02(d,J=3.6Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.55(hept,J=6.8Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.68(s,3H),3.34-3.24(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.72-2.59(m,3H),2.47-2.38(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.58-1.26(m,8H)；LC/MS(B),Rt:2.85min；(M+H)439.3。6-(4-{4-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲?；鵠-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C245”）產(chǎn)量:69mg(68%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),4.44-4.33(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.73(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),2.45-2.33(m,2H),2.00(t,J=19.0Hz,3H),1.98-1.92(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.51(qd,J=13.0,3.9Hz,1H),1.34(qd,J=12.5,4.0Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.97min；(M+H)472.2。6-{4-[4-(3,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮（“C246”）產(chǎn)量:47mg(50%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.07(ddd,J=11.3,7.9,2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.62(dt,J=10.3,8.3Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.71(tt,J=11.2,3.5Hz,1H),3.25-3.13(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.45-2.38(m,2H),1.96(p,J=7.4Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.49(qd,J=12.6,3.8Hz,1H),1.33(qd,J=12.5,4.0Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.88min；(M+H)444.2。2-{4-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽（“C247”）產(chǎn)量:54mg(30%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(d,J=6.8Hz,2H),7.44(d,J=6.8Hz,2H),4.43-4.38(m,3H),3.93(d,J=13.6Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.72-3.65(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.68-2.57(m,4H),2.49-2.41(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.61-1.38(m,2H)；LC/MS(B),Rt:3.42min；(M+H)444.0。2-{4-[4-(3,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C248”）產(chǎn)量:77mg(81%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.07(ddd,J=11.3,7.9,2.1Hz,1H),8.01-7.83(m,1H),7.62(dt,J=10.3,8.3Hz,1H),7.01(d,J=3.3Hz,1H),6.39(d,J=3.3Hz,1H),4.40(d,J=13.1Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.78-3.64(m,4H),3.18(t,J=11.9Hz,1H),2.75(t,J=11.5Hz,1H),2.63(t,J=7.4Hz,2H),2.41(td,J=7.3,2.8Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.49(qd,J=12.9,4.4Hz,1H),1.33(qd,J=12.4,11.9,3.8Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.94min；(M+H)443.2。2-(4-{4-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲?；鵠-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮（“C249”）產(chǎn)量:67mg(66%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=3.3Hz,1H),6.38(d,J=3.3Hz,1H),4.39(d,J=13.5Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.19(t,J=11.9Hz,1H),2.76(t,J=11.5Hz,1H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.40(td,J=7.2,3.1Hz,2H),2.05-1.90(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.60-1.43(m,1H),1.43-1.28(m,1H)；LC/MS(A),Rt:2.03min；(M+H)471.2。1-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-酞嗪-1-基-丁-1-酮（“C250”）產(chǎn)量:13mg(15%)淺黃色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.18-8.12(m,1H),8.08-7.95(m,4H),7.16-6.98(m,2H),4.51-4.39(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.85(s,3H),3.66(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.34(dd,J=8.7,6.8Hz,2H),3.26-3.13(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.56-2.48(m,2H,overlappedwithDMSO-d6),2.09-1.97(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.44-1.29(m,1H)；LC/MS(A),Rt:1.77min；(M+H)418.2。6-乙基-2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-嘧啶-4-酮（“C251”）產(chǎn)量:30mg(15%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.02(s,1H),4.41(d,J=12.8Hz,1H),3.89-3.86(m,1H),3.85(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.46-2.34(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)；LC/MS(B),Rt:3.01min；(M+H)412.3。6-乙基-2-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-嘧啶-4-酮（“C252”）產(chǎn)量:75mg(39%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.06(m,2H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),6.07(s,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),3.90(d,J=13.2Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.17(t,J=12.0Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.48-2.38(m,4H),1.97-1.77(m,4H),1.57-1.43(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)；LC/MS(B),Rt:3.16min；(M+H)400.0。6-乙基-2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-嘧啶-4-酮（“C253”）產(chǎn)量:35mg(17%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.23(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(d,J=13.6Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.48-2.36(m,4H),1.95-1.75(m,4H),1.57-1.43(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)；LC/MS(B),Rt:2.73min；(M+H)413.2。6-異丙基-2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽（“C254”）產(chǎn)量:120mg(47%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J=2.0,7.2Hz,2H),7.06(dd,J=1.6,7.0Hz,2H),6.05(s,1H),4.40(d,J=12.8Hz,1H),4.01-3.81(m,4H),3.71-3.61(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.80-2.56(m,4H),2.45-2.38(m,2H),1.97-1.8(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.58-1.43(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)；LC/MS(B),Rt:3.32min；(M+H)426.2。2-{4-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-4-異丙基-1H-嘧啶-6-酮三氟乙酸鹽（“C255”）產(chǎn)量:110mg(46%)淺棕色膠1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.08(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.08(s,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),3.90(d,J=14.0Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.17(t,J=11.2Hz,1H),2.81-2.58(m,4H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.57-1.42(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).LC/MS(B),Rt:3.42min；(M+H)414.2。