腎上腺素能受體α₂受體(α₂-AR)屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。它們結(jié)合百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白G_i和G₀并減小腺苷酸環(huán)化酶活性。它們參與在被內(nèi)源性兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素)刺激以后不同組織中各種生理效應(yīng)的介導(dǎo)，所述兒茶酚胺由突觸釋放或經(jīng)由血液到達(dá)作用部位。主要就心血管系統(tǒng)而言，但是也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，α₂-AR起重要的生理學(xué)作用。生化、生理學(xué)和藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，除了各種α₁-AR亞型以外，在許多心血管相關(guān)的靶細(xì)胞和組織中存在3種α₂-AR亞型(α_2A、α_2B和α_2C)，這使得它們成為治療干預(yù)的有吸引力的靶蛋白。但是，因?yàn)槿狈Ω鞣Nα₂-AR的高選擇性配體和/或拮抗劑，所以迄今仍然難以闡明所述受體亞型的精確生理學(xué)任務(wù)(Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International 55，447-453，2009；Tan和Limbird，Theα_2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors，2005，241-265)。

心血管變化（例如，心臟的收縮力的調(diào)節(jié)）一方面通過交感傳出神經(jīng)的中樞調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)。此外，交感傳出系統(tǒng)還調(diào)節(jié)對(duì)血管的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的直接作用。因而，交感系統(tǒng)參與心臟的輸出性能的調(diào)節(jié)，但是也參與不同血管床的局部灌注的控制。這也經(jīng)由參與外周阻力調(diào)節(jié)的α₂-AR來(lái)控制。因而，血管由分布在外膜中的交感神經(jīng)纖維進(jìn)行神經(jīng)支配，并且其末梢具有靜脈曲張以釋放去甲腎上腺素。釋放的去甲腎上腺素經(jīng)由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的α₂-AR調(diào)節(jié)各自的局部血管緊張度。

除了對(duì)交感傳出神經(jīng)的影響以外，周圍心血管功能也受突觸前和突觸后α₂-AR調(diào)節(jié)。平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)不同的α₂-AR亞型。平滑肌細(xì)胞上的α_2A、α_2B和α_2C受體的活化導(dǎo)致收縮，從而引起血管收縮(Kanagy，Clinical Science 109:431-437，2005)。但是，在物種之間和在不同的血管大小之間，各種受體亞型的分布在不同的血管床中會(huì)變化。因而，α_2A-AR似乎基本上排它地在大動(dòng)脈中表達(dá)，而α_2B-AR對(duì)小動(dòng)脈和靜脈中的血管緊張度的貢獻(xiàn)更大。ARα_2B似乎在鹽誘導(dǎo)的高血壓中起作用(Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International 55，447-453，2009)。盡管尚未完全理解ARα_2C對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的作用；但是，ARα_2C受體似乎介導(dǎo)靜脈血管收縮。它們也參與腎上腺素受體誘導(dǎo)的血管收縮的冷誘導(dǎo)的增強(qiáng)(Chotani等人，Silentα_2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083，2000；Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International 55，447-453，2009)。冷和其它因素(例如組織蛋白、雌激素)調(diào)節(jié)ARα_2C與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的功能偶聯(lián)(Chotani等人，Distinct cAMP signaling pathways differentially regulateα_2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76，2005)。因此，研究在不同病理生理?xiàng)l件下對(duì)不同血管床的其灌注-調(diào)節(jié)作用的AR-α₂亞型的選擇性抑制劑是有意義的。

在病理生理?xiàng)l件下，腎上腺素能系統(tǒng)可被活化，這可導(dǎo)致，例如，高血壓、心力衰竭、增加的血小板活化、內(nèi)皮功能疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗塞、血栓形成、周圍循環(huán)紊亂、中風(fēng)和性功能障礙。因而，例如，雷諾氏綜合征和硬皮病的病理生理學(xué)基本上不明，但是與改變的腎上腺素能活性有關(guān)。因而，具有痙攣性雷諾氏綜合征的患者表現(xiàn)出例如顯著升高的ARα₂受體（receptoren）在他們的血小板上的表達(dá)。這可以與在這些患者中觀察到的血管痙攣發(fā)作相關(guān)聯(lián)(Keenan和Porter，α₂-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud′s syndrome，Surgery，V94(2),1983)。

由于預(yù)期的高效率和小的副作用，目的在于影響生物體中活化的腎上腺素能系統(tǒng)的對(duì)這種疾病的治療可能性是一種有前途的方案。特別是在經(jīng)常具有過高的兒茶酚胺水平的糖尿病患者的情況中，周圍循環(huán)紊亂(微血管病)諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腎病或者顯著的傷口愈合障礙(糖尿病性足潰瘍)扮演了重要角色。在周圍閉塞性疾病中，糖尿病是最重要的伴發(fā)性疾病之一，并且也在疾病(微血管病和大血管病)進(jìn)程中起決定性作用。與升高的兒茶酚胺水平有關(guān)的腎上腺素能受體α_2C受體的較高表達(dá)可能在糖尿病患者的情況中參與這些病理生理學(xué)過程。

在2011年，世界上存在3.5億糖尿病患者(≈人口的6.6%)，并且預(yù)期該數(shù)字至2028年翻倍。糖尿病性足潰瘍是糖尿病患者因病住院的最常見原因。糖尿病患者在一生中發(fā)展糖尿病性足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)是15-25%，所有糖尿病性足潰瘍中的15%導(dǎo)致截肢。在世界上，所有非創(chuàng)傷性截肢中的40-70%在糖尿病患者上進(jìn)行。糖尿病性足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)因素是創(chuàng)傷、代謝控制不良、感覺性多神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病、自主性多神經(jīng)病、不適當(dāng)?shù)男?、感染和周圍?dòng)脈疾病。糖尿病性足潰瘍的治療需要多學(xué)科小組和采用多因素方案：重量減輕、血運(yùn)重建(在周圍動(dòng)脈閉塞疾病pAVK的情況下)、代謝控制改善、創(chuàng)傷切除、敷料、達(dá)肝素、Regranex (PDGF)和截肢術(shù)。每例糖尿病性足潰瘍(沒有截肢術(shù))的治療成本是7000-10000 USD。所有糖尿病性足潰瘍中的33%不會(huì)在2年內(nèi)愈合，且存在高復(fù)發(fā)率(在第一年內(nèi)34%，在3年中61%)。

因此，本發(fā)明的目的是提供新穎的選擇性的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑，其用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物中的疾病，例如，心血管疾病。

本發(fā)明的目的也是提供新穎的選擇性的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑，其用于治療和/或預(yù)防周圍循環(huán)紊亂(微血管病)，例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和傷口愈合紊亂(糖尿病性足潰瘍)。

WO 2005/042517、WO 2003/020716、WO 2002/081449和WO 2000/066559描述了結(jié)構(gòu)上類似的聯(lián)哌啶基衍生物作為CCR5受體的抑制劑，其尤其用于治療HIV。WO 2005/077369描述了結(jié)構(gòu)上類似的聯(lián)哌啶基衍生物作為CCR3受體的抑制劑，其尤其用于治療哮喘。WO 94/22826描述了結(jié)構(gòu)上類似的哌啶類化合物作為具有周圍血管擴(kuò)張作用的活性物質(zhì)。

本發(fā)明提供式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，

其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中烷基被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、C₁-C₄-烷氧基和鹵代烷氧基，

和

R² 代表氫或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成4-7元N-雜環(huán)，

其中所述N-雜環(huán)可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、鹵素和羥基烷基，

或者

其中所述N-雜環(huán)可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的N-雜環(huán)的碳原子一起形成4-6元雜環(huán)，

其中該雜環(huán)本身可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基，

R³ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。

本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，和被式(I)包括且在下面作為實(shí)施方案提及的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，只要被式(I)包括且在下面提及的化合物尚不是鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，在任意式中的術(shù)語(yǔ)“x酸”不表示按化學(xué)計(jì)量定義的酸與各自的物質(zhì)的比例。取決于例如各物質(zhì)的堿度，術(shù)語(yǔ)“x酸”表示物質(zhì)與酸之間的不同比率，如10:1至1:10；8:1至1:8；7:1至1:7；5:1至1:5；4.5:1至1:4.5；4:1至1:4；3.5:1至1:3.5；3:1至1:3；2.5:1至1:2.5；2:1至1:2；1.5:1至1:1.5；和1:1。

取決于它們的結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體的形式或任選作為構(gòu)象異構(gòu)體 (對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體下的那些)。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和它們的各種混合物?？梢砸砸阎姆绞綇倪@樣的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離立體異構(gòu)相同的組分；為此優(yōu)選使用色譜方法，尤其是非手性或手性相上的HPLC色譜法。

只要根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。

本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位素變體在這里被理解為是指這樣的化合物：其中在本發(fā)明的化合物內(nèi)至少一個(gè)原子已經(jīng)被替換為相同原子序數(shù)的另一原子，但是該另一原子的原子質(zhì)量不同于在自然界中通常存在或優(yōu)勢(shì)存在的原子質(zhì)量?？梢該饺氡景l(fā)明的化合物中的同位素的例子是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，諸如²H (氘)、³H (氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本發(fā)明的化合物的某些同位素變體（如特別是其中已經(jīng)摻入一種或多種放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于檢查在體內(nèi)的作用機(jī)理或活性物質(zhì)在體內(nèi)的分布；由于比較而言容易的可制備性和可檢測(cè)性，用³H-或¹⁴C-同位素標(biāo)記的特殊化合物適用于該目的。另外，由于化合物的更大代謝穩(wěn)定性，同位素（例如氘）的摻入可以產(chǎn)生一定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)或必需的活性劑量的降低；因此，本發(fā)明的化合物的這種改性也可以任選構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如根據(jù)在下面進(jìn)一步描述的方法和在工作實(shí)施例中描述的方法，通過使用各種反應(yīng)試劑和/或起始原料的相應(yīng)的同位素改性，可以制備本發(fā)明的化合物的同位素變體。

作為鹽，在本發(fā)明范圍中優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。但是，本發(fā)明還包括其本身不適于藥學(xué)應(yīng)用但其可以用于例如分離或純化根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選的是堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和從氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺衍生出的銨鹽，所述有機(jī)胺例如且優(yōu)選的是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽堿。

在本發(fā)明的上下文中被命名為溶劑合物的是通過與溶劑分子配位而以固體或液體狀態(tài)形成復(fù)合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的一種具體形式，其中所述配位作用與水進(jìn)行。

本發(fā)明此外也包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”包括這樣的化合物：其本身可以是生物學(xué)活性的或無(wú)活性的，但是其在體內(nèi)停留期間被轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的化合物(例如通過代謝或水解)。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“治療”包括抑制、延遲、阻止、緩解、減弱、限制、降低、遏止、逆轉(zhuǎn)或治愈疾?。↘rankheit）、疾?。↙eiden）、疾?。‥rkrankung）、損傷或健康紊亂，此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的征狀的發(fā)展、過程或進(jìn)展。在此，術(shù)語(yǔ)“療法”被理解為與術(shù)語(yǔ)“治療”同義。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“防治”、“預(yù)防”或“預(yù)防措施”同義使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾?。↘rankheit）、疾?。↙eiden）、疾?。‥rkrankung）、損傷或健康紊亂、此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的征狀的發(fā)展或進(jìn)展的危險(xiǎn)。

疾?。↘rankheit）、疾?。↙eiden）、疾?。‥rkrankung）、損傷或健康紊亂的治療或預(yù)防可以部分或完全實(shí)現(xiàn)。

在本發(fā)明的上下文中，除非另外指出，取代基具有下述定義：

在烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基和烷氧基羰基中的烷基本身和“Alk”和“烷基”代表具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基殘基，例如且優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

烷氧基例如且優(yōu)選地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

烷氧基烷基例如且優(yōu)選地代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、正丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。

在殘基R¹和R²的定義中的N-雜環(huán)代表具有4-7個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的單環(huán)殘基，所述環(huán)原子包括一個(gè)氮雜原子和至多3個(gè)選自S、O、N、SO和SO₂的其它雜原子和/或雜基團(tuán)，其中一個(gè)氮原子也可以形成N-氧化物，例如且優(yōu)選的是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉，特別優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉。

在殘基R¹和R²的定義中的雜環(huán)，其與它所連接的N-雜環(huán)具有一個(gè)共同的碳原子，代表飽和的和部分不飽和的單環(huán)殘基，其具有4-6個(gè)環(huán)原子和至多4個(gè)選自S、O、N、SO和SO₂的雜原子和/或雜基團(tuán)，其中一個(gè)氮原子也可以形成N-氧化物，例如且優(yōu)選的是氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、四氫吡喃和1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷，特別優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷，且還更優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷。

鹵素代表氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中烷基被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基和C₁-C₄-烷氧基

和

R² 代表氫或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成4-7元N-雜環(huán)，

其中所述N-雜環(huán)可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基和鹵素，

或者

其中所述N-雜環(huán)可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的N-雜環(huán)的碳原子一起形成4-6元雜環(huán)，

其中該雜環(huán)本身可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基，

R³ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基、甲氧基和乙氧基，

和

R² 代表氫或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、三氟甲基、羥基羰基、C₁-C₃-烷基、甲氧基和甲氧基甲基，

或者

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉的碳原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷，

其中所述氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷本身可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自甲基和乙基，

R³代表氫，

和

R⁴ 代表氫、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氫、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基和甲氧基，

和

R² 代表氫，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基羰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷或1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷，

R³ 代表氫、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氫，

或者

R³ 代表氫，

和

R⁴ 代表氫、氟或甲氧基。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基和甲氧基，

和

R² 代表氫，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基羰基和甲基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷，

R³ 代表氫，

和

R⁴代表氫、氟或甲氧基，

或者

R³代表氫、氟或甲氧基，

和

R⁴代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷，

R³ 代表氫，

和

R⁴ 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基，

其中烷基被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、C₁-C₄-烷氧基和環(huán)烷基氧基，

和

R² 代表氫或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成4-7元N-雜環(huán)，

其中所述N-雜環(huán)可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基和鹵素，

或者

其中所述N-雜環(huán)可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的N-雜環(huán)的碳原子一起形成4-6元雜環(huán)，

其中該雜環(huán)本身可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基，

R³ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基、甲氧基和乙氧基，

和

R² 代表氫，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、羥基羰基、C₁-C₃-烷基和甲氧基，

或者

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉的碳原子一起形成氮雜環(huán)丁烷或氧雜環(huán)丁烷，

其中所述氮雜環(huán)丁烷或氧雜環(huán)丁烷本身可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自甲基和乙基，

R³ 代表氫，

和

R⁴ 代表氫、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氫、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基、甲氧基和乙氧基，

和

R² 代表氫，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、羥基羰基、C₁-C₃-烷基和甲氧基，

或者

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和氮雜環(huán)庚烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和氮雜環(huán)庚烷的碳原子一起形成氮雜環(huán)丁烷或氧雜環(huán)丁烷，

其中所述氮雜環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷本身可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自甲基和乙基，

R³代表氫，

和

R⁴ 代表氫、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氫、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基和甲氧基，

和

R² 代表氫，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、羥基、羥基羰基和甲基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷，

R³ 代表氫，

和

R⁴ 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

其中烷基被1個(gè)選自下述的取代基取代：羥基、甲氧基和乙氧基，

和

R² 代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，其中

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1,1-二氧代硫代嗎啉，

其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1,1-二氧代硫代嗎啉可以被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氧代、羥基、羥基羰基和甲基，

或者

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R²代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成1,1-二氧雜硫雜嗎啉-4-基。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R³代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R⁴代表氫。

優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R³和R⁴ 代表氫。

不取決于各自給定的殘基的組合，在殘基的各自的組合或優(yōu)選組合中給出的單個(gè)殘基定義也被其它組合的殘基定義任意替換。

非常特別優(yōu)選的是上述優(yōu)選范圍中的兩個(gè)或更多個(gè)的組合。

本發(fā)明還提供了用于制備式(I)的化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物的方法，其中

[A] 在還原劑存在下，使式(II)的化合物

與式(III)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(IV)的化合物

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

或者

[B] 在酸存在下，使式(IV)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(V)的化合物

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

或者

[C] 在堿存在下，使式(VI)的化合物

其中

X 代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺酰基甲烷和，

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，

與式(VII)的化合物反應(yīng)

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

得到式(VIII)的化合物

其中R¹、R²和R⁵具有上面給出的含義，

或者

[D] 在脫水劑存在下，使式(IX)的化合物

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

與式(V)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(I)的化合物。

根據(jù)方法[A]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，優(yōu)選地在-20℃至60℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下和任選地在堿存在下進(jìn)行。

惰性溶劑是，例如，醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚諸如乙醚、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃，或二甲基甲酰胺，或乙酸或冰醋酸，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。也可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷或四氫呋喃。

堿是，例如，有機(jī)堿諸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺；優(yōu)選的是二異丙基乙胺。

還原劑是，例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/四氫呋喃；優(yōu)選的是三乙酰氧基硼氫化鈉。

式(II)和(III)的化合物是已知的或可以通過已知的方法由適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾铣伞?/p>

作為上述方法[A]的替代，式(IV)的化合物的制備還可以包括這樣的方法，其中

[E] 使式(II)的化合物

與式(III)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(IVa)的化合物

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

或者

[F] 在還原劑存在下，使式(IVa)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(IV)的化合物。

在根據(jù)方法[E]的反應(yīng)中的還原劑可以是，例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷/四氫呋喃或在鈀催化劑存在下的氫。

根據(jù)方法[B]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地在-20℃至60℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。

惰性溶劑是，例如，醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚諸如乙醚、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。也可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷。

酸是，例如，氯化氫和三氟乙酸；優(yōu)選的是氯化氫。這些酸優(yōu)選地溶解在惰性溶劑中加入。為此優(yōu)選的溶劑是二氧雜環(huán)己烷。

根據(jù)方法[C]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。

惰性溶劑是，例如，醇諸如異丙醇，或醚諸如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或N-甲基嗎啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈。優(yōu)選的是乙腈和N-甲基嗎啉酮。也可使用所述溶劑的混合物。

堿是，例如，堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫，或有機(jī)堿諸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺；優(yōu)選的是碳酸鉀和碳酸鈉。

式(VI)和(VII)的化合物是已知的或可以通過已知方法從適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔锖铣伞?/p>

根據(jù)方法[D]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，任選在堿存在下，優(yōu)選地在-30℃至50℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴諸如二氯甲烷或三氯甲烷，烴諸如苯、硝基甲烷、二氧雜環(huán)己烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈。

合適的脫水劑是，例如，碳二亞胺類化合物例如，N,N'-二乙基-碳二亞胺、N,N'-二丙基-碳二亞胺、N,N'-二異丙基-碳二亞胺、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物諸如羰基二咪唑、或1,2-噁唑鎓化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽、或酰基氨基化合物諸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐(T3P)、或氯甲酸異丁酯、或雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或N-羥基琥珀酰亞胺、或這些與堿的混合物。

堿是，例如，堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫，或有機(jī)堿諸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺；優(yōu)選的是二異丙基乙胺。

所述縮合優(yōu)選地使用丙烷膦酸酐進(jìn)行。

式(IX)的化合物可以通過在式(VIII)的化合物中皂化羧酸酯來(lái)制備。

所述皂化通常在至少一種堿存在下在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地在0℃至90℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。

堿是，例如，堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉，它們可以各自以水溶液的形式使用。優(yōu)選的是氫氧化鋰和氫氧化鈉的水溶液。

惰性溶劑是，例如，極性溶劑諸如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚諸如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或N-甲基嗎啉。也可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氧雜環(huán)己烷、乙醇和四氫呋喃與甲醇的混合物。

此外，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的制備也可以包含下述方法，其中

[G] 使式(IX)的化合物

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

與4-哌啶酮反應(yīng)，

得到式(X)的化合物

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

或者

[H] 在還原劑存在下，使式(X)的化合物

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

與式(III)的化合物反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(I)的化合物。

根據(jù)方法[G]的反應(yīng)類似于根據(jù)方法[D]的反應(yīng)進(jìn)行。

根據(jù)方法[H]的反應(yīng)中的還原劑可以是，例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/四氫呋喃。

此外，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的制備也可以包含下述方法，其中

[I] 在脫水劑存在下，使式(XI)的化合物

其中

X 代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺?；淄椋?/p>

與式的化合物(V)反應(yīng)

其中R³和R⁴具有上面給出的含義，

得到式(XII)的化合物

其中

R³和R⁴具有上面給出的含義且

X 代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺?；淄?，

或者

[J] 使式(XII)的化合物

其中

R³和R⁴具有上面給出的含義且

X 代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺酰基甲烷，

與式(VII)的化合物反應(yīng)

其中R¹和R²具有上面給出的含義，

得到式(I)的化合物。

在根據(jù)方法[I]的反應(yīng)中給出的脫水劑可以是例如關(guān)于根據(jù)方法[D]的反應(yīng)描述的那些。

在根據(jù)方法[J]的反應(yīng)中給出的還原劑可以是例如關(guān)于根據(jù)方法[A]的反應(yīng)描述的那些。

本發(fā)明此外提供了一種用于制備式(I)的化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物的方法，其中該方法包括根據(jù)上述方法的反應(yīng)，所述反應(yīng)選自以下組合：

[A]和 [B]，

[E]、[F]和 [B]，

[C]和 [D]，

[A]、[B]和 [D]，

[E]、[F]、[B]和 [D]，

[A]、[B]、[C]和 [D]，和

[E]、[F]、[B]、[C]和 [D]。

通過以下合成方案可以說明式(I)的化合物的制備。

合成方案 1:

合成方案 2:

合成方案 3:

合成方案 4:

合成方案 5:

本發(fā)明也提供式(VIII)或(IX)的化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽的溶劑合物，

其中

R¹和R²與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷，

其中該氮雜環(huán)丁烷可以具有兩個(gè)取代基，所述取代基與它們所共同連接的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷，

且

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。

根據(jù)本發(fā)明的化合物具有不可預(yù)見的有用的藥理學(xué)活性譜，包括有用的藥代動(dòng)力學(xué)性能。它們是選擇性的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑，其導(dǎo)致血管舒張和/或抑制血小板聚集和/或降低血壓和/或增加冠狀或外周血流。因此，它們適合用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物的疾病，優(yōu)選心血管疾病、糖尿病性微血管病、四肢糖尿病性潰瘍，特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、周圍和心臟血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、以及周圍和自主神經(jīng)病。

具體地，根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出在病理生理學(xué)上改變的條件（例如作為糖尿病或動(dòng)脈粥樣硬化的后果）下外周血流(微循環(huán)和大循環(huán))的疾病選擇性改善。

根據(jù)本發(fā)明的化合物因此適合用作用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物中的疾病的藥物。

因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療心血管疾病，例如，用于治療高血壓，用于一級(jí)和/或二級(jí)預(yù)防，以及用于治療心力衰竭，用于治療穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、肺性高血壓、周圍和心臟血管疾病(例如周圍閉塞性疾病)、心律失常，用于治療血栓栓塞性疾病和缺血諸如心肌梗塞、中風(fēng)、短暫的和缺血性的發(fā)作、周圍循環(huán)紊亂，用于預(yù)防再狹窄諸如在血栓溶解療法、經(jīng)皮腔間血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)和安裝旁路以后，以及用于治療缺血綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病例如前列腺肥大、勃起功能疾病、雌性性功能障礙和失禁。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病勃起功能疾病、CREST綜合征、紅斑病(erythematosis)、甲癬、耳鳴、暈眩、突發(fā)性耳聾、梅尼埃病和風(fēng)濕病。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性和慢性腎功能衰竭，和用于促進(jìn)傷口愈合，且在這里尤其是糖尿病傷口愈合。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥。糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥的例子是糖尿病心臟病，例如，糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病(冠狀微血管疾病，MVD)、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、高血壓、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、中風(fēng)、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍和糖尿病足綜合征。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合，特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合。糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的促進(jìn)被定義為例如創(chuàng)傷閉合的改善。

另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物也適合用于控制腦血流量，且是用于防治偏頭痛的有效藥劑。它們也適合用于預(yù)防和防治腦梗死(大腦卒中)諸如中風(fēng)、大腦缺血和顱腦損傷的后遺癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物同樣可以用于防治疼痛狀態(tài)。

另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防微血管和大血管損傷(血管炎)、再灌注損傷、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、水腫、腫瘤疾病(皮膚癌、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)變性疾病(中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森病、癡呆、癲癇、抑郁癥、多發(fā)性硬化、精神分裂癥)、炎癥性疾病、自身免疫疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘)、腎疾病(腎小球腎炎)、甲狀腺疾病(甲狀腺機(jī)能亢進(jìn))、多汗（Hyperhydrosis）、胰腺疾病(胰腺炎)、肝纖維化、皮膚病(銀屑病、痤瘡、濕疹、神經(jīng)性皮炎、皮炎、角膜炎、疤痕形成、疣形成、凍瘡)、皮膚移植物、病毒性疾病(HPV、HCMV、HIV)、惡病質(zhì)、骨質(zhì)疏松癥、無(wú)血管的骨壞死、痛風(fēng)、失禁、用于傷口愈合、用于患有鐮狀細(xì)胞貧血的患者中的傷口愈合和用于血管生成。

本發(fā)明此外提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、優(yōu)選血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞性并發(fā)癥的用途。

“血栓栓塞性疾病”在本發(fā)明意義上尤其包括下述疾病，諸如ST-段抬高的心肌梗塞(STEMI)和非-ST-段抬高的心肌梗塞(非-STEMI)、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈介入（諸如血管成形術(shù)、支架植入或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路）以后的再阻塞和再狹窄、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞、深靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成、短暫性缺血發(fā)作以及血栓形成性和血栓栓塞性中風(fēng)和肺性高血壓。