4-異丙基-2-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-1H-嘧啶-6-酮三氟乙酸鹽（“C256”）產(chǎn)量:52mg(19%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.23(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),4.00-3.85(m,4H),3.72-3.62(m,1H),3.17(t,J=12.0Hz,1H),2.80-2.55(m,4H),2.47-2.38(m,2H),1.97-1.76(m,4H),1.58-1.43(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)；LC/MS(B),Rt:3.00min；(M+H)427.2。4-異丙基-2-{4-[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-1H-嘧啶-6-酮三氟乙酸鹽（“C257”）產(chǎn)量:55mg(24%)淺棕色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.96(s,1H),6.10(s,1H),4.40(d,J=12.8Hz,1H),3.95-3.85(m,4H),3.29-3.19(m,1H),3.11(t,J=12.0Hz,1H),2.74-2.58(m,4H),2.44-2.38(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)；LC/MS(B),Rt:2.31min；(M+H)400.2。4-(1,2-苯并噁唑-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯甲?；?-1-哌啶基]丁-1-酮（“C258”）產(chǎn)量:41mg(31%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.06(d,J=9.2Hz,2H),4.43(d,J=12.8Hz,1H),3.96-3.83(m,4H),3.71-3.62(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.56-1.29(m,2H)；LC/MS(B),Rt:4.57min；(M+H)407.0。4-(1,2-苯并噁唑-3-基)-1-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]丁-1-酮（“C259”）產(chǎn)量:15mg(12%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.09(m,2H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.43-7.34(m,3H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),3.90(d,J=13.6Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.55-1.29(m,2H)；LC/MS(B),Rt:4.69min；(M+H)395.0。4-(1,2-苯并噁唑-3-基)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)-1-哌啶基]丁-1-酮（“C259a”）產(chǎn)量:57mg(43%)無(wú)色固體；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.42-7.38(m,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.57-1.29(m,2H)；LC/MS(B),Rt:4.26min；(M+H)408.0。4-(1,2-苯并噁唑-3-基)-1-[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)-1-哌啶基]丁-1-酮（“C260”）產(chǎn)量:113mg(30%)灰白色膠；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.43-7.38(m,1H),4.44(d,J=13.2Hz,1H),3.95-3.84(m,4H),3.28-3.19(m,1H),3.18-3.07(m,1H),3.06-2.99(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.58-2.40(m,2H),1.96-2.07(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.46-1.29(m,2H)；LC/MS(B),Rt:3.47min；(M+H)381.0。4-乙基-2-{4-[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-1H-嘧啶-6-酮（“C261”）2-{4-[4-(3,4-二氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C262”）產(chǎn)量:63mg(63%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.06(ddd,J=11.3,7.9,2.1Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.61(dt,J=10.3,8.3Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),4.33(s,2H),3.95-3.88(m,1H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.70(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.22-3.11(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.57-2.51(m,4H),2.43-2.30(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.48(qd,J=12.6,3.9Hz,1H),1.33(qd,J=12.5,4.0Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.80min；(M+H)446.2。2-{4-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]-1-哌啶基}-4-氧代-丁基}-3,5,7,8-四氫吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（“C263”）產(chǎn)量:53mg(53%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),4.43-4.36(m,1H),4.34(s,2H),3.95-3.87(m,1H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.73(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.23-3.14(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.56-2.51(m,4H),2.43-2.30(m,2H),2.00(t,J=19.0Hz,3H),1.88(p,J=7.7Hz,2H),1.84-1.75(m,2H),1.50(qd,J=12.8,3.7Hz,1H),1.35(qd,J=12.6,4.0Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.90min；(M+H)474.2。1-[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)-1-哌啶基]-4-酞嗪-1-基-丁-1-酮（“C266”）產(chǎn)量:23mg(25%)淺黃色泡沫；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J=0.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.18-8.14(m,1H),8.08-8.00(m,2H),7.97(d,J=0.7Hz,1H),4.45(d,J=12.7Hz,1H),3.94(d,J=13.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.38-3.33(m,2H),3.25(tt,J=11.4,3.9Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),2.72(td,J=12.6,2.7Hz,1H),2.56-2.52(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.50(qd,J=12.2,4.1Hz,1H),1.38(qd,J=12.3,4.2Hz,1H).LC/MS(A),Rt:1.30/1.36min；(M+H)392.2。7-氟-2-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮（“C282”）產(chǎn)量:25mg(27%)無(wú)色固體；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J=0.4Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),6.21(dd,J=4.6,3.7Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),3.97-3.83(m,4H),3.22(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),2.41(td,J=7.2,2.4Hz,2H),1.91(p,J=7.4Hz,2H),1.80-1.72(m,2H),1.49(qd,J=12.7,3.9Hz,1H),1.34(qd,J=12.6,4.1Hz,1H)；LC/MS(A),Rt:1.62min；(M+H)415.3.下列實(shí)施例涉及藥物：實(shí)施例A:注射管瓶使用2N鹽酸將100克式I的活性成分和5克磷酸氫二鈉在3升重蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到注射管瓶中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。各注射管瓶含有5毫克活性成分。實(shí)施例B:栓劑將20克式I的活性成分與100克大豆卵磷脂和1400克可可脂的混合物熔化，倒入模具并使其冷卻。各栓劑含有20毫克活性成分。實(shí)施例C:溶液在940毫升重蒸餾水中由1克式I的活性成分、9.38克NaH2PO4?2H2O、28.48克Na2HPO4?12H2O和0.1克苯扎氯銨制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，將該溶液補(bǔ)充至1升并通過(guò)輻射消毒。這種溶液可以以滴眼劑形式使用。實(shí)施例D:軟膏劑將500毫克式I的活性成分與99.5克凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例E:片劑將1千克式I的活性成分、4千克乳糖、1.2千克馬鈴薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓成片劑以使各片劑含有10毫克活性成分。實(shí)施例F:糖衣丸與實(shí)施例E類似地壓制片劑并隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包衣料包衣。實(shí)施例G:膠囊將2千克式I的活性成分以常規(guī)方式引入硬明膠膠囊中以使各膠囊含有20毫克活性成分。實(shí)施例H:安瓿將1千克式I的活性成分在60升重蒸餾水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。各安瓿含有10毫克活性成分。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3