因此，在具有急性、間歇性或持久性心臟心律失常（例如，心房顫動(dòng)）的患者中和在接受心臟復(fù)律的患者中，此外在具有心臟瓣膜疾病或具有血管內(nèi)物體（例如，人工心臟瓣膜、導(dǎo)管、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏和起搏器探針）的患者中，所述物質(zhì)也適合用于預(yù)防和治療心原性血栓栓塞（例如，腦缺血、中風(fēng)和全身性血栓栓塞和缺血）。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。

此外，在微血管病性溶血性貧血、體外血液循環(huán)例如血液透析、血液濾過、心室輔助裝置和人工心臟以及心臟瓣膜假體的情況中出現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥。

根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合用于心力衰竭的一級(jí)和/或二級(jí)預(yù)防和治療。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)心力衰竭也包括更具體的或有關(guān)的疾病形式，諸如右心衰竭、左心衰竭、整體衰竭、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損、心臟瓣膜缺損伴隨的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、肺動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、組合性心臟瓣膜缺損、心肌炎癥(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心臟貯存疾病、舒張性和收縮性心力衰竭。

根據(jù)本發(fā)明的化合物非常特別適合用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，尤其是心力衰竭和/或循環(huán)紊亂和與糖尿病有關(guān)的微血管病。

根據(jù)本發(fā)明的化合物也適合用于兒童中的上述疾病的一級(jí)和/或二級(jí)預(yù)防和治療。

本發(fā)明還提供了用在治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的方法中的根據(jù)本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的用途。

本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病。

本發(fā)明還提供了使用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的方法。

本發(fā)明還提供了用在治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗塞、糖尿病微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍的方法中、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了用在治療和/或預(yù)防糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍的方法中、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了用在治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍的方法中、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的競(jìng)爭(zhēng)性腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的藥物，所述藥物包含與一種或多種惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑組合的至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的藥物，所述藥物包含與一種或多種惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑組合的至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的藥物，所述藥物包含與一種或多種惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑組合的至少一種競(jìng)爭(zhēng)性腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑。

本發(fā)明還提供了藥物，所述藥物包含與一種或多種其它活性物質(zhì)組合的至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑，所述其它活性物質(zhì)選自改變脂類代謝的活性物質(zhì)、抗糖尿病藥、降血壓劑、降低交感緊張的藥劑、灌注增強(qiáng)劑和/或起抗血栓形成作用的藥劑以及抗氧化劑、醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽和NO供體、IP受體激動(dòng)劑、增強(qiáng)收縮力的化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、調(diào)節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物、調(diào)節(jié)心臟能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、厭食藥、PAF-AH抑制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物。

本發(fā)明還提供了藥物，所述藥物包含與一種或多種其它活性物質(zhì)組合的至少一種競(jìng)爭(zhēng)性腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑，所述其它活性物質(zhì)選自改變脂類代謝的活性物質(zhì)、抗糖尿病藥、降血壓劑、降低交感緊張的藥劑、灌注增強(qiáng)劑和/或起抗血栓形成作用的藥劑以及抗氧化劑、醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽和NO供體、IP受體激動(dòng)劑、增強(qiáng)收縮力的化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、調(diào)節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物、調(diào)節(jié)心臟能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、厭食藥、PAF-AH抑制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物。

本發(fā)明還提供了一種在人類和動(dòng)物中通過施用有效量的至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑的藥物來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法。

本發(fā)明還提供了一種在人類和動(dòng)物中通過施用有效量的至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑的藥物來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法。

本發(fā)明還提供了一種在人類和動(dòng)物中通過施用有效量的至少一種競(jìng)爭(zhēng)性腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種競(jìng)爭(zhēng)性腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑的藥物來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病的伴發(fā)性疾病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病冠狀心臟病、糖尿病性冠狀微血管心臟病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法。

腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑在本發(fā)明范圍內(nèi)是阻斷或抑制由腎上腺素能受體α2C受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的生物應(yīng)答的受體配體或化合物。腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑在本發(fā)明范圍內(nèi)可以是例如競(jìng)爭(zhēng)性的腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑、非競(jìng)爭(zhēng)性的腎上腺素能受體α2C受體拮抗劑、反向腎上腺素能受體α2C受體激動(dòng)劑或變構(gòu)腎上腺素能受體α2C受體調(diào)節(jié)劑。

根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或者在需要時(shí)與其它活性物質(zhì)聯(lián)合使用。本發(fā)明還提供了包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物，其尤其用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為合適的組合活性物質(zhì)可示例性且優(yōu)選地提及：改變脂類代謝的活性物質(zhì)、抗糖尿病藥、降血壓劑、降低交感緊張的藥劑、灌注增強(qiáng)劑和/或起抗血栓形成作用的藥劑、以及抗氧化劑、醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素-受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽和NO供體、IP受體激動(dòng)劑、增強(qiáng)收縮力的活性物質(zhì)、鈣敏化劑、ACE抑制劑、調(diào)節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物、調(diào)節(jié)心臟能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、厭食藥、PAF-AH抑制劑、消炎藥(COX抑制劑、LTB₄受體拮抗劑、LTB₄合成抑制劑)、鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)、抗抑郁藥和其它精神藥物。

本發(fā)明尤其提供了至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種改變脂類代謝的活性物質(zhì)、抗糖尿病、降血壓的活性物質(zhì)和/或起抗血栓形成作用的藥劑的組合。

根據(jù)本發(fā)明的化合物可以優(yōu)選地與下述活性物質(zhì)中的一種或多種組合：

● 改變脂類代謝的活性物質(zhì)，例如且優(yōu)選地選自：來(lái)自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如且優(yōu)選，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀、西立伐他汀或匹伐他汀，HMG-CoA還原酶表達(dá)的抑制劑，角鯊烯合成抑制劑，例如且優(yōu)選，BMS-188494或TAK-475，ACAT抑制劑，例如且優(yōu)選，甲亞油酰胺、帕替麥布、依魯麥布或SMP-797，LDL受體感應(yīng)器，膽固醇吸收抑制劑，例如且優(yōu)選，依折麥布、替奎安或帕馬苷，高分子膽汁酸吸附劑，例如且優(yōu)選，考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、考來(lái)維侖（Colesolvam）、考來(lái)膠（CholestaGel）或考來(lái)替蘭，膽汁酸重吸收抑制劑，例如且優(yōu)選，ASBT (= IBAT)抑制劑諸如Elobixibat (AZD-7806)、S-8921、AK-105、卡諾麥布(BARI-1741，AVE-5530)、SC-435或SC-635，MTP抑制劑，例如且優(yōu)選，英普他派或JTT-130，脂肪酶抑制劑，例如且優(yōu)選，奧利司他、LpL活化劑、貝特類藥物、煙堿酸，CETP抑制劑，例如且優(yōu)選，托塞曲匹、達(dá)塞曲匹(JTT-705)或CETP疫苗(Avant)，PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，例如且優(yōu)選，吡格列酮或羅格列酮和/或Endurobol (GW-501516)，RXR調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)劑，LXR調(diào)節(jié)劑，甲狀腺激素和/或甲狀腺模擬物，例如且優(yōu)選，D-甲狀腺素或3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)，ATP檸檬酸裂合酶抑制劑，Lp(a)拮抗劑，大麻素受體1-拮抗劑，例如且優(yōu)選，利莫納班或舒立納班(SR-147778)，瘦素受體激動(dòng)劑，鈴蟾肽受體激動(dòng)劑，組胺受體激動(dòng)劑，煙堿酸受體的激動(dòng)劑，例如且優(yōu)選，煙堿酸、阿昔莫司、阿昔呋喃或酒石酸煙醇，和抗氧化劑/自由基清除劑，例如且優(yōu)選，普羅布考、琥珀布可(AGI-1067)、BO-653或AEOL-10150；

● 在Rote Liste 2014，第12章中提及的抗糖尿病藥?？固悄虿∷巸?yōu)選地理解為是指胰島素和胰島素衍生物以及口服有效的降血糖活性物質(zhì)。在這里，胰島素和胰島素衍生物包括動(dòng)物、人或生物技術(shù)起源的胰島素及其混合物。口服有效的降血糖活性物質(zhì)優(yōu)選地包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈衍生物、葡萄糖苷酶抑制劑和PPAR-γ激動(dòng)劑?？梢蕴峒暗幕酋ｋ孱惱缜覂?yōu)選地是甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齊特，可以提及的雙胍類例如且優(yōu)選地是二甲雙胍，可以提及的美格列奈衍生物例如且優(yōu)選地是瑞格列奈或那格列奈，可以提及的葡萄糖苷酶抑制劑例如且優(yōu)選地是米格列醇或阿卡波糖、噁二唑烷酮、噻唑烷二酮、GLP 1受體激動(dòng)劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素敏化劑、CCK 1受體激動(dòng)劑、瘦素受體激動(dòng)劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑和鉀通道開放劑，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中公開的那些；

●降血壓的活性物質(zhì)，例如且優(yōu)選地選自：鈣拮抗劑，例如且優(yōu)選，硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓，血管緊張素AII拮抗劑，例如且優(yōu)選，氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、恩布沙坦或替米沙坦，ACE抑制劑，例如且優(yōu)選，依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利，β受體阻滯劑，例如且優(yōu)選，普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉洛爾(Carazalol)、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿達(dá)洛爾、蘭地洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾，α受體阻滯劑，例如且優(yōu)選，哌唑嗪，ECE抑制劑，Rho激酶抑制劑和血管肽酶抑制劑，以及利尿劑，例如且優(yōu)選，袢利尿劑諸如呋塞米、布美他尼或托拉塞米，或噻嗪或噻嗪-樣利尿劑諸如氯噻嗪或氫氯噻嗪，或A1拮抗劑諸如羅咯茶堿、Tonopofylline和SLV-320；

● 降低交感緊張的藥劑，例如且優(yōu)選，利血平、可樂定或α-甲基多巴，或與鉀通道激動(dòng)劑組合，例如且優(yōu)選，米諾地爾、二氮嗪、雙肼屈嗪或肼屈嗪；

●起抗血栓形成作用的藥劑，例如且優(yōu)選地選自：血小板聚集抑制劑，例如且優(yōu)選，阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑或雙嘧達(dá)莫，或抗凝血?jiǎng)┲T如凝血酶抑制劑，例如且優(yōu)選，希美加群、美拉加群、比伐蘆定或克賽，GPIIb/IIIa拮抗劑，例如且優(yōu)選，替羅非班或阿昔單抗，因子Xa抑制劑，例如且優(yōu)選，利伐沙班、艾多沙班(DU-176b)、阿派沙班、奧米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺達(dá)肝素、依達(dá)肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428，與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物一起或與維生素K拮抗劑一起，例如且優(yōu)選，香豆素；

●醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如且優(yōu)選，螺內(nèi)酯、依普利酮或Finerenon；

●加壓素受體拮抗劑，例如且優(yōu)選，考尼伐坦、托伐坦、利賽伐坦或沙他伐坦(SR-121463)；

●有機(jī)硝酸鹽和NO供體，例如且優(yōu)選，硝普鈉、硝基甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1，或與吸入NO組合；

●IP受體激動(dòng)劑，例如且優(yōu)選，伊洛前列素、曲羅尼爾、貝前列素和Selexipag (NS-304)；

●增強(qiáng)收縮力的化合物，例如且優(yōu)選，強(qiáng)心苷(地高辛)，β-腎上腺素能和多巴胺能激動(dòng)劑諸如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺；

●鈣敏化劑，例如且優(yōu)選左西孟旦；

●抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)和/或環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制劑，特別是PDE 5抑制劑諸如西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非，和PDE 3抑制劑諸如米力農(nóng)；

●利鈉肽，例如“心房利鈉肽”(ANP、阿那立肽)、“B-型利鈉肽”或“腦利鈉肽”(BNP、奈西立肽)、“C-型利鈉肽”(CNP)和尿擴(kuò)張素；

●不依賴于NO的、但是依賴于血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，諸如特別是在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

●不依賴于NO和血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑，諸如特別是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

●人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)的抑制劑，例如西維來(lái)司他和DX-890 (Reltran)；

●抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑和多重激酶抑制劑，特別是索拉非尼、伊馬替尼、吉非替尼和厄洛替尼；和/或

●影響心臟能量代謝的化合物，例如乙莫克舍、二氯乙酸鹽、雷諾嗪和曲美他嗪。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性物質(zhì)的組合以及它們用于治療和/或預(yù)防上述疾病的用途，所述其它活性物質(zhì)選自HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)、利尿劑、β-受體阻滯劑、有機(jī)硝酸鹽和NO供體、ACE抑制劑、血管緊張素AII拮抗劑、醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、血小板聚集抑制劑和抗凝血?jiǎng)?/p>

在本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選的是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性物質(zhì)的組合以及它們?cè)谟糜诖龠M(jìn)糖尿病傷口愈合和用于治療和/或預(yù)防四肢糖尿病性潰瘍、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法中的用途，所述其它活性物質(zhì)選自肝素、抗糖尿病藥、ACE抑制劑、利尿劑和抗生素。

在本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選的是至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物在用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合和用于治療和/或預(yù)防四肢糖尿病性潰瘍、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法中的用途，其中將式(I)的化合物另外用于下述物理和/或局部療法中的一種或多種：創(chuàng)傷處理諸如包扎、創(chuàng)傷切除、用合適的鞋減輕體重、PDGF (Regranex)、高壓氧療法、負(fù)壓創(chuàng)傷療法。

本發(fā)明的化合物可以全身性地和/或局部地起作用。為此目的，可以以合適的方式施用它們，例如通過口服、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直腸、真皮、透皮、結(jié)膜、耳途徑或作為植入物或支架。

可以以適合用于這些施用途徑的施用形式施用本發(fā)明的化合物。

適合口服施用的施用形式是這樣的形式：其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用并快速地和/或以改進(jìn)的形式遞送本發(fā)明的化合物，且其含有結(jié)晶和/或無(wú)定形和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物，例如片劑(無(wú)包衣或包衣片劑，例如具有腸溶包衣或延遲溶解的或不溶性的控制根據(jù)本發(fā)明的化合物的釋放的包衣)、在口腔中快速崩解的片劑、或膜劑/糯米紙囊劑、膜劑/凍干粉劑、膠囊劑（例如硬或軟明膠膠囊劑）、糖衣藥丸、顆粒、丸劑、散劑、乳劑、混懸液、氣霧劑或溶液。

胃腸外施用可以在避免吸收步驟的同時(shí)完成(例如通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、椎管內(nèi)或腰椎內(nèi)途徑)，或在吸收的同時(shí)完成(例如通過肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)途徑)。適合胃腸外施用的施用形式包括用于以溶液、混懸液、乳劑、凍干粉劑或無(wú)菌粉劑的形式注射和輸注的制劑。

口服施用是優(yōu)選的。

在式(I)的化合物用于促進(jìn)糖尿病傷口愈合、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的示例性用途中，除了口服施用以外，還優(yōu)選以局部制劑的形式施用。

適合其它施用途徑的施用形式是，例如，吸入藥物形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、鼻溶液劑或鼻噴霧劑；用于舌、舌下或頰施用的片劑、膜劑/糯米紙囊劑或膠囊劑、栓劑、耳制劑或眼制劑、陰道膠囊劑、水性混懸劑(洗劑、振蕩混合劑)、親脂混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)(例如貼劑)、乳劑(Milch)、糊劑、泡沫劑、撒布粉、植入物或支架。

可以將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為上述施用形式。這可以以本身已知的方式通過與惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑混合而實(shí)現(xiàn)。這些輔助劑包括載體物質(zhì)(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基脫水山梨糖醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑、如抗壞血酸)、著色劑(例如無(wú)機(jī)顏料，如氧化鐵)和調(diào)味劑和/或矯味劑。

本發(fā)明還提供了藥物，所述藥物包含至少一種本發(fā)明的化合物，優(yōu)選地與一種或多種惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑一起，及其用于上述目的的用途。

一般而言，已經(jīng)證實(shí)有利的是，在口服施用的情況下施用約0.1-250 mg /24小時(shí)、優(yōu)選0.1-50 mg /24小時(shí)的量以達(dá)到有效的結(jié)果。所述劑量可以分成每天多次施用。例子是每天施用2次或3次。

盡管如此，任選可能需要偏離所述量，確切地說取決于體重、施用途徑、對(duì)活性物質(zhì)的個(gè)體應(yīng)答、制劑的性質(zhì)以及施用的時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段。

本發(fā)明還提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型糖尿病性微血管病、糖尿病傷口愈合、四肢糖尿病性潰瘍、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、周圍和心臟血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、以及周圍和自主神經(jīng)病的方法中。

本發(fā)明還提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型心力衰竭、周圍和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢糖尿病性潰瘍和CREST綜合征、以及用于糖尿病傷口愈合、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法中。

本發(fā)明還提供了用于制備藥物的如上所述的式(I)的化合物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型糖尿病性微血管病、糖尿病傷口愈合、四肢糖尿病性潰瘍，特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、周圍和心臟血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、以及周圍和自主神經(jīng)病。

本發(fā)明還提供了如上所述的式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型心力衰竭、周圍和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢糖尿病性潰瘍和CREST綜合征，以及用于糖尿病傷口愈合，特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合。

本發(fā)明還提供了一種藥物，其包含與一種或多種惰性的無(wú)毒的藥學(xué)上合適的輔助劑組合的如上所述的式(I)的化合物。

本發(fā)明還提供了一種藥物，其包含與一種或多種其它活性物質(zhì)組合的如上所述的式(I)的化合物，所述其它活性物質(zhì)選自改變脂類代謝的活性物質(zhì)、抗糖尿病藥、降血壓劑、降低交感緊張的藥劑、灌注增強(qiáng)劑和/或起抗血栓形成作用的藥劑以及抗氧化劑、醛固酮-和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽和NO供體、IP受體激動(dòng)劑、增強(qiáng)收縮力的化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、調(diào)節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑、不依賴于NO的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物、調(diào)節(jié)心臟能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、厭食藥、PAF-AH抑制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物。

本發(fā)明還提供了相應(yīng)于上述實(shí)施方式的藥物，其用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型糖尿病性微血管病、糖尿病傷口愈合、四肢糖尿病性潰瘍、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、周圍和心臟血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、以及周圍和自主神經(jīng)病。

本發(fā)明還提供了相應(yīng)于上述實(shí)施方式的藥物，其用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型心力衰竭、周圍和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢糖尿病性潰瘍和CREST綜合征、以及用于糖尿病傷口愈合、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合。

本發(fā)明還提供了在人類和動(dòng)物中通過施用有效量的至少一種如上所述的式(I)的化合物或如上所述的藥物用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型糖尿病性微血管病、糖尿病傷口愈合、四肢糖尿病性潰瘍、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠狀微血管心臟病、周圍和心臟血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、以及周圍和自主神經(jīng)病的方法。

本發(fā)明還提供了在人類和動(dòng)物中通過施用有效量的至少一種如上所述的式(I)的化合物或如上所述的藥物用于治療和/或預(yù)防原發(fā)型和繼發(fā)型心力衰竭、周圍和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周圍循環(huán)紊亂、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、間歇性跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢糖尿病性潰瘍和CREST綜合征、以及用于糖尿病傷口愈合、特別是用于促進(jìn)糖尿病性足潰瘍的傷口愈合的方法。

除非另外說明，否則在下面的試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份。液體溶液/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)在每種情況下基于體積計(jì)。數(shù)據(jù)“w/v”是指“重量/體積”。例如，“10%w/v”是指：100 ml溶液或混懸液包含10 g物質(zhì)。

在下面描述的本發(fā)明的合成中間體和操作實(shí)施例中，如果以相應(yīng)的堿或酸的鹽的形式給出化合物，則通過各自的制備方法和/或純化方法獲得的這樣的鹽的精確化學(xué)計(jì)量組成通常是未知的。除非更詳細(xì)地說明，否則對(duì)名稱和結(jié)構(gòu)式的添加，例如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“草酸鹽”、“鈉鹽”或"x HCl"，"x CF₃COOH"，“xC₂O₄^2-”、"x Na⁺" 就此類鹽而言不應(yīng)理解為化學(xué)計(jì)量，而是僅具有關(guān)于其中包含的成鹽組分的描述性特征。

這相應(yīng)地適用于通過所述制備方法和/或純化方法以溶劑化物，例如水合物的形式獲得的合成中間體和操作實(shí)施例的情況，它們的化學(xué)計(jì)量組成（如果為定義的類型）是未知的。

A)實(shí)施例

縮寫：

ca. 大約

CDI 羰基二咪唑

d 天，雙峰(在NMR中)

DC 薄層色譜法

DCI 直接化學(xué)電離(在MS中)

dd 雙二重峰(在NMR中)

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亞砜

DSC 二琥珀酰亞胺基碳酸酯

d. Th. 理論值的(產(chǎn)率中)

eq. 當(dāng)量

ESI 電噴射電離(在MS中)

h 小時(shí)

HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

HPLC 高壓、高效液相色譜法

HV 高真空

LDA 二異丙基氨基鋰

m 多重峰(在NMR中)

min 分鐘

MS 質(zhì)譜法

NMR 核磁共振光譜法

PYBOP 苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽

q 四重峰(在NMR中)

RP 反相(在HPLC中)

RT 室溫

R_t 保留時(shí)間(在HPLC中)

s 單峰(在NMR中)

t 三重峰(在NMR中)

T3P 在乙酸乙酯或DMF中50%的丙烷膦酸酐

THF 四氫呋喃。

LC-MS和HPLC方法：

方法 1 (LC-MS): 儀器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系統(tǒng); 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 恒溫箱：50℃; 流速：0.40 ml/min; UV檢測(cè): 210 – 400 nm。

方法 2 (LC-MS): 儀器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系統(tǒng); 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 恒溫箱：50℃; 流速：0.40 ml/min; UV檢測(cè): 210 – 400 nm。

方法 3 (LC-MS): 儀器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系統(tǒng); 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 恒溫箱：50℃; 流速：0.60 ml/min; UV檢測(cè): 208 – 400 nm。

方法 4 (LC-MS): 儀器: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; 柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.5 ml 50%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 恒溫箱：50℃; 流速：0.33 ml/min; UV檢測(cè): 210 nm。

方法 5 (LC-MS): MS 儀器類型：Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 儀器類型：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.5 ml 50%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (流速：2.5 ml) → 5.00 min 100% A; 恒溫箱：50℃; 流速：2 ml/min; UV檢測(cè): 210 nm。

方法 6 (LC-MS): MS 儀器類型：Waters ZQ; HPLC 儀器類型：Agilent 1100系列；UV DAD; 柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.5 ml 50%的甲酸，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100%; 恒溫箱：55℃; 流速：2 ml/min; UV檢測(cè): 210 nm。

方法 7 (LC-MS): MS 儀器: Waters (Micromass) QM; HPLC 儀器: Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5微米; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.01 mol 碳酸銨，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈; 梯度：0.0 min 98% A → 0.2min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A ; 恒溫箱：40℃; 流速：1.75 ml/min; UV檢測(cè): 210 nm。

方法 8 (LC-MS): MS 儀器: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 儀器: Agilent 1100系列；柱：YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; 流動(dòng)相A: 1 l水 + 0.01 mol 碳酸銨，流動(dòng)相B: 1 l 乙腈; 梯度：0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A; 恒溫箱：40℃; 流速：1.25 ml/min; UV檢測(cè): 210 nm。

方法 9 (制備型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 μm，流動(dòng)相A:水+ 0.5%氫氧化銨，流動(dòng)相B: 乙腈，5 min = 95% A，25 min = 50% A，38 min = 50% A，38,1 min = 5% A，43 min= 5% A，43.01 min= 95% A，48.0 min= 5% A; 流速20 ml/min，UV檢測(cè): 210 nm。

除非信號(hào)被溶劑隱藏，否則分配NMR數(shù)據(jù)。

起始化合物

實(shí)施例1A

4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將150 g (753 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和120 g (903 mmol) 1,2,3,4-四氫異喹啉溶解在1500 ml THF中，并加入 239 g (1129 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉，其中保持該混合物的溫度在大約30℃。在室溫?cái)嚢璐蠹s1 h，然后加入大約1000 ml 飽和碳酸氫鈉溶液。用大約500 ml 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用另外500 ml 飽和碳酸氫鈉溶液以及用200 ml 飽和氯化鈉溶液洗滌。隨后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到234 g (理論值的98%)的目標(biāo)化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地進(jìn)一步處理。

實(shí)施例2A

2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

將210 g (664 mmol)得自實(shí)施例1A的化合物溶解在1600 ml 二氯甲烷中，并加入830 ml (3318 mmol) 4M 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液，其中保持該混合物的溫度在25-30℃。在加入約1/3以后，產(chǎn)物開始結(jié)晶。在室溫?cái)嚢璐蠹s20 h，隨后加入大約2000 ml 叔丁基甲基醚。抽濾出產(chǎn)生的沉淀，用叔丁基甲基醚洗滌，并在真空中干燥。得到185 g (理論值的97%)作為白色固體的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例3A

4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將1.40 g (7.03 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.58 g (8.43 mmol) 7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽和2.45 ml (14.05 mmol) N,N-二異丙基乙胺溶解在50 ml 二氯甲烷中，并加入大約1.5 g 分子篩(4?)。將該混懸液在室溫下攪拌1 h。然后加入2.23 g (10.54 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫?cái)嚢璐蠹s18 h。為進(jìn)行后處理，用大約50 ml 二氯甲烷稀釋，然后用大約100 ml 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。合并的水相用大約50 ml 二氯甲烷萃取1次。用大約500 ml 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用另外500 ml 飽和碳酸氫鈉溶液和用200 ml 飽和氯化鈉溶液洗滌。然后合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的殘余物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫用：環(huán)己烷/乙酸乙酯 5:1 - 2:1)。得到1.58 g (理論值的67%)的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例4A

7-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

將1.58 g (4.72 mmol)得自實(shí)施例3A的化合物溶解在大約30 ml 二氯甲烷中，并加入7.1 ml (28.35 mmol) 4M 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液。在室溫?cái)嚢璐蠹s20 h，隨后加入大約100 ml 乙醚。抽濾出產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并在HV下干燥。得到1.17 g (理論值的81%)作為白色固體的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例5A

4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將1.73 g (8.66 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.95 g (10.39 mmol) 6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽和3.02 ml (17.32 mmol) N,N-二異丙基乙胺溶解在50 ml 二氯甲烷中，并加入大約10 g 分子篩(4?)。將該混懸液在室溫下攪拌1 h。然后加入2.75 g (12.99 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫?cái)嚢璐蠹s18 h。為進(jìn)行后處理，用大約50 ml 二氯甲烷稀釋，然后用大約100 ml 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。合并的水相用大約50 ml 二氯甲烷萃取1次。用大約500 ml 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用另外500 ml 飽和碳酸氫鈉溶液以及用200 ml 飽和氯化鈉溶液洗滌。然后合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的殘余物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫用：環(huán)己烷/乙酸乙酯 2:1 - 1:1)。得到2.73 g (理論值的94%)的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例6A

6-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

將2.73 g (8.16 mmol)得自實(shí)施例5A的化合物溶解在大約60 ml 二氯甲烷中，并加入10.2 ml (40.82 mmol) 4M 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液。在室溫?cái)嚢璐蠹s20 h，隨后加入大約100 ml 乙醚。抽濾出產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并在HV下干燥。得到2.24 g (理論值的89%)作為白色固體的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例7A

4-(7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

類似于得自實(shí)施例5A的化合物，使3.27 g (16.42 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、3.93 g (10.39 mmol) 7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽和5.72 ml (32.84 mmol) N,N-二異丙基乙胺與5.22 g (24.63 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)。得到5.33 g (理論值的92%)的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例8A

7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

類似于得自實(shí)施例6A的化合物，使5.33 g (15.17 mmol)得自實(shí)施例7A的化合物與22.75 ml (91.01 mmol) 4M 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液反應(yīng)。得到4.39 g (理論值的91%)作為白色固體的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例9A

4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

類似于得自實(shí)施例5A的化合物，使2.59 g (13.02 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.55 g (15.62 mmol) 6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉與4.14 g (19.53 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)。得到4.28 g (理論值的91%)的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例10A

6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

類似于得自實(shí)施例6A的化合物，使4.28 g (11.86 mmol)得自實(shí)施例9A的化合物與17.79 ml (71.15 mmol) 4M 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液反應(yīng)。得到3.50 g (理論值的92%)作為白色固體的目標(biāo)化合物。

實(shí)施例11A

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

將0.42 ml (4.8 mmol) 2-甲氧基乙胺滴加到1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸鉀在10 ml 乙腈中的懸浮液中。在室溫下攪拌4h后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶解在二氯甲烷和水中。分離相，用二氯甲烷萃取水相，并將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫用：環(huán)己烷/乙酸乙酯 95:5 - 70:30)，由此分離出485 mg (理論值的50%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12A

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸

將10.8 ml 1N氫氧化鈉溶液加入到485 mg (2.15 mmol) 2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯在10 ml 二氧雜環(huán)己烷中的溶液中，并在室溫?cái)嚢? h。為進(jìn)行后處理，將反應(yīng)混合物濃縮，并用1N鹽酸酸化。過濾產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌2次并在HV下干燥。分離出280 mg (理論值的66%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例13A

(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

類似于得自實(shí)施例11A的化合物，使493 mg (4.8 mmol) 1-甲氧基-2-氨基丁烷、1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸鉀在10 ml 乙腈中反應(yīng)。分離出412 mg (理論值的37%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例14A

(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸

類似于得自實(shí)施例12A的化合物，使412 mg (1.63 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物反應(yīng)。分離出280 mg (理論值的76%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例15A

(rac)- 2-[(1-羥基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

類似于得自實(shí)施例11A的化合物，使0.45 ml (4.8 mmol) DL-2-氨基-1-丁醇、1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸鉀在10 ml 乙腈中反應(yīng)。分離出485 mg (理論值的46%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例16A

(rac)-2-[(1-羥基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸

將1.4 mg (4.05 mmol) 3N氫氧化鈉溶液加入到485 mg (2.03 mmol)得自實(shí)施例15A的化合物在5.0 ml 乙醇中的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。為進(jìn)行后處理，用1N HCl將該反應(yīng)混合物酸化。將產(chǎn)生的沉淀過濾，用水洗滌2次并在HV下干燥。然后將水相用每次30 ml 乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。分離出合計(jì)250 mg (理論值的58%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例17A

2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

將14.70 g (85.18 mmol) 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在200 ml 乙腈中，并加入41.20 mg 碳酸鉀 (298.14 mmol)。隨后，加入根據(jù)Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，4512–4515制備的24.17 g (127.77 mmol) 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽，在60℃攪拌大約16 h。隨后，在水中攪拌該混合物，并用每次200 ml 乙酸乙酯萃取3次。然后將水相用大約200 ml 二氯甲烷還萃取1次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物在大約200 ml 乙醚中攪拌。將沉淀的固體抽濾出，用少許乙醚洗滌并在HV下干燥。得到17.70 g (理論值的88%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例18A

2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸

將17.7 g 2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸甲酯 (75mmol)預(yù)先置入120 ml 乙醇中，并加入148 ml 1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物濃縮，隨后首先溶入大約150 ml水中，然后用1 M 鹽酸調(diào)節(jié)至pH 5。抽濾出沉淀的產(chǎn)物并用水洗滌。分離出16.3 g 產(chǎn)物(理論值的98%)。

實(shí)施例19A

2-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酸乙酯

將818 mg (4.78 mmol)D-脯氨酸叔丁酯滴加到1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2.40 g (17.4 mmol) 碳酸鉀在10 ml 乙腈中的懸浮液中。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，殘余物用乙酸乙酯/二氯甲烷洗滌并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫用：環(huán)己烷/乙酸乙酯 95:5 - 70:30)，由此分離出564 mg (理論值的40%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例20A

2-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酸

將8.6 ml 1N氫氧化鋰溶液加入到564 mg (1.76 mmol)得自實(shí)施例19A的化合物在20 ml THF/甲醇 (5:1)中的溶液中，并在室溫?cái)嚢柽^夜。為進(jìn)行后處理，將反應(yīng)混合物濃縮，用6N 鹽酸酸化并濃縮。所得殘余物用水研磨。將析出的沉淀過濾，用水洗滌，并在真空干燥箱中在50℃干燥。分離出400 mg (理論值的78%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例21A

1-(5-{[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯氨酸叔丁酯

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使100 mg (0.341 mmol)得自實(shí)施例20A的化合物、99 mg (0.341 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物與0.42 ml (2.4 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.24 ml (0.41 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)反應(yīng)。分離出97 mg (理論值的58%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例22A

2-(1,1-二氧雜硫雜嗎啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

將55 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.32 mmol)和43 mg 硫代嗎啉-1,1-二氧化物 (0.32 mmol)預(yù)先置入1 ml N-甲基嗎啉酮中，加入40 mg 碳酸鈉 (0.38 mmol)。隨后在100℃攪拌20 h。用水?dāng)嚢柙摶旌衔?，抽濾析出的產(chǎn)物，并用水洗滌。分離出62 mg (理論值的72%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例23A

2-(1,1-二氧雜硫雜嗎啉-4-基)嘧啶-5-甲酸

將69 mg (0.25 mmol)得自實(shí)施例22A的化合物溶解在2 ml 甲醇/THF 1/1中，隨后加入0.25 ml 2N氫氧化鈉溶液 (0.50 mmol)。在70℃攪拌1 h。將該混合物濃縮并溶入水中。隨后用1N 鹽酸水溶液酸化，并用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在HV下干燥。得到52 g (理論值的79 %) 標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步的純化進(jìn)一步反應(yīng)。

實(shí)施例24A

2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯 (順式-異構(gòu)體)

將150 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.87 mmol)和150 mg 2,6-二甲基嗎啉 (1.30 mmol)預(yù)先置入3 ml 乙腈中，并加入420 mg 碳酸鉀 (3.04 mmol)。隨后在60℃攪拌20 h。用水?dāng)嚢柙摶旌衔?，然后用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)。分離出124 mg (理論值的57%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例25A

2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-甲酸 (順式-異構(gòu)體)

將124 mg (0.49 mmol)得自實(shí)施例24A的化合物預(yù)先置入2 ml 甲醇/THF 1:1中，隨后加入0.49 ml 2N氫氧化鈉溶液。在70℃攪拌1 h。將該混合物濃縮并溶入水中。隨后用1N 鹽酸水溶液酸化，并用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在HV下干燥。得到106 g (理論值的91 %) 標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步的純化進(jìn)一步反應(yīng)。

實(shí)施例26A

2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯 (反式-異構(gòu)體)

將150 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.87 mmol)和150 mg 2,6-二甲基嗎啉 (1.30 mmol)預(yù)先置入3 ml 乙腈中，并加入420 mg 碳酸鉀 (3.04 mmol)。隨后，在60℃攪拌20 h。用水?dāng)嚢柙摶旌衔?，然后用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)。分離出38 mg產(chǎn)物(理論值的17%)。

實(shí)施例27A

2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-甲酸 (反式-異構(gòu)體)

將35 mg (0.14 mmol)得自實(shí)施例26A的化合物預(yù)先置入2 ml 甲醇/THF 1:1中，隨后加入0.14 ml (0.28 mmol) 2N氫氧化鈉溶液。在70℃攪拌1 h。將該混合物濃縮并溶入水中。隨后，用1N 鹽酸水溶液酸化，并用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在HV下干燥。得到27 g (理論值的78 %) 標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步的純化進(jìn)一步反應(yīng)。

實(shí)施例28A

2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

將75 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.44 mmol)和99 mg 2,2-二甲基嗎啉鹽酸鹽 (0.65 mmol)預(yù)先置入3 ml 乙腈中，并加入300 mg 碳酸鉀 (2.17 mmol)。隨后，在60℃攪拌20 h。用水?dāng)嚢柙摶旌衔?，然后用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上純化(洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)分離出104 mg產(chǎn)物(理論值的95%)。

實(shí)施例29A

甲基-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-甲酸

將104 mg (0.41 mmol)得自實(shí)施例28A的化合物預(yù)先置入2 ml 甲醇/THF 1/1中，隨后加入0.41 ml (0.82 mmol) 2N氫氧化鈉溶液。在70℃攪拌1 h。將該混合物濃縮并溶入水中。隨后，用1N 鹽酸水溶液酸化，并用大約20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在HV下干燥。得到86 g (理論值的88 %) 標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步的純化進(jìn)一步反應(yīng)。

工作實(shí)施例

實(shí)施例1

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

將0.35 ml (2.0 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.20 ml (0.34 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到56 mg (0.28 mmol)得自實(shí)施例12A的化合物和72 mg (0.29 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物在2.4 ml 乙腈中的混合物中，隨后在室溫?cái)嚢柽^夜。為進(jìn)行后處理，加入1 ml 飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15 min，穿過Extrelut筒過濾，用二氯甲烷洗脫，并濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物借助制備型HPLC來(lái)提純 [方法 9]，由此分離出47 mg (理論值的41%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例2

(rac)-[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使56 mg (0.249 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物、76.4 mg (0.294 mmol)得自實(shí)施例4A的化合物與0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反應(yīng)。分離出56.0 mg (理論值的51%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例3

(rac)-[4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使56 mg (0.249 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物、76.4 mg (0.294 mmol)得自實(shí)施例6A的化合物與0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反應(yīng)。分離出61 mg (理論值的55%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例4

(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}[4-(7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]甲酮

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物、79 mg (0.29 mmol)得自實(shí)施例8A的化合物與0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反應(yīng)。分離出67 mg (理論值的59%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例5

(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]甲酮

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物、79 mg (0.29 mmol)得自實(shí)施例10A的化合物與0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反應(yīng)。分離出52 mg (理論值的46%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例6

(rac)-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

類似于得自實(shí)施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自實(shí)施例13A的化合物和63 mg (0.29 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物與0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反應(yīng)。分離出52 mg (理論值的46%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例7

(rac)-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-羥基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

將0.29 ml (1.7 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.17 ml (0.28 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到50 mg (0.24 mmol)得自實(shí)施例16A的化合物和60 mg (0.24 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物在2.0 ml 乙腈中的混合物中，隨后在室溫?cái)嚢柽^夜。為進(jìn)行后處理，加入1 ml 飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15 min，穿過Extrelut筒過濾，用二氯甲烷洗脫，并濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物借助制備型HPLC來(lái)提純 [方法 9]，由此分離出53 mg (理論值的54%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例8

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

將61.0 ml (350.3 mmol) N,N-二異丙基乙胺和50.05 ml (84.1 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到15.5 mg (70.1 mmol)得自實(shí)施例18A的化合物和20.27 mg (70.1 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物在320 ml 乙腈中的溶液中，隨后在室溫?cái)嚢? h。為進(jìn)行后處理，添加100 ml飽和碳酸氫鈉溶液，并在室溫?cái)嚢?0 min。隨后加入另外200 ml 飽和碳酸氫鈉溶液，并用500 ml 乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液各洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將100 ml 甲醇加入到粗產(chǎn)物中，并加熱到55℃，由此沒有產(chǎn)生清澈溶液。在攪拌下冷卻至室溫，并加入250 ml 乙醚。30 min后，將沉淀的固體抽濾出，用少許乙醚洗滌并在HV下干燥。得到17.2 g (理論值的59%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例9

[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

將0.28 ml (1.6 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.16 ml (0.27 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到58 mg (0.23 mmol)得自實(shí)施例18A的化合物和69 mg (0.23 mmol)得自實(shí)施例4A的化合物在1.9 ml 乙腈中的溶液中，隨后在室溫?cái)嚢柽^夜。為進(jìn)行后處理，添加1 ml 飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15 min，穿過Extrelut筒過濾，用二氯甲烷洗脫，并濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物借助制備型HPLC來(lái)提純 [方法 9]，由此分離出30 mg (理論值的29%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例10

[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

將0.28 ml (1.6 mmol) N,N-二異丙基乙胺和0.16 ml (0.27 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到58 mg (0.23 mmol)得自實(shí)施例18A的化合物和72 mg (0.23 mmol)得自實(shí)施例10A的化合物在1.9 ml 乙腈中的混合物中，隨后在室溫?cái)嚢柽^夜。為進(jìn)行后處理，添加1 ml 飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15 min，穿過Extrelut筒過濾，用二氯甲烷洗脫，并濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物借助制備型HPLC來(lái)提純 [方法 9]，由此分離出30 mg (理論值的29%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11

1-(5-{[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯氨酸鹽酸鹽

將0.46 ml 4N 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液加入到90 mg (0.183 mmol)得自實(shí)施例21A的化合物在3.5 ml 二氯甲烷中的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。隨后重新加入0.46 ml 4N 氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液，并攪拌至起始材料完全反應(yīng)。隨后濃縮該反應(yīng)混合物，將得到的殘余物用乙醚研磨。過濾出固體并在HV下干燥，由此得到82 mg (理論值的94%) 標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(1,1-二氧雜硫雜嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮

將51 mg (0.20 mmol)得自實(shí)施例23A的化合物和57 mg (0.20 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物預(yù)先置入2 ml 乙腈中，并加入0.17 ml N,N-二異丙基乙胺 (0.99 mmol)。隨后，滴加0.14 ml (0.24 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室溫下攪拌過夜。濃縮后，用20 ml 乙酸乙酯稀釋殘余物，并加入大約10 ml 飽和碳酸氫鈉水溶液。10 min后，用水稀釋，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾，并濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物借助制備型HPLC提純[方法 9]。分離出62 mg (理論值的68%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例13

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(順式-異構(gòu)體)

將106 mg (0.45 mmol)得自實(shí)施例25A的化合物和130 mg (0.45 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物預(yù)先置入2 ml 乙腈中，并加入0.39 ml N,N-二異丙基乙胺 (2.23 mmol)。隨后，滴加0.32 ml (0.54 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室溫下攪拌過夜。濃縮后，用20 ml 乙酸乙酯稀釋殘余物，并加入大約10 ml 飽和碳酸氫鈉水溶液。10 min后，用水稀釋，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾，并濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物借助制備型HPLC提純[方法 9]。分離出125 mg (理論值的58%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例14

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(反式-異構(gòu)體)

將27 mg (0.11 mmol)得自實(shí)施例27A的化合物和33 mg (0.11 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物預(yù)先置入2 ml 乙腈中，并加入0.10 ml N,N-二異丙基乙胺 (0.57 mmol)。隨后，滴加0.08 ml (0.14 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室溫下攪拌過夜。濃縮后，用20 ml 乙酸乙酯稀釋殘余物，并加入大約10 ml 飽和碳酸氫鈉水溶液。10 min后，用水稀釋，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾，并濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物借助制備型HPLC提純[方法 9]。分離出32 mg (理論值的65%)目標(biāo)化合物。

實(shí)施例15

[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮

將86 mg (0.36 mmol)得自實(shí)施例29A的化合物和105 mg (0.36 mmol)得自實(shí)施例2A的化合物預(yù)先置入2 ml 乙腈中，并加入0.32 ml N,N-二異丙基乙胺 (1.81 mmol)。隨后，滴加0.26 ml (0.44 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室溫下攪拌過夜。濃縮后，用20 ml 乙酸乙酯稀釋殘余物，并加入大約10 ml 飽和碳酸氫鈉水溶液。10 min后，用水稀釋，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾，并濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物借助制備型HPLC提純[方法 9]。分離出116 mg (理論值的73%)目標(biāo)化合物。

B) 生理學(xué)效力的評(píng)估

可以在下述測(cè)定系統(tǒng)中證實(shí)根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療心血管疾病的適合性：

B-1)體外測(cè)定

B-1a) 針對(duì)腎上腺素能受體的拮抗作用

使用重組人α_1A受體CHO細(xì)胞系試驗(yàn)了針對(duì)腎上腺素能受體α_1A的拮抗作用，所述細(xì)胞系還另外重組地表達(dá)mtAeq (線粒體水母發(fā)光蛋白)。使用重組人α_2A-Gα16受體融合蛋白CHO細(xì)胞系(PerkinElmer Life Sciences)試驗(yàn)了針對(duì)腎上腺素能受體α_2A的拮抗作用，所述細(xì)胞系還另外重組地表達(dá)mtAeq。使用重組人α_2B受體CHO細(xì)胞系(PerkinElmer Life Sciences)試驗(yàn)了針對(duì)腎上腺素能受體α_2B的拮抗作用，所述細(xì)胞系還另外重組地表達(dá)mtAeq。使用重組人α_2C受體CHO細(xì)胞系試驗(yàn)了針對(duì)腎上腺素能受體α_2C的拮抗作用，所述細(xì)胞系還另外重組地表達(dá)嵌合的G蛋白(Gαqi3)和mtOb (線粒體的Obelin )。

將細(xì)胞在含有L-谷氨酰胺的Dulbecco氏改良的伊格爾培養(yǎng)基/NUT混合物F12中在37℃和5%CO₂下培養(yǎng)，所述混合物F12另外含有10%(v/v)滅活胎牛血清、1 mM丙酮酸鈉、0.9 mM碳酸氫鈉、50 U/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2.5μg/ml兩性霉素B和1 mg/ml遺傳霉素。將細(xì)胞用無(wú)酶的基于漢克氏的細(xì)胞解離緩沖液傳代。使用的所有細(xì)胞培養(yǎng)試劑都得自Invitrogen (Carlsbad，USA)。

在白色384-孔微量滴定板上進(jìn)行發(fā)光測(cè)量。將2000個(gè)細(xì)胞/孔在25μl的體積中鋪板，并在30℃和5%CO₂下在含有腔腸素(coelenterazine) (α_2A和α_2B: 5μg/ml；α_1a/c和α_2C: 2.5μg/ml)的細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)1天。將試驗(yàn)物質(zhì)的系列稀釋物(10μl)加給細(xì)胞。5分鐘以后，將去甲腎上腺素加給細(xì)胞(35μl；終濃度：20 nM (α_1a/c和α_2C)或200 nM (α_2A和α_2B))，并使用CCD (電荷耦合器件)照相機(jī)(Hamamatsu Corporation，Shizuoka，日本)在不透光的盒子中測(cè)量發(fā)射光50秒。將試驗(yàn)物質(zhì)試驗(yàn)至10μM的最大濃度。從適當(dāng)?shù)膭┝?效果曲線計(jì)算IC₅₀值。關(guān)于針對(duì)腎上腺素能受體α_2C的拮抗作用的結(jié)果顯示在表1中：

表1:

B-1b) 在人α1-和α2-腎上腺素能受體上的結(jié)合研究

為了制備具有人α₁-和α₂-腎上腺素能受體的細(xì)胞膜，將穩(wěn)定地過表達(dá)α₁-和α₂-腎上腺素能受體的CHO細(xì)胞裂解，然后進(jìn)行差速離心。使用Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel，Ika-Werk)在結(jié)合緩沖液(50 mM三(羥基甲基)氨基甲烷/1 N鹽酸，5 mM氯化鎂，pH 7.4)中裂解以后，將勻漿物以1000 g在4℃離心10 min。將得到的沉淀物拋棄，并將上清液以20 000 g在4℃離心30 min。將上清液拋棄，并將沉淀物再懸浮于結(jié)合緩沖液中并在結(jié)合試驗(yàn)之前在-70℃儲(chǔ)存。對(duì)于結(jié)合試驗(yàn)，將放射性配體³H-MK-912 (2.2 - 3.2 TBq/mmol，PerkinElmer) (對(duì)于α_2C-adrRez而言0.4 nM，和對(duì)于α_2A-adrRez而言1 nM)、0.25 nM ³H-哌唑嗪(α_1AC-adrRez；2.6 - 3.3 TBq/mmol，PerkinElmer)、0.25 nM ³H-蘿芙素(α_2B-adrRez，2.6 - 3.2 TBq/mmol，PerkinElmer)與5 - 20μg細(xì)胞膜一起在結(jié)合緩沖液(實(shí)驗(yàn)總體積0.2 ml)中在試驗(yàn)物質(zhì)存在下在30℃在96-孔濾板(FC/B玻璃纖維，Multiscreen Millipore)中溫育60分鐘。在通過抽吸未結(jié)合的放射性物質(zhì)來(lái)終止溫育后，將平板用結(jié)合緩沖液洗滌，并隨后在40℃干燥1小時(shí)。然后加入液體閃爍劑(Ultima Gold，PerkinElmer)，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Microβ，Wallac)中測(cè)量在平板上保留的放射性。將非特異性結(jié)合定義為在1-10μM WB-4101 (α_2C-adrRez和α_2A-adrRez)、哌唑嗪(α_2B-adrRez和α_1AC-adrRez) (都得自Sigma)存在下的放射性，且通常<結(jié)合的總放射性的25%。使用程序GraphPad Prism Version 4.0確定結(jié)合數(shù)據(jù)(IC₅₀和解離常數(shù)K_i)。

B-2)體內(nèi)測(cè)定

B-2a) 在分離的大鼠尾巴動(dòng)脈上的松弛測(cè)量

將雄性Wistar大鼠(200-250 g)用二氧化碳安樂死。準(zhǔn)備尾巴動(dòng)脈，并在Krebs-Henseleit緩沖液中在4℃溫育17 h (按mmol/l計(jì)的組成：NaCl 112，KCl 5.9，CaCl₂ 2.0 MgCl₂ 1.2，NaH₂PO₄ 1.2，NaHCO₃ 25，葡萄糖11.5)。將動(dòng)脈切成2 mm長(zhǎng)的環(huán)，轉(zhuǎn)移至裝有5 ml Krebs-Henseleit緩沖液的器官浴中，并連接至金屬絲肌動(dòng)描記器(DMT，丹麥)。將緩沖液溫?zé)嶂?7℃并供以95%O₂、5%CO₂。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)之前，通過加入含鉀的Krebs-Henseleit溶液(50 mmol/l KCl)試驗(yàn)制品的應(yīng)答性。60分鐘的平衡階段以后，用30 nmol/l UK 14.304誘導(dǎo)血管環(huán)的收縮。然后以遞增濃度累積地添加試驗(yàn)物質(zhì)。將松弛顯示為UK 14.304誘導(dǎo)的收縮的減小。

B-2b) 血液動(dòng)力學(xué)CHF大鼠

將雄性老Wistar、ZDF/Crl-Lepr fa/fa、SHR-SP或Sprague Dawley大鼠(Charles River；250 - 300 g)在麻醉籠中用5%異氟烷麻醉，插入喉管，然后人工通氣(頻率：60次呼吸/min；吸氣與呼氣比率：50:50；呼氣末正壓：1 cm H₂O；潮氣量：10 ml/kg體重；FIO_2:0.5；2%異氟烷)。用加熱墊將體溫維持在37-38℃。皮下施用0.05 mg/kg丁丙諾啡（Temgesic）作為鎮(zhèn)痛劑。對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量，將大鼠切開氣管并人工通氣(頻率：60次呼吸/min；吸氣與呼氣比率：50:50；呼氣末正壓：1 cm H₂O；潮氣量：10 ml/kg體重；FIO_2:0.5)。通過異氟烷吸入麻醉維持麻醉。使用Millar微尖導(dǎo)管(Millar SPR-320 2F)經(jīng)由左頸動(dòng)脈確定左心室壓。將心臟收縮左心室壓(sLVP)、舒張末期心室壓(LVEDP)、收縮力(+dPdt)和松弛力(-dPdt)確定為衍生參數(shù)。在血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量以后，取出心臟，并確定右心室與左心室（包括隔膜）的比率。此外，得到血漿樣品以確定血漿生物標(biāo)志物和血漿物質(zhì)水平。

B-2c) 大鼠中血流量和血壓的測(cè)量

使用在氧/笑氣混合物(40:60)中的2.5%異氟烷，麻醉250 - 350 g重量的Wistar大鼠(Hsd Cpb:Wu)或330 - 520 g重量的ZDF大鼠(ZDF/Crl-Lepr fa/fa)。為了確定頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈中的血流量，使麻醉的大鼠處于仰臥位，然后小心地暴露左側(cè)頸動(dòng)脈和右側(cè)股動(dòng)脈。通過將流量探頭(Transonic Flowprobe)放在血管處，測(cè)量血流量。通過將PE50動(dòng)脈導(dǎo)管引入左側(cè)股動(dòng)脈中，確定血壓和心率(Transducer Ref. 5203660：得自Braun CH)。將所述物質(zhì)作為推注或連續(xù)輸注經(jīng)由左側(cè)股靜脈中的靜脈導(dǎo)管施用。

準(zhǔn)備動(dòng)物以后，等待5 min基線間隔。然后開始輸注ARα2C拮抗劑。在穩(wěn)態(tài)(實(shí)驗(yàn)開始以后32 min)中，相對(duì)于最初流確定股骨流(%差異)。

實(shí)施例8的化合物顯示出在劑量0.1、0.3和1 μg/kg的情況中，在糖尿病ZDF fa/fa動(dòng)物中，股骨流的劑量依賴性增加。在Wistar大鼠中，直至1 μg/kg/min的劑量未觀察到股骨流的增加。同時(shí)，沒有測(cè)量到血壓和心率的變化。安慰劑：10％乙醇/ 40％PEG400/ 50％NaCl。數(shù)據(jù)（平均值）示于表2中：

表 2:

B-2d) 增強(qiáng)灌注的物質(zhì)的測(cè)定(血液動(dòng)力學(xué))

為了減少灌注，將麻醉的(例如通過吸入異氟烷、恩氟烷來(lái)麻醉)大鼠(例如ZDF/Crl-Lepr fa/fa)中的右髂外動(dòng)脈在無(wú)菌條件下結(jié)扎。取決于動(dòng)物的側(cè)支化程度，另外還必須結(jié)扎股動(dòng)脈以減少灌注。所述操作以后或者預(yù)防性地，用試驗(yàn)物質(zhì)口服地、胃內(nèi)地(通過胃管或通過食物或飲用水?dāng)z取)、腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、動(dòng)脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、吸入地或皮下地治療試驗(yàn)動(dòng)物。腸內(nèi)地或胃腸外地施用試驗(yàn)物質(zhì)，每天一次或多次，最多50周，或經(jīng)由皮下植入的滲透微型泵(例如Alzet泵)連續(xù)施用。在實(shí)驗(yàn)過程中，記錄下肢的微灌注和溫度。在這里，在麻醉下，將溫度敏感的激光多普勒探頭(Periflux)粘接在爪子上，由此測(cè)量微灌注和皮膚溫度。根據(jù)試驗(yàn)方案，取出樣品諸如血液(中間診斷)和其它體液、尿或器官以進(jìn)行其它體外檢查，或者，經(jīng)由頸動(dòng)脈中的導(dǎo)管測(cè)量血壓和心率，以記錄血液動(dòng)力學(xué)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物無(wú)痛地處死。

B-2e) 增強(qiáng)灌注的物質(zhì)的測(cè)定(微循環(huán))

在糖尿病(ZDFfa/fa)和健康的大鼠(Wistar)中，將激光多普勒探頭在麻醉?xiàng)l件(異氟烷麻醉劑)下固定在腳掌用于測(cè)量皮膚的微循環(huán)。用試驗(yàn)物質(zhì)口服地治療試驗(yàn)動(dòng)物一次。在實(shí)驗(yàn)過程中，連續(xù)地記錄下肢的微灌注和溫度。在這里，將溫度敏感的激光多普勒探頭(Periflux，O2C)粘接在爪子上，由此測(cè)量微灌注和皮膚溫度?？诜┯迷囼?yàn)物質(zhì)以后30 min，在兩只爪子上測(cè)量微循環(huán)測(cè)量值。從這些數(shù)據(jù)，計(jì)算平均值，并與用安慰劑治療的動(dòng)物進(jìn)行對(duì)比。顯示了，試驗(yàn)物質(zhì)表現(xiàn)出與安慰劑(媒介物= 10%EtOH + 30%PEG400 + 60%注射用水；1 ml/kg)相比顯著改善微循環(huán)時(shí)的最小有效劑量(MED)，和在該劑量下與安慰劑相比微循環(huán)提高的倍數(shù)。還給出了皮膚溫度顯著增加的MED (ttest)。

在表3中顯示了實(shí)施例8的化合物的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑和對(duì)比物質(zhì)ORM12741（得自O(shè)rion的ARα2c受體拮抗劑）的微循環(huán)數(shù)據(jù)：

表 3:

B-2f) 增強(qiáng)灌注的物質(zhì)(運(yùn)動(dòng)機(jī)能)在跑輪試驗(yàn)中的測(cè)定

為了確定運(yùn)動(dòng)機(jī)能，在跑輪上檢查了小鼠(例如eNOS敲除的小鼠、野生型小鼠C-57 Bl6或ApoE敲除的小鼠)的跑動(dòng)行為。為了使小鼠習(xí)慣于自動(dòng)地使用跑輪，在實(shí)驗(yàn)開始之前4-5周，將動(dòng)物單個(gè)地放入具有跑輪的籠子里并訓(xùn)練。在實(shí)驗(yàn)開始之前2周，通過光電元件借助計(jì)算機(jī)記錄小鼠在跑輪上的運(yùn)動(dòng)，并確定各種跑動(dòng)參數(shù)例如每天跑的距離、所涉及的各個(gè)距離，以及它們?cè)谝惶熘械臅r(shí)間分布。根據(jù)它們的天然跑動(dòng)行為，將動(dòng)物隨機(jī)分組(8-12只動(dòng)物) (對(duì)照組、假組和一個(gè)至多個(gè)物質(zhì)組)。2周的啟動(dòng)階段以后，為了減少后腿中的灌注，在麻醉下在無(wú)菌條件下(例如通過吸入異氟烷來(lái)麻醉)結(jié)扎兩側(cè)上的股骨動(dòng)脈。所述操作以后或者以其它方式預(yù)防性地，用試驗(yàn)物質(zhì)口服地、胃內(nèi)地(通過胃管或通過食物或飲用水?dāng)z取)、腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、動(dòng)脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、吸入地或皮下地治療試驗(yàn)動(dòng)物。腸內(nèi)地或胃腸外地施用試驗(yàn)物質(zhì)，每天一次或多次，最多5周，或經(jīng)由皮下植入的滲透微型泵連續(xù)施用。在操作以后的幾周時(shí)段內(nèi)，觀察并記錄動(dòng)物的跑動(dòng)行為。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物無(wú)痛地處死。根據(jù)試驗(yàn)方案，取出樣品諸如血液和其它體液或器官以進(jìn)行其它體外檢查(S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens(袖珍本)，出版商: VVB Laufersweiler Verlag (2006年3月)，ISBN-10: 383595007X，ISBN-13: 978-3835950078)。

B-2g) 增強(qiáng)灌注的物質(zhì)的測(cè)定(阻塞壓力測(cè)量)

為了減少灌注，在無(wú)菌條件下結(jié)扎麻醉的(例如通過吸入異氟烷來(lái)麻醉)大鼠(例如ZDF大鼠)中的右髂外動(dòng)脈。取決于動(dòng)物的側(cè)支化程度，另外還必須結(jié)扎股動(dòng)脈以減少灌注。所述操作以后或者預(yù)防性地，用試驗(yàn)物質(zhì)口服地、胃內(nèi)地(通過胃管或通過食物或飲用水?dāng)z取)、腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、動(dòng)脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、吸入地或皮下地治療試驗(yàn)動(dòng)物。腸內(nèi)地或胃腸外地施用試驗(yàn)物質(zhì)，每天一次或多次，最多5周，或經(jīng)由皮下植入的滲透微型泵(例如Alzet泵)連續(xù)施用。在操作以后測(cè)量動(dòng)物的阻塞壓力(隨后隨機(jī)化)，并在操作以后直到2個(gè)月的時(shí)段內(nèi)每周測(cè)量一次。在這里，在麻醉下，將可充氣的綁帶圍繞大鼠的后腿放置，并將溫度可調(diào)節(jié)的激光多普勒探頭(Periflux)粘接在爪子上。將綁帶充氣，直到激光多普勒探頭不再測(cè)量到血流量。然后將綁帶的壓力連續(xù)逐漸地降低，并測(cè)定再次檢測(cè)到血流量時(shí)的壓力。根據(jù)試驗(yàn)方案，取出樣品諸如血液(中間診斷)和其它體液或器官，以進(jìn)行其它體外檢查。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物無(wú)痛地處死(S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens(袖珍本)，出版商: VVB Laufersweiler Verlag (2006年3月)，ISBN-10: 383595007X，ISBN-13: 978-3835950078)。

B-2h) 影響傷口愈合的物質(zhì)的檢查(潰瘍模型)

為了誘導(dǎo)淺表創(chuàng)傷，將糖尿病小鼠(db/db，即BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb/J小鼠)用異氟烷麻醉。在左肋去毛消毒的皮膚區(qū)域上造成連貫損傷(10 mm x 10 mm)。然后將動(dòng)物隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組。在所有組中，用敷料(Systagenix Wound Management，UK)覆蓋創(chuàng)傷。每天(從創(chuàng)傷造成以后第1天起)，通過管飼法(200μl，媒介物= 10%EtOH + 30%PEG400 + 60%注射用水)用所給出的劑量的物質(zhì)治療動(dòng)物。在第4、8、12、16和20天，將動(dòng)物麻醉，除去敷料，并使用數(shù)字照片測(cè)量創(chuàng)傷大小。通過自動(dòng)的校準(zhǔn)的平面方法評(píng)價(jià)照片。

結(jié)果顯示在圖1中，為在實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中剩余的創(chuàng)傷大小。為此目的，將所有單個(gè)值表示為相對(duì)于在造成創(chuàng)傷那天的各個(gè)動(dòng)物的百分比。示出的是平均值+/- SEM。

B-2i) 影響腎功能的物質(zhì)的檢查

在具有急性的或疾病造成的腎損傷的動(dòng)物(例如STZ大鼠、ZDF大鼠、具有DOCA植入物的ZDF大鼠、UUO腎損傷模型、腎小球腎炎模型、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化)中，在用試驗(yàn)物質(zhì)連續(xù)治療之前或過程中，定期進(jìn)行利尿。用試驗(yàn)物質(zhì)口服地、胃內(nèi)地(通過胃管或通過食物或飲用水?dāng)z取)、腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、動(dòng)脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、吸入地或皮下地治療試驗(yàn)動(dòng)物。腸內(nèi)地或胃腸外地施用試驗(yàn)物質(zhì)，每天一次或多次，或經(jīng)由皮下植入的滲透微型泵(例如Alzet泵)連續(xù)施用。在整個(gè)試驗(yàn)持續(xù)期間中，確定血漿參數(shù)和尿參數(shù)。

B-2j) 在麻醉的狗中的血液動(dòng)力學(xué)

使用兩種性別的25-35 kg的重量的健康的或心力衰竭的Mongrel^?狗(Marshall BioResources，Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA)。通過緩慢靜脈內(nèi)施用25 mg/kg硫噴妥鈉(Trapanal^?)和0.15 mg/kg阿庫(kù)氯銨(Alloferin^?)來(lái)開始麻醉，并在實(shí)驗(yàn)過程中借助于0.04 mg/kg*h芬太尼(Fentanyl^?)、0.25 mg/kg*h氟哌利多(Dihydrobenzperidol^?)和15μg/kg/h阿庫(kù)氯銨(Alloferin^?)的連續(xù)輸注來(lái)維持。插管以后，將動(dòng)物用呼吸機(jī)在恒定的呼吸體積通氣，使得達(dá)到約5%的潮氣末端CO₂濃度。用約30%氧(常氧)富集的室內(nèi)空氣執(zhí)行通氣。為了測(cè)量血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，將液體填充的導(dǎo)管植入股動(dòng)脈中用于測(cè)量血壓。將具有兩個(gè)腔的Swan-Ganz^?導(dǎo)管經(jīng)由頸靜脈漂入肺動(dòng)脈中(遠(yuǎn)側(cè)腔用于測(cè)量肺動(dòng)脈壓，近側(cè)腔用于測(cè)量中央靜脈壓)。借助在導(dǎo)管尖端的溫度感應(yīng)器，確定連續(xù)心輸出量(CCO)。通過將流量探頭(Transonic Flowprobe)放在各自的血管處，在不同血管床諸如冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈處測(cè)量血流量。在經(jīng)由頸動(dòng)脈將微尖導(dǎo)管(Millar^?Instruments)引入左心室中以后，測(cè)量左心室中的壓力，并從其推導(dǎo)出dP/dt作為收縮力的量度。將所述物質(zhì)經(jīng)由股靜脈靜脈內(nèi)地或十二指腸內(nèi)地施用作為累積劑量/活性曲線(推注或連續(xù)輸注)。記錄血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)，并借助于壓力接受器/放大器和PONEMAH^?（作為數(shù)據(jù)獲取軟件）記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

為了誘導(dǎo)心力衰竭，在無(wú)菌條件下將起搏器植入狗中。在借助戊巴比妥鈉(15-30 mg kg^-1靜脈內(nèi))誘導(dǎo)麻醉以后，然后插管和隨后通氣(室內(nèi)空氣；Sulla 808，Dr?ger^?，德國(guó))，通過連續(xù)輸注戊巴比妥(1-5 mg kg^-1 h^-1)和芬太尼(10-40μg kg^-1 h^-1)維持麻醉。將起搏器電纜(Setrox S60^?，Biotronik，德國(guó))經(jīng)由左頸靜脈的切口植入并放在右心室中。將所述電纜連接至起搏器(Logos^?，Biotronik，德國(guó))，所述起搏器位于肩胛骨之間的小皮下袋中。在外科手術(shù)干預(yù)以后7天才開始心室起搏，以在10-28天的時(shí)間內(nèi)以220次搏動(dòng)/min的頻率得到心力衰竭。

B-2k) 在大鼠被迫游泳試驗(yàn)中確定抗抑郁效果

在不能逃出的狹窄房間中被迫游泳的大鼠在增加的活動(dòng)的初始階段以后，通過采用特征性的僵硬姿勢(shì)并僅僅還進(jìn)行絕對(duì)需要的運(yùn)動(dòng)，以保持頭在水面以上來(lái)適應(yīng)。許多臨床上有活性的抗抑郁藥可以減少該不動(dòng)性(例如Cryan JF，Markou A，Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23:238-245)。這里使用的方法是基于Porsolt等人(Porsolt RD，Anton G，Blavet N，Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47379-91；和Porsolt RD，Brossard G，Hautbois C，Roux S. Rodent models of depression forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001；第8章：?jiǎn)卧?.10A，1-10)和De Vry等人(De Vry J，Maurel S，Schreiber R，de Beun R，Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468)的方案。在兩個(gè)間隔24 h的期間(訓(xùn)練和試驗(yàn))，迫使大鼠在不能逃出的裝有水的狹窄圓筒中游泳。在用物質(zhì)治療之前進(jìn)行訓(xùn)練治療(持續(xù)時(shí)間15 min)，不記錄行為，以便使大鼠熟悉24 h以后的5分鐘的試驗(yàn)治療。在兩次治療期間，將大鼠單個(gè)地放入裝有水的圓筒中，所述圓筒在視覺上彼此分離。所述治療以后，將大鼠從水取出并干燥。在試驗(yàn)治療之前約24、5和1 h，用試驗(yàn)物質(zhì)或媒介物溶液治療大鼠；在訓(xùn)練治療以后立即進(jìn)行第一次施用。與單次施用相比，在試驗(yàn)治療之前的3次物質(zhì)施用導(dǎo)致更穩(wěn)定的藥理學(xué)結(jié)果。使用攝像監(jiān)控照相機(jī)電子記錄試驗(yàn)治療，且在存儲(chǔ)以后，使用計(jì)算機(jī)離線分析。對(duì)于每只動(dòng)物，由3-4個(gè)獨(dú)立觀察者分析行為，所述觀察者對(duì)5分鐘的試驗(yàn)治療期內(nèi)以秒為單位的不動(dòng)性的總時(shí)間評(píng)分。

將被動(dòng)行為或不動(dòng)性定義為這樣的大鼠：其在水中以直立位置漂浮且僅進(jìn)行小的運(yùn)動(dòng)以保持頭在水面以上或維持它的身體處于平衡的穩(wěn)定位置。相反，主動(dòng)行為的特征在于主動(dòng)的游泳運(yùn)動(dòng)，例如前腿或后腿和/或尾巴的有力運(yùn)動(dòng)、攀爬或潛水。

對(duì)于每只動(dòng)物和治療組，計(jì)算觀察者確定的不動(dòng)性的持續(xù)時(shí)間的平均值。以p < 0.05作為顯著水平，通過ANOVA或合適的非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)檢查所述組之間不動(dòng)性的持續(xù)時(shí)間的差異。

B-2l)清醒大鼠的血壓和心率的無(wú)線電遙測(cè)測(cè)量

將得自Data Sciences International DSI，USA的商購(gòu)可得的遙測(cè)系統(tǒng)用于下述清醒的大鼠上的測(cè)量。所述系統(tǒng)由3個(gè)主要組分組成：(1)可植入的發(fā)射器(Physiotel?遙測(cè)發(fā)射器)，(2)接收器(Physiotel?接收器)，其經(jīng)由多路轉(zhuǎn)換器(DSI Data Exchange Matrix) (3)數(shù)據(jù)采集計(jì)算機(jī)。所述遙測(cè)裝置能夠在清醒動(dòng)物習(xí)慣的生境中連續(xù)地記錄它們的血壓、心率和身體運(yùn)動(dòng)。

所述研究在具有> 200 g的體重的成年雌性Wistar大鼠上進(jìn)行。發(fā)射器植入以后，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單個(gè)地圈養(yǎng)在III型Makrolon?籠子中。它們自由接近標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。通過交替房間的照明，設(shè)定實(shí)驗(yàn)室中的日/夜節(jié)律。

發(fā)射器植入：

在初次試驗(yàn)前的至少14天，將使用的遙測(cè)發(fā)射器(PA-C40，DSI)在無(wú)菌條件下通過外科手術(shù)植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中。

為了植入，將禁食的動(dòng)物用異氟烷(IsoFlo?，Abbott，起始5%，維持2%)麻醉，并在腹部的寬面積上刮毛和消毒。在沿白線打開腹腔后，在分叉點(diǎn)上方沿顱骨方向?qū)⒃撓到y(tǒng)的充滿液體的測(cè)量導(dǎo)管插入降主動(dòng)脈中并用組織粘合劑（VetBonD TM，3M）固定。將發(fā)射器外殼在腹膜內(nèi)固定到腹壁肌肉系統(tǒng)上并逐層閉合傷口。手術(shù)后，施用抗生素(Ursocyclin?10%，60 mg/kg皮下，0.06 ml/100 g體重，Serumwerk Bernburg AG，德國(guó))以預(yù)防感染和鎮(zhèn)痛劑(Rimadyl?，4 mg/kg皮下，Pfizer，德國(guó))。

物質(zhì)和溶液：

除非另外說明，受試物質(zhì)在每種情況下口服地施用給一組動(dòng)物(n = 6)。對(duì)應(yīng)于2 ml/kg體重的用量，將試驗(yàn)物質(zhì)溶解在合適的溶劑混合物中。溶劑治療的動(dòng)物組(安慰劑/媒介物 = 二乙二醇單乙基醚，Transcutol^?，2 ml/kg 口服)用作對(duì)照。

實(shí)驗(yàn)程序：

為24只動(dòng)物構(gòu)造該遙測(cè)裝置。

給生活在該裝置中的帶有儀器的大鼠各自分配一個(gè)專有的接收天線(RPC-1 Receiver，DSI)。植入的發(fā)送器可以通過安裝的磁開關(guān)在外部激活，并在實(shí)驗(yàn)的預(yù)運(yùn)行過程中轉(zhuǎn)換至發(fā)送。發(fā)射的信號(hào)可以通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(Dataquest?A.R.T. for Windows，DSI)在線采集并相應(yīng)地處理。

在標(biāo)準(zhǔn)操作中，以下項(xiàng)目各測(cè)量10秒時(shí)段：(1)收縮血壓(SBP)、(2)舒張血壓(DBP)、(3)平均動(dòng)脈壓(MAP)、(4)心率(HR)和(5)活動(dòng)力(ACT)。在施用以后24小時(shí)內(nèi)測(cè)量這些參數(shù)。

在計(jì)算機(jī)控制下以5分鐘的間隔重復(fù)測(cè)量值的采集。在圖中用最新測(cè)量的大氣壓(Ambient Pressure Reference Monitor，APR-1，DSI)校正作為絕對(duì)值得到的源數(shù)據(jù)。

評(píng)價(jià)：

實(shí)驗(yàn)結(jié)束以后，將獲得的各數(shù)據(jù)用分析軟件(Dataquest?A.R.T. 4.1 Analysis)分類。將預(yù)運(yùn)行(即物質(zhì)施用之前)的平均值(4個(gè)絕對(duì)值)取作空白值，并將其與測(cè)量的絕對(duì)值進(jìn)行對(duì)比，由此得到以百分比表示的偏差。通過確定平均值(15分鐘平均值)，在可預(yù)設(shè)的時(shí)段內(nèi)平滑數(shù)據(jù)。

文獻(xiàn)：

K. Witte，K. Hu，J. Swiatek，C. Müssig，G. Ertl和B. Lemmer，Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling，Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405，2000。

結(jié)果：

實(shí)施例8的化合物與Orion的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑(ORM-12741)（其已被用于治療阿爾茨海默氏病和雷諾氏綜合征的試驗(yàn)中）相比較的結(jié)果示于圖2-5中。

實(shí)施例8顯示出直至用1 mg/kg的口服劑量也沒有血液動(dòng)力學(xué)效果（高血壓、心率）；用3和10 mg/kg觀察到心率瞬時(shí)略有增加。與此相反，對(duì)比物質(zhì)ORM-12741，Orion的腎上腺素能受體α_2C受體拮抗劑，在10 mg/kg下顯示出額外的血壓降低。

附圖說明：

圖1:B-2h)檢驗(yàn)影響傷口愈合的物質(zhì)(潰瘍模型)。在dbdb小鼠中相對(duì)于安慰劑治療的動(dòng)物以%計(jì)的剩余傷口面積。平均值± SEM (n=10)。

圖2:B-2l)在物質(zhì)施用后，心率以%計(jì)的偏差對(duì)時(shí)間[h]作圖；實(shí)施例8

圖3:B-2l)在物質(zhì)施用后，平均動(dòng)脈血壓以%計(jì)的偏差對(duì)時(shí)間[h]作圖；實(shí)施例8

圖4:B-2l)在物質(zhì)施用后，心率以%計(jì)的偏差對(duì)時(shí)間[h]作圖；對(duì)比實(shí)施例ORM12741

圖5:B-2l)在物質(zhì)施用后，平均動(dòng)脈血壓以%計(jì)的偏差對(duì)時(shí)間[h]作圖；對(duì)比實(shí)施例ORM12741

C) 藥物組合物的工作實(shí)施例

根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可以如下轉(zhuǎn)化成藥物制劑：

片劑：

組合物：

100 mg實(shí)施例1的化合物、50 mg乳糖(一水合物)、50 mg玉米淀粉、10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF，德國(guó))和2 mg硬脂酸鎂。

片劑重量212 mg。直徑8 mm，曲率半徑12 mm。

生產(chǎn)：

將實(shí)施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物與5%的PVP在水中的溶液(m/m)一起造粒。干燥以后，將顆粒與硬脂酸鎂一起混合5 min。將該混合物在常規(guī)壓片機(jī)中壓制(關(guān)于片劑的形式，參見上面)。

口服混懸液：

組合物：

1000 mg實(shí)施例1的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel (黃原膠) (得自FMC，USA)和99 g水。

10 ml口服混懸液對(duì)應(yīng)于單次劑量的100 mg本發(fā)明的化合物。

生產(chǎn)：

將Rhodigel懸浮于乙醇中，并將實(shí)施例1的化合物加入混懸液中。在攪拌下，加入水。將混合物攪拌大約6 h，直到Rhodigel溶脹結(jié)束。

可靜脈內(nèi)施用的溶液：

組合物：

1 mg實(shí)施例1的化合物、15 g聚乙二醇400和250 g注射用水。

生產(chǎn)：

在攪拌下，將實(shí)施例1的化合物與聚乙二醇400一起溶解在水中。將溶液無(wú)菌過濾(孔徑0.22μm)，并在無(wú)菌條件下分配進(jìn)熱滅菌的輸液瓶中。將輸液瓶用輸注塞和卷邊壓接的帽封閉